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receptor acoplado a proteína G

La estructura de siete hélices α transmembrana de la rodopsina bovina Los receptores acoplados a proteínas G ( GPCR ), también conocidos como receptores de siete dominios transm...

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La estructura de siete hélices α transmembrana de la rodopsina bovina

Los receptores acoplados a proteínas G ( GPCR ), también conocidos como receptores de siete dominios transmembrana , receptores 7TM , receptores heptahelicoidales , receptores serpentinos y receptores ligados a proteínas G ( GPLR ), forman un gran grupo de proteínas evolutivamente relacionadas que son receptores de la superficie celular que detectan moléculas fuera de la célula y activan respuestas celulares. Están acoplados a proteínas G. Atraviesan la membrana celular siete veces en forma de seis bucles [ 2 ] (tres  bucles extracelulares que interactúan con moléculas ligando , tres bucles intracelulares que interactúan con proteínas G, una región extracelular N-terminal y una región intracelular C-terminal [ 2 ] ) de residuos de aminoácidos , razón por la cual a veces se les denomina receptores de siete dominios transmembrana. [ 3 ] Los ligandos pueden unirse tanto al extremo N-terminal extracelular y a los bucles (p. ej., receptores de glutamato) como al sitio de unión dentro de las hélices transmembrana ( familia similar a la rodopsina ). Todos son activados por agonistas , aunque también se ha observado una autoactivación espontánea de un receptor vacío. [ 3 ]

Los receptores acoplados a proteínas G se encuentran únicamente en eucariotas , incluyendo levaduras y coanoflagelados . [ 4 ] Los ligandos que se unen y activan estos receptores incluyen compuestos fotosensibles, olores , feromonas , hormonas y neurotransmisores . Su tamaño varía desde pequeñas moléculas hasta péptidos y grandes proteínas . Los receptores acoplados a proteínas G están implicados en numerosas enfermedades.

Existen dos vías principales de transducción de señales que involucran a los receptores acoplados a proteínas G:

Cuando un ligando se une al GPCR, provoca un cambio conformacional en este, lo que le permite actuar como factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). El GPCR puede entonces activar una proteína G asociada intercambiando el GDP unido a la proteína G por un GTP . La subunidad α de la proteína G, junto con el GTP unido, puede entonces disociarse de las subunidades β y γ para afectar aún más a las proteínas de señalización intracelular o dirigirse directamente a proteínas funcionales , dependiendo del tipo de subunidad α ( Gαs , Gαi /o , Gαq /11 , Gα12 /13 ). [ 6 ] : 1160

Los GPCR son una importante diana farmacológica, y aproximadamente el 34 % [ 7 ] de todos los fármacos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) se dirigen a 108 miembros de esta familia. El volumen de ventas global de estos fármacos se estima en 180 mil millones de dólares estadounidenses a partir de 2018.[ 7 ] Se estima que los GPCR son dianas de aproximadamente el 50 % de los fármacos actualmente en el mercado, principalmente debido a su participación en vías de señalización relacionadas con muchas enfermedades, como trastornos mentales, metabólicos (incluidos los endocrinológicos), inmunológicos (incluidas las infecciones virales), cardiovasculares, inflamatorios, sensoriales y cáncer. La asociación, descubierta hace mucho tiempo, entre los GPCR y muchas sustancias endógenas y exógenas, que da lugar, por ejemplo, a la analgesia, es otro campo de la investigación farmacéutica en constante desarrollo . [ 3 ]

Historia y significado

Con la determinación de la primera estructura del complejo entre un receptor acoplado a proteína G (GPCR) y un trímero de proteína G (Gαβγ) en 2011, se abrió un nuevo capítulo en la investigación de GPCR para estudios estructurales de interruptores globales con más de una proteína en estudio. Los avances previos incluyeron la determinación de la estructura cristalina del primer GPCR, la rodopsina, en 2000 y la estructura cristalina del primer GPCR con un ligando difusible (β2AR ) en 2007. La forma en que las siete hélices transmembrana de un GPCR se organizan en un haz se sospechaba a partir del modelo de baja resolución de la rodopsina de rana obtenido mediante estudios de microscopía electrónica criogénica de cristales bidimensionales. La estructura cristalina de la rodopsina, que se descubrió tres años después, no fue una sorpresa, salvo por la presencia de una hélice citoplasmática adicional H8 y la ubicación precisa de un bucle que cubre el sitio de unión de la retina. Sin embargo, proporcionó un andamiaje que se esperaba que fuera una plantilla universal para el modelado por homología y el diseño de fármacos para otros GPCR, una idea que resultó ser demasiado optimista. [ 8 ]

Los resultados obtenidos siete años después fueron sorprendentes, ya que la cristalización del receptor β2-adrenérgico (β2AR ) con un ligando difusible reveló una forma del lado extracelular del receptor bastante diferente a la de la rodopsina. Esta área es importante porque es responsable de la unión del ligando y es el objetivo de muchos fármacos. Además, el sitio de unión del ligando era mucho más espacioso que en la estructura de la rodopsina y estaba abierto al exterior. En los otros receptores cristalizados poco después, el sitio de unión era aún más accesible al ligando. Las nuevas estructuras, complementadas con investigaciones bioquímicas, revelaron mecanismos de acción de interruptores moleculares que modulan la estructura del receptor, dando lugar a estados de activación para los agonistas o a estados de inactivación completa o parcial para los agonistas inversos. [ 3 ]

El Premio Nobel de Química de 2012 fue otorgado a Brian Kobilka y Robert Lefkowitz por su trabajo, considerado crucial para comprender el funcionamiento de los receptores acoplados a proteínas G. [ 9 ] Se han otorgado al menos otros siete Premios Nobel por algún aspecto de la señalización mediada por proteínas G. En 2012, dos de los diez fármacos más vendidos a nivel mundial ( Advair Diskus y Abilify ) actuaban sobre receptores acoplados a proteínas G. [ 10 ]

Clasificación

Esquema de clasificación de GPCR en 2006. Desde entonces, se han descubierto más genes. Clase A (similar a la rodopsina), Clase B (similar a la secretina), Clase C (similar al receptor de glutamato), Otros (Adhesión (33), Frizzled (11), Gaste tipo 2 (25), no clasificados (23)). [ 11 ]

Se desconoce el tamaño exacto de la superfamilia GPCR, pero se ha predicho que al menos 831 genes humanos diferentes (o aproximadamente el 4% de todo el genoma codificante de proteínas ) codifican para ellos a partir del análisis de secuencias genómicas . [ 11 ] [ 12 ] Aunque se han propuesto numerosos esquemas de clasificación, la superfamilia se dividió clásicamente en tres clases principales (A, B y C) sin homología de secuencia compartida detectable entre clases. [ 13 ]

La clase más numerosa, con diferencia, es la clase A, que representa casi el 85 % de los genes GPCR.  Se predice que más de la mitad de los GPCR de clase A codifican receptores olfativos , mientras que los receptores restantes se unen a compuestos endógenos conocidos o se clasifican como receptores huérfanos . A pesar de la falta de homología de secuencia entre las clases, todos los GPCR tienen una estructura y un mecanismo de transducción de señales comunes . El extenso grupo de rodopsina A se ha subdividido en 19 subgrupos ( A1-A19 ). [ 14 ] 

Según el sistema AF clásico, los GPCR se pueden agrupar en seis clases según la homología de secuencia y la similitud funcional: [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Más recientemente, se ha propuesto un sistema de clasificación alternativo llamado GRAFS ( Glutamato , Rodopsina , Adhesión , Frizzled / Sabor2 , Secretina ) para los GPCR de vertebrados. [ 11 ] Corresponden a las clases clásicas C, A, B2, F y B. [ 19 ]

Un estudio inicial basado en la secuencia de ADN disponible sugirió que el genoma humano codifica aproximadamente 750 receptores acoplados a proteínas G, [ 20 ] de los cuales unos 350 detectan hormonas, factores de crecimiento y otros ligandos endógenos. Aproximadamente 150 de los GPCR encontrados en el genoma humano tienen funciones desconocidas.

Algunos servidores web [ 21 ] y métodos de predicción bioinformática [ 22 ] [ 23 ] se han utilizado para predecir la clasificación de GPCRs según su secuencia de aminoácidos únicamente, mediante el enfoque de composición de pseudo aminoácidos .

Funciones fisiológicas

Los GPCR participan en una amplia variedad de procesos fisiológicos. Algunos ejemplos de sus funciones fisiológicas incluyen:

  1. El sentido visual: Las opsinas utilizan una reacción de fotoisomerización para convertir la radiación electromagnética en señales celulares. La rodopsina , por ejemplo, utiliza la conversión de 11-cis -retinal a todo-trans -retinal para este fin. [ 24 ]
  2. El sentido del gusto (gusto): los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) en las células gustativas median la liberación de gustducina en respuesta a sustancias de sabor amargo, umami y dulce.
  3. El sentido del olfato: Los receptores del epitelio olfativo se unen a las sustancias odoríferas (receptores olfativos) y a las feromonas (receptores vomeronasales).
  4. Regulación del comportamiento y del estado de ánimo: los receptores acoplados a proteínas G en el cerebro de los mamíferos se unen a varios neurotransmisores diferentes , incluidos la serotonina , la dopamina , la histamina , la noradrenalina y el GABA . Las excepciones notables incluyen el receptor GABA A , [ 25 ] el receptor de serotonina 5-HT3 [ 26 ] y los receptores de glutamato ( NMDAR , AMPAR y receptor de kainato ), [ 27 ] que son canales iónicos.
  5. Regulación de la actividad del sistema inmunitario y la inflamación : los receptores de quimiocinas se unen a ligandos que median la comunicación intercelular entre las células del sistema inmunitario; receptores como los de histamina se unen a mediadores inflamatorios e involucran tipos celulares diana en la respuesta inflamatoria . Los GPCR también participan en la inmunomodulación, por ejemplo, regulando la inducción de interleucinas [ 28 ] o suprimiendo las respuestas inmunitarias inducidas por TLR en las células T. [ 29 ]
  6. Transmisión del sistema nervioso autónomo: Tanto el sistema nervioso simpático como el parasimpático están regulados por vías GPCR. Los receptores implicados incluyen receptores adrenérgicos ( α1 , α2 , β1 , β2 y β3 , de los cuales β2 destaca por ser el primer GPCR cuya estructura cristalina se ha determinado) para el sistema nervioso simpático y receptores muscarínicos de acetilcolina para el sistema nervioso parasimpático. Se sabe que los ligandos de los receptores adrenérgicos modulan la presión arterial y la frecuencia cardíaca, mientras que los antagonistas muscarínicos producen una serie de síntomas como dilatación pupilar, retención urinaria, estreñimiento y sequedad bucal que están directamente relacionados con la inhibición del sistema nervioso parasimpático. [ 30 ] [ 31 ]
  7. Detección de la densidad celular: Un nuevo papel de los receptores acoplados a proteínas G en la regulación de la detección de la densidad celular.
  8. Modulación de la homeostasis (por ejemplo, equilibrio hídrico). [ 32 ]
  9. Implicada en el crecimiento y la metástasis de algunos tipos de tumores . [ 33 ]
  10. Se utiliza en el sistema endocrino para hormonas derivadas de péptidos y aminoácidos que se unen a los receptores acoplados a proteínas G (GCPR) en la membrana celular de la célula diana. Esto activa el AMPc, que a su vez activa varias quinasas, lo que permite una respuesta celular, como la transcripción.

Estructura del receptor

Los GPCR son proteínas de membrana integrales que poseen siete dominios transmembrana o hélices transmembrana . [ 34 ] [ 35 ] Las partes extracelulares del receptor pueden estar glicosiladas . Estos bucles extracelulares también contienen dos residuos de cisteína altamente conservados que forman enlaces disulfuro para estabilizar la estructura del receptor. Algunas proteínas de siete hélices transmembrana ( canalrodopsina ) que se asemejan a los GPCR pueden contener canales iónicos dentro de su proteína.

En 2000, se resolvió la primera estructura cristalina de un GPCR de mamífero, la de la rodopsina bovina ( 1F88 ​) . [ 36 ] En 2007, se resolvió la primera estructura de un GPCR humano [ 37 ] [ 1 ] [ 38 ] Esta estructura del GPCR del receptor β 2 -adrenérgico humano resultó ser muy similar a la de la rodopsina bovina. También se han determinado las estructuras de los GPCR activados o unidos al agonista. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Estas estructuras indican cómo la unión del ligando en el lado extracelular de un receptor conduce a cambios conformacionales en el lado citoplasmático del receptor. El cambio más grande es un movimiento hacia afuera de la parte citoplasmática de la hélice transmembrana 5 y 6 (TM5 y TM6). La estructura del receptor adrenérgico beta-2 activado en complejo con G s confirmó que Gα se une a una cavidad creada por este movimiento. [ 43 ]

Los GPCR presentan una estructura similar a la de otras proteínas con siete dominios transmembrana , como las rodopsinas microbianas y los receptores de adiponectina 1 y 2 ( ADIPOR1 y ADIPOR2 ). Sin embargo, estos receptores y canales 7TMH (de siete hélices transmembrana) no se asocian con proteínas G. Además, ADIPOR1 y ADIPOR2 se orientan de forma opuesta a los GPCR en la membrana (es decir, los GPCR suelen tener un extremo N-terminal extracelular y un extremo C-terminal citoplasmático, mientras que los ADIPOR están invertidos). [ 44 ]

Relaciones estructura-función

Esquema bidimensional de un receptor acoplado a proteína G (GPCR) genérico ubicado en una balsa lipídica . Haga clic en la imagen para verla en mayor resolución y apreciar los detalles sobre la ubicación de las estructuras importantes.

En términos estructurales, los GPCR se caracterizan por un extremo N-terminal extracelular, seguido de siete hélices α transmembrana (7-TM) (TM-1 a TM-7) conectadas por tres bucles intracelulares (IL-1 a IL-3) y tres bucles extracelulares (EL-1 a EL-3), y finalmente un extremo C-terminal intracelular. El GPCR se organiza en una estructura terciaria que se asemeja a un barril, donde las siete hélices transmembrana forman una cavidad dentro de la membrana plasmática que sirve como dominio de unión al ligando , a menudo cubierto por EL-2. Sin embargo, los ligandos también pueden unirse en otros lugares, como es el caso de ligandos más voluminosos (por ejemplo, proteínas o péptidos grandes ), que interactúan con los bucles extracelulares o, como ilustran los receptores metabotrópicos de glutamato de clase C (mGluR), con la cola N-terminal. Los GPCR de clase C se distinguen por su gran cola N-terminal, que también contiene un dominio de unión al ligando. Tras la unión del glutamato a un mGluR, la cola N-terminal experimenta un cambio conformacional que conduce a su interacción con los residuos de los bucles extracelulares y los dominios transmembrana (TM). El efecto final de los tres tipos de activación inducida por agonistas es un cambio en la orientación relativa de las hélices TM (similar a un movimiento de torsión) que da lugar a una superficie intracelular más amplia y a la "revelación" de residuos de las hélices intracelulares y los dominios TM cruciales para la función de transducción de señales (es decir, el acoplamiento a la proteína G). Los agonistas inversos y los antagonistas también pueden unirse a varios sitios diferentes, pero el efecto final debe ser la prevención de esta reorientación de la hélice TM. [ 3 ]

La estructura de las colas N- y C-terminales de los GPCR también puede desempeñar funciones importantes más allá de la unión del ligando. Por ejemplo, el extremo C de los receptores muscarínicos M3 es suficiente, y el dominio polibásico de seis aminoácidos (KKKRRK) en el extremo C es necesario para su preensamblaje con las proteínas Gq . [ 45 ] En particular, el extremo C a menudo contiene residuos de serina (Ser) o treonina (Thr) que, cuando se fosforilan , aumentan la afinidad de la superficie intracelular para la unión de proteínas de andamiaje llamadas β- arrestinas (β-arr). [ 46 ] Una vez unidas, las β-arrestinas impiden estéricamente el acoplamiento de la proteína G y pueden reclutar otras proteínas, lo que lleva a la creación de complejos de señalización involucrados en la activación de la vía de la quinasa regulada por señales extracelulares ( ERK ) o la endocitosis del receptor (internalización). Como la fosforilación de estos residuos de Ser y Thr suele ocurrir como resultado de la activación de GPCR, el desacoplamiento de la proteína G mediado por β-arr y la internalización de GPCR son mecanismos importantes de desensibilización . [ 47 ] Además, existen "megacomplejos" internalizados que consisten en un solo GPCR, β-arr (en la conformación de la cola), [ 48 ] [ 49 ] y proteína G heterotrimérica, y que pueden explicar la señalización de proteínas desde los endosomas. [ 50 ] [ 51 ]

Un tema estructural común entre los GPCR es la palmitoilación de uno o más sitios de la cola C-terminal o de los bucles intracelulares. La palmitoilación es la modificación covalente de residuos de cisteína (Cys) mediante la adición de grupos acilo hidrofóbicos , y tiene el efecto de dirigir el receptor a microdominios de la membrana plasmática ricos en colesterol y esfingolípidos llamados balsas lipídicas . [ 52 ] Dado que muchas de las moléculas transductoras y efectoras posteriores de los GPCR (incluidas las involucradas en las vías de retroalimentación negativa ) también se dirigen a las balsas lipídicas, esto facilita la señalización rápida del receptor. [ 52 ]

Los receptores acoplados a proteínas G ( GPCR) responden a señales extracelulares mediadas por una gran diversidad de agonistas, desde proteínas hasta aminas biogénicas y protones , pero todos transducen esta señal mediante un mecanismo de acoplamiento a la proteína G. Esto es posible gracias a un dominio de factor de intercambio de nucleótidos de guanina ( GEF ), formado principalmente por una combinación de IL-2 e IL-3 junto con residuos adyacentes de las hélices transmembrana asociadas.

Mecanismo

Ilustración que representa el concepto básico de activación conformacional de los GPCR. La unión del ligando interrumpe un bloqueo iónico entre el motivo E/DRY de TM-3 y los residuos ácidos de TM-6. Como resultado, el GPCR se reorganiza para permitir la activación de las proteínas G-alfa. La "perspectiva lateral" muestra una vista desde arriba y a un lado del GPCR tal como se encuentra en la membrana plasmática (los lípidos de la membrana se han omitido para mayor claridad). La "perspectiva intracelular", etiquetada incorrectamente, muestra una vista extracelular de la membrana plasmática desde fuera de la célula. [ 53 ]

El receptor acoplado a proteína G se activa mediante una señal externa en forma de ligando u otro mediador de señal. Esto produce un cambio conformacional en el receptor, lo que provoca la activación de una proteína G. El efecto posterior depende del tipo de proteína G. Las proteínas G son posteriormente inactivadas por proteínas activadoras de GTPasa, conocidas como proteínas RGS . [ 54 ]

unión del ligando

Los GPCR incluyen uno o más receptores para los siguientes ligandos: mediadores de señales sensoriales (por ejemplo, moléculas estimulantes de la luz y el olfato ); adenosina , bombesina , bradicinina , endotelina , ácido γ-aminobutírico ( GABA ), factor de crecimiento de hepatocitos ( HGF ), melanocortinas , neuropéptido Y , péptidos opioides , opsinas , somatostatina , GH , taquicininas , miembros de la familia del péptido intestinal vasoactivo y vasopresina ; aminas biogénicas (por ejemplo, dopamina , epinefrina , norepinefrina , histamina , serotonina y melatonina ); glutamato ( efecto metabotrópico ); glucagón ; acetilcolina ( efecto muscarínico ); quimiocinas ; mediadores lipídicos de la inflamación (por ejemplo, prostaglandinas , prostanoides , factor activador de plaquetas y leucotrienos ); hormonas peptídicas (por ejemplo, calcitonina , anafilatoxina C5a , hormona foliculoestimulante [FSH], hormona liberadora de gonadotropina [GnRH], neuroquinina , hormona liberadora de tirotropina [TRH] y oxitocina ); y endocannabinoides .

Los GPCR que actúan como receptores de estímulos que aún no se han identificado se conocen como receptores huérfanos . [ 55 ]

Sin embargo, a diferencia de otros tipos de receptores estudiados, en los que los ligandos se unen externamente a la membrana, los ligandos de los GPCR suelen unirse dentro del dominio transmembrana. No obstante, los receptores activados por proteasas se activan mediante la escisión de parte de su dominio extracelular. [ 56 ]

Cambio conformacional

Estructura cristalina del receptor adrenérgico beta-2 activado en complejo con Gα ( entrada PDB 3SN6 ) . El receptor está coloreado de rojo, Gα de verde, Gβ de cian y Gγ de amarillo. El extremo C-terminal de Gα se encuentra en una cavidad creada por el desplazamiento hacia afuera de las partes citoplasmáticas de los dominios transmembrana TM5 y TM6.

La transducción de la señal a través de la membrana por el receptor no se comprende completamente. Se sabe que, en estado inactivo, el GPCR está unido a un complejo de proteína G heterotrimérica . La unión de un agonista al GPCR produce un cambio conformacional en el receptor que se transmite a la subunidad Gα unida de la proteína G heterotrimérica mediante la dinámica de dominios proteicos . La subunidad Gα activada intercambia GTP por GDP, lo que a su vez desencadena la disociación de la subunidad Gα del dímero Gβγ y del receptor. Las subunidades Gα y Gβγ disociadas interactúan con otras proteínas intracelulares para continuar la cascada de transducción de señales, mientras que el GPCR liberado puede volver a unirse a otra proteína G heterotrimérica para formar un nuevo complejo listo para iniciar otra ronda de transducción de señales. [ 57 ]

Se cree que una molécula receptora existe en un equilibrio conformacional entre estados biofísicos activos e inactivos. [ 58 ] La unión de ligandos al receptor puede desplazar el equilibrio hacia los estados activos del receptor. Existen tres tipos de ligandos: los agonistas son ligandos que desplazan el equilibrio a favor de los estados activos; los agonistas inversos son ligandos que desplazan el equilibrio a favor de los estados inactivos; y los antagonistas neutros son ligandos que no afectan el equilibrio. Aún se desconoce cómo se diferencian exactamente los estados activos e inactivos.

Ciclo de activación/desactivación de la proteína G

Ilustración que representa el ciclo de activación/desactivación de la proteína G heterotrimérica en el contexto de la señalización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR).

Cuando el receptor está inactivo, el dominio GEF puede estar unido a una subunidad α también inactiva de una proteína G heterotrimérica . Estas proteínas G son un trímero de subunidades α, β y γ (conocidas como Gα, Gβ y Gγ, respectivamente) que se vuelve inactivo cuando se une reversiblemente al difosfato de guanosina (GDP) (o, alternativamente, a ningún nucleótido de guanina) pero se activa cuando se une al trifosfato de guanosina (GTP). Tras la activación del receptor, el dominio GEF, a su vez, activa alostéricamente la proteína G facilitando el intercambio de una molécula de GDP por GTP en la subunidad α de la proteína G. La célula mantiene una proporción citosólica de 10:1 de GTP:GDP, por lo que se asegura el intercambio por GTP. En este punto, las subunidades de la proteína G se disocian del receptor, así como entre sí, para generar un monómero Gα-GTP y un dímero Gβγ que interactúan estrechamente , los cuales ahora pueden modular la actividad de otras proteínas intracelulares. Sin embargo, su capacidad de difusión es limitada debido a la palmitoilación de Gα y a la presencia de una fracción isoprenoide unida covalentemente al extremo C-terminal de Gγ.

Debido a que Gα también tiene capacidad de hidrólisis lenta de GTP→GDP , la forma inactiva de la subunidad α (Gα-GDP) se regenera eventualmente, lo que permite la reasociación con un dímero Gβγ para formar la proteína G "en reposo", que puede unirse nuevamente a un GPCR y esperar la activación. La velocidad de hidrólisis de GTP a menudo se acelera debido a la acción de otra familia de proteínas moduladoras alostéricas llamadas reguladores de la señalización de la proteína G , o proteínas RGS, que son un tipo de proteína activadora de GTPasa , o GAP. De hecho, muchas de las proteínas efectoras primarias (por ejemplo, las adenilato ciclasas ) que se activan/inactivan al interactuar con Gα-GTP también tienen actividad GAP. Por lo tanto, incluso en esta etapa temprana del proceso, la señalización iniciada por GPCR tiene la capacidad de autoterminación.

Diafonía

Interacciones posteriores propuestas entre la señalización de integrinas y los GPCR. Se muestra que las integrinas elevan el Ca2 + y fosforilan la FAK, lo que debilita la señalización de los GPCR.

Se ha demostrado que las señales descendentes de los GPCR posiblemente interactúan con señales de integrinas , como FAK . [ 59 ] La señalización de la integrina fosforila FAK, lo que puede disminuir la actividad de GPCR G αs .

Señalización

Mecanismo del receptor acoplado a proteína G

Si un receptor en estado activo encuentra una proteína G , puede activarla. Algunas evidencias sugieren que los receptores y las proteínas G están en realidad preacoplados. [ 45 ] Por ejemplo, la unión de las proteínas G a los receptores afecta la afinidad del receptor por los ligandos. Las proteínas G activadas están unidas a GTP .

La transducción de señales depende del tipo de proteína G. La enzima adenilato ciclasa es un ejemplo de proteína celular regulada por una proteína G, en este caso la proteína Gs . La actividad de la adenilato ciclasa se activa al unirse a una subunidad de la proteína G activada. La activación de la adenilato ciclasa finaliza cuando la proteína G vuelve a su estado unido a GDP .

Las adenilato ciclasas (de las cuales se conocen 9 formas unidas a la membrana y una citosólica en humanos) también pueden activarse o inhibirse de otras maneras (por ejemplo, mediante la unión de Ca2+/ calmodulina ), lo que puede modificar la actividad de estas enzimas de forma aditiva o sinérgica junto con las proteínas G.

Las vías de señalización activadas a través de un GPCR están limitadas por la secuencia primaria y la estructura terciaria del propio GPCR, pero en última instancia están determinadas por la conformación particular estabilizada por un ligando específico , así como por la disponibilidad de moléculas transductoras . Actualmente, se considera que los GPCR utilizan dos tipos principales de transductores: proteínas G y β-arrestinas . Dado que las β-arrestinas tienen alta afinidad solo por la forma fosforilada de la mayoría de los GPCR (véase más arriba o más abajo), la mayor parte de la señalización depende en última instancia de la activación de la proteína G. Sin embargo, la posibilidad de interacción permite que se produzca señalización independiente de la proteína G.

Señalización dependiente de la proteína G

Existen tres vías principales de señalización mediadas por proteínas G, mediadas por cuatro subclases de proteínas Gα que se distinguen entre sí por homología de secuencia ( Gαs , Gαi /o , Gαq /11 y Gα12 /13 ). Cada subclase de proteína G consta de múltiples proteínas, cada una producto de múltiples genes o variaciones de empalme que pueden conferirles diferencias que van desde sutiles hasta marcadas en cuanto a sus propiedades de señalización, pero en general parecen agruparse razonablemente en cuatro clases. Dado que las propiedades de transducción de señales de las diversas combinaciones βγ posibles no parecen diferir radicalmente entre sí, estas clases se definen según la isoforma de su subunidad α. [ 6 ] : 1163

Si bien la mayoría de los GPCR son capaces de activar más de un subtipo de Gα, también muestran preferencia por un subtipo sobre otro. Cuando el subtipo activado depende del ligando unido al GPCR, esto se denomina selectividad funcional (también conocida como tráfico dirigido por agonistas o agonismo conformacional específico). Sin embargo, la unión de un agonista particular también puede iniciar la activación de múltiples proteínas G diferentes, ya que puede estabilizar más de una conformación del dominio GEF del GPCR , incluso durante una sola interacción. Además, una conformación que activa preferentemente una isoforma de Gα puede activar otra si la preferida está menos disponible. Asimismo, las vías de retroalimentación pueden dar lugar a modificaciones del receptor (por ejemplo, fosforilación) que alteran la preferencia por la proteína G. Independientemente de estos diversos matices, el socio de acoplamiento preferido del GPCR se define generalmente según la proteína G que se activa de forma más evidente por el ligando endógeno en la mayoría de las condiciones fisiológicas o experimentales .

señalización de Gα

  1. El efector de las vías Gαs y Gαi /o es la enzima generadora de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) , la adenilato ciclasa (AC). Si bien existen diez productos génicos diferentes de AC en mamíferos, cada uno con sutiles diferencias en su distribución tisular o función, todos catalizan la conversión de trifosfato de adenosina (ATP) citosólico a AMPc, y todos son estimulados directamente por proteínas G de la clase Gαs . En contraste, la interacción con las subunidades Gα del tipo Gαi /o inhibe la generación de AMPc por parte de la AC. Por lo tanto, un GPCR acoplado a Gαs contrarresta las acciones de un GPCR acoplado a Gαi /o , y viceversa. El nivel de AMPc citosólico puede determinar la actividad de varios canales iónicos , así como de miembros de la familia de la proteína quinasa A (PKA) específica de serina/treonina . Así, el AMPc se considera un segundo mensajero y la PKA un efector secundario . 
  2. El efector de la vía G αq/11 es la fosfolipasa C-β (PLCβ), que cataliza la escisión del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) unido a la membrana en los segundos mensajeros inositol (1,4,5) trisfosfato (IP 3 ) y diacilglicerol (DAG). El IP 3 actúa sobre los receptores de IP 3 que se encuentran en la membrana del retículo endoplasmático (RE) para provocar la liberación de Ca 2+ del RE, mientras que el DAG se difunde a lo largo de la membrana plasmática donde puede activar cualquier forma localizada en la membrana de una segunda serina/treonina quinasa llamada proteína quinasa C (PKC). Dado que muchas isoformas de PKC también se activan por aumentos en el Ca 2+ intracelular , ambas vías también pueden converger entre sí para señalizar a través del mismo efector secundario. El aumento del Ca2 + intracelular también se une y activa alostéricamente a proteínas llamadas calmodulinas , que a su vez activan la pequeña GTPasa citosólica Rho . Una vez unida al GTP, Rho puede activar varias proteínas responsables de la regulación del citoesqueleto, como la Rho-quinasa (ROCK). La mayoría de los GPCR que se acoplan a Gα12 /13 también se acoplan a otras subclases, a menudo Gαq /11 .

señalización Gβγ

Las descripciones anteriores no tienen en cuenta los efectos de la señalización de Gβγ , que también puede ser importante, en particular en el caso de los GPCR acoplados a G αi/o activados . Los principales efectores de Gβγ son varios canales iónicos, como los canales de K + rectificadores internos regulados por proteína G (GIRK), los canales de Ca2 + dependientes de voltaje de tipo P / Q y N , así como algunas isoformas de AC y PLC, junto con algunas isoformas de fosfoinositida-3-quinasa (PI3K).

Señalización independiente de la proteína G

Aunque clásicamente se piensa que solo trabajan juntos, los GPCR pueden señalizar a través de mecanismos independientes de la proteína G, y las proteínas G heterotriméricas pueden desempeñar funciones independientes de los GPCR. Los GPCR pueden señalizar de forma independiente a través de muchas proteínas ya mencionadas por sus funciones en la señalización dependiente de la proteína G, como las β-arrestinas , las GRK y las Src . Se ha demostrado que dicha señalización es fisiológicamente relevante; por ejemplo, la señalización de β-arrestina mediada por el receptor de quimiocinas CXCR3 fue necesaria para la quimiotaxis de eficacia completa de las células T activadas. [ 60 ] Además, otras proteínas de andamiaje implicadas en la localización subcelular de los GPCR (por ejemplo, proteínas que contienen el dominio PDZ ) también pueden actuar como transductores de señales. Con mayor frecuencia, el efector es un miembro de la familia MAPK .

Ejemplos

A finales de la década de 1990, comenzaron a acumularse pruebas que sugerían que algunos GPCR son capaces de señalizar sin proteínas G. Se ha demostrado que la proteína quinasa activada por mitógeno ERK2 , un mediador clave de la transducción de señales posterior a la activación del receptor en muchas vías, se activa en respuesta a la activación del receptor mediada por AMPc en el moho mucilaginoso D. discoideum a pesar de la ausencia de las subunidades α y β de la proteína G asociada. [ 61 ]

En células de mamíferos, se ha demostrado que el receptor β2- adrenérgico, ampliamente estudiado, activa la vía ERK2 tras el desacoplamiento de la señalización mediada por proteína G, mediado por arrestina. Por lo tanto, parece probable que algunos mecanismos que antes se creían relacionados exclusivamente con la desensibilización del receptor sean, en realidad, ejemplos de receptores que cambian su vía de señalización, en lugar de simplemente desactivarse.

En las células renales, se ha demostrado que el receptor B2 de bradicinina interactúa directamente con una proteína tirosina fosfatasa. La presencia de una secuencia ITIM (motivo inhibidor basado en tirosina del inmunorreceptor) fosforilada en tirosina en el receptor B2 es necesaria para mediar esta interacción y, posteriormente, el efecto antiproliferativo de la bradicinina. [ 62 ]

Señalización independiente de GPCR mediante proteínas G heterotriméricas

Aunque se trata de un área de investigación relativamente incipiente, parece que las proteínas G heterotriméricas también pueden participar en la señalización no mediada por GPCR. Existe evidencia de su función como transductores de señales en casi todos los demás tipos de señalización mediada por receptores, incluyendo integrinas , receptores tirosina quinasas (RTK), receptores de citoquinas ( JAK/STAT ), así como la modulación de diversas proteínas "accesorias" como GEF , inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GDI) y fosfatasas de proteínas . Incluso podría haber proteínas específicas de estas clases cuya función principal sea formar parte de vías independientes de GPCR, denominadas activadores de la señalización de proteínas G (AGS). Tanto la ubicuidad de estas interacciones como la importancia de las subunidades Gα frente a Gβγ en estos procesos aún no están claras.

Detalles de las vías del AMPc y del PIP2

Efectos de activación del AMPc sobre la proteína quinasa A
El efecto de Rs y Gs en la vía de señalización del AMPc
El efecto de Ri y Gi en la vía de señalización del AMPc

Existen dos vías principales de transducción de señales que involucran a los receptores acoplados a proteínas G : la vía de señalización del AMPc y la vía de señalización del fosfatidilinositol . [ 5 ]

vía de señalización del AMPc

La transducción de señales de cAMP contiene cinco personajes principales: receptor de hormona estimulante (Rs) o receptor de hormona inhibidora (Ri); proteína G reguladora estimuladora (Gs) o proteína G reguladora inhibidora (Gi); adenilil ciclasa ; proteína quinasa  A (PKA); y fosfodiesterasa de cAMP .

El receptor de hormona estimulante (Rs) es un receptor que puede unirse a moléculas de señal estimulantes, mientras que el receptor de hormona inhibidora (Ri) es un receptor que puede unirse a moléculas de señal inhibidoras.

La proteína G reguladora estimuladora es una proteína G unida a un receptor de hormonas estimuladoras (Rs), y su subunidad α, al activarse, puede estimular la actividad de una enzima u otro metabolismo intracelular. Por el contrario, la proteína G reguladora inhibidora está unida a un receptor de hormonas inhibidoras, y su subunidad α, al activarse, puede inhibir la actividad de una enzima u otro metabolismo intracelular.

La adenilil ciclasa es una glicoproteína de 12 dominios transmembrana que cataliza la conversión de ATP a AMPc con la ayuda del cofactor Mg²⁺ o Mn²⁺ . El AMPc producido actúa como segundo mensajero en el metabolismo celular y como activador alostérico de la proteína quinasa A.

La proteína quinasa  A es una enzima importante en el metabolismo celular debido a su capacidad para regularlo mediante la fosforilación de enzimas específicas en la vía metabólica. También puede regular la expresión génica, la secreción celular y la permeabilidad de la membrana. Esta enzima contiene dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. En ausencia de AMPc, el complejo permanece inactivo. Cuando el AMPc se une a las subunidades reguladoras, su conformación se altera, provocando la disociación de estas últimas, lo que activa la proteína quinasa A y permite que se produzcan otros efectos biológicos.

Estas señales pueden ser posteriormente neutralizadas por la fosfodiesterasa de cAMP, una enzima que degrada el cAMP a 5'-AMP e inactiva la proteína quinasa  A.

Vía de señalización del fosfatidilinositol

En la vía de señalización del fosfatidilinositol , la molécula señal extracelular se une al receptor de proteína G (Gq ) en la superficie celular y activa la fosfolipasa C , que se encuentra en la membrana plasmática . La lipasa hidroliza el PIP2 en dos segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP3 ) y diacilglicerol ( DAG). El IP3 se une al receptor de IP3 en la membrana del retículo endoplasmático liso y las mitocondrias para abrir los canales de Ca2 + . El DAG ayuda a activar la proteína quinasa C (PKC), que fosforila muchas otras proteínas, modificando sus actividades catalíticas y dando lugar a respuestas celulares.

Los efectos del Ca²⁺ también son notables: coopera con el DAG en la activación de la PKC y puede activar la vía de la cinasa de CaM , en la que la proteína calmodulina (CaM), modulada por calcio , se une al Ca²⁺ , experimenta un cambio conformacional y activa la cinasa II de CaM, que tiene la capacidad única de aumentar su afinidad de unión a la CaM mediante autofosforilación, lo que hace que la CaM no esté disponible para la activación de otras enzimas. La cinasa fosforila entonces las enzimas diana, regulando sus actividades. Las dos vías de señalización están conectadas entre sí por el complejo Ca²⁺ - CaM, que también es una subunidad reguladora de la adenilil ciclasa y la fosfodiesterasa en la vía de señalización del AMPc.

Regulación de receptores

Los GPCR se desensibilizan al exponerse a su ligando durante un período prolongado. Existen dos formas reconocidas de desensibilización: 1) desensibilización homóloga , en la que el GPCR activado se desensibiliza; y 2) desensibilización heteróloga , en la que el GPCR activado provoca la desensibilización de un GPCR diferente. La reacción clave de esta desensibilización es la fosforilación del dominio intracelular (o citoplasmático ) del receptor por quinasas de proteínas .

Fosforilación por quinasas de proteínas dependientes de cAMP

Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico ( proteína quinasa A ) se activan mediante la cadena de señalización proveniente de la proteína G (activada por el receptor) a través de la adenilato ciclasa y el AMP cíclico (AMPc). En un mecanismo de retroalimentación , estas quinasas activadas fosforilan el receptor. Cuanto más tiempo permanece activo el receptor, mayor es la cantidad de quinasas activadas y mayor la fosforilación de receptores. En los receptores β2 - adrenérgicos , esta fosforilación produce un cambio en el acoplamiento de la clase Gs de proteína G a la clase Gi . [ 63 ] La fosforilación mediada por PKA dependiente de AMPc puede causar desensibilización heteróloga en receptores distintos de los activados. [ 64 ]

Fosforilación por GRK

Las quinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRK) son quinasas de proteínas que fosforilan únicamente los GPCR activos. [ 65 ] Las quinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRK) son moduladores clave de la señalización de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Constituyen una familia de siete quinasas de proteínas serina-treonina de mamíferos que fosforilan el receptor unido al agonista. La fosforilación del receptor mediada por las GRK inicia rápidamente un deterioro profundo de la señalización del receptor y la desensibilización. La actividad de las GRK y su localización subcelular están estrictamente reguladas por la interacción con dominios del receptor, subunidades de proteínas G, lípidos, proteínas de anclaje y proteínas sensibles al calcio. [ 66 ]

La fosforilación del receptor puede tener dos consecuencias:

  1. Translocación : El receptor, junto con la parte de la membrana en la que está incrustado, se traslada al interior de la célula, donde se desfosforila en el ambiente vesicular ácido [ 67 ] y luego se reabsorbe. Este mecanismo se utiliza para regular la exposición prolongada, por ejemplo, a una hormona, permitiendo que la desensibilización se produzca tras la resensibilización. Alternativamente, el receptor puede sufrir degradación lisosomal o permanecer internalizado, donde se cree que participa en el inicio de eventos de señalización, cuya naturaleza depende de la localización subcelular de la vesícula internalizada. [ 64 ]
  2. Unión por arrestina : El receptor fosforilado puede unirse a moléculas de arrestina que impiden su unión (y activación) a las proteínas G, desactivándolo temporalmente. Este mecanismo se utiliza, por ejemplo, con la rodopsina en las células de la retina para compensar la exposición a la luz brillante. En muchos casos, la unión de la arrestina al receptor es un requisito previo para la translocación. Por ejemplo, la beta-arrestina unida a los receptores β2 - adrenérgicos actúa como un adaptador para la unión con la clatrina y con la subunidad beta de AP2 (moléculas adaptadoras de clatrina); por lo tanto, la arrestina actúa como un andamio que ensambla los componentes necesarios para la endocitosis mediada por clatrina de los receptores β2 - adrenérgicos. [ 68 ] [ 69 ]

Mecanismos de terminación de la señal de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR)

Como se mencionó anteriormente, las proteínas G pueden terminar su propia activación debido a su capacidad intrínseca de hidrólisis de GTP a GDP . Sin embargo, esta reacción se produce a una velocidad lenta (≈0,02 veces/seg) y, por lo tanto, cualquier proteína G tardaría alrededor de 50 segundos en desactivarse si no intervinieran otros factores. De hecho, existen alrededor de 30 isoformas de proteínas RGS que, al unirse a Gα a través de su dominio GAP , aceleran la velocidad de hidrólisis a ≈30 veces/seg. Este aumento de 1500 veces en la velocidad permite que la célula responda a señales externas con alta velocidad, así como con resolución espacial debido a la cantidad limitada de segundo mensajero que se puede generar y la distancia limitada que una proteína G puede difundir en 0,03 segundos. En general, las proteínas RGS son promiscuas en su capacidad para desactivar proteínas G, mientras que la RGS involucrada en una vía de señalización determinada parece estar más determinada por el tejido y el GPCR involucrados que por cualquier otra cosa. Además, las proteínas RGS tienen la función adicional de aumentar la tasa de intercambio de GTP-GDP en los GPCR (es decir, como una especie de co-GEF), lo que contribuye aún más a la resolución temporal de la señalización de los GPCR.

Además, el GPCR puede desensibilizarse . Esto puede ocurrir de la siguiente manera:

  1. Un resultado directo de la ocupación del ligando , en la que el cambio de conformación permite el reclutamiento de las quinasas reguladoras de GPCR (GRK), que fosforilan diversos residuos de serina / treonina de la IL-3 y la cola C-terminal. Tras la fosforilación por GRK, aumenta la afinidad del GPCR por la β-arrestina (β-arrestina-1/2 en la mayoría de los tejidos), momento en el que la β-arrestina puede unirse y actuar tanto para impedir estéricamente el acoplamiento a la proteína G como para iniciar el proceso de internalización del receptor mediante endocitosis mediada por clatrina . Dado que solo el receptor unido al ligando se desensibiliza por este mecanismo, se denomina desensibilización homóloga.
  2. La afinidad por la β-arrestina puede incrementarse de forma independiente de la ocupación del ligando y de la GRK mediante la fosforilación de diferentes sitios de serina/treonina (pero también de IL-3 y la cola C-terminal) por la PKC y la PKA. Estas fosforilaciones suelen ser suficientes para alterar por sí solas el acoplamiento a la proteína G. [ 70 ]
  3. En cambio, la PKC/PKA puede fosforilar las GRK, lo que también puede conducir a la fosforilación de los GPCR y a la unión de la β-arrestina de forma independiente de su ocupación. Estos dos últimos mecanismos permiten la desensibilización de un GPCR debido a la actividad de otros, es decir, la desensibilización heteróloga . Las GRK también pueden tener dominios GAP y, por lo tanto, pueden contribuir a la inactivación mediante mecanismos no quinasas . Asimismo, puede darse una combinación de estos mecanismos.

Una vez que la β-arrestina se une a un GPCR, experimenta un cambio conformacional que le permite funcionar como una proteína de andamiaje para un complejo adaptador denominado AP-2 , que a su vez recluta otra proteína llamada clatrina . Si suficientes receptores en el área local reclutan clatrina de esta manera, se agregan y la membrana se expande hacia adentro como resultado de las interacciones entre las moléculas de clatrina, en un proceso llamado opsonización . Una vez que la fosa se ha separado de la membrana plasmática debido a la acción de otras dos proteínas llamadas anfifisina y dinamina , ahora es una vesícula endocítica . En este punto, las moléculas adaptadoras y la clatrina se han disociado , y el receptor es transportado de regreso a la membrana plasmática o dirigido a los lisosomas para su degradación .

En cualquier punto de este proceso, las β-arrestinas también pueden reclutar otras proteínas, como la tirosina quinasa no receptora (nRTK), c-SRC , que puede activar ERK1/2 u otra vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) a través, por ejemplo, de la fosforilación de la pequeña GTPasa , Ras , o reclutar directamente las proteínas de la cascada ERK (es decir, Raf-1 , MEK , ERK-1/2), momento en el que se inicia la señalización debido a su proximidad. Otro objetivo de c-SRC son las moléculas de dinamina implicadas en la endocitosis. Las dinaminas se polimerizan alrededor del cuello de una vesícula entrante, y su fosforilación por c-SRC proporciona la energía necesaria para el cambio conformacional que permite el "desprendimiento" final de la membrana.

Regulación celular de los GPCR

La desensibilización del receptor se produce mediante una combinación de fosforilación, unión a β-arr y endocitosis, como se describió anteriormente. La regulación negativa ocurre cuando el receptor endocitado se incorpora a un endosoma que se transporta para fusionarse con un orgánulo llamado lisosoma. Debido a que las membranas lisosomales son ricas en bombas de protones, su interior tiene un pH bajo (≈4,8 frente al pH ≈7,2 del citosol), lo que desnaturaliza los GPCR. Además, los lisosomas contienen muchas enzimas degradativas , incluidas proteasas, que solo pueden funcionar a un pH tan bajo, por lo que los enlaces peptídicos que unen los residuos del GPCR pueden romperse. Que un receptor determinado se transporte a un lisosoma, se retenga en endosomas o regrese a la membrana plasmática depende de diversos factores, como el tipo de receptor y la magnitud de la señal. La regulación de los GPCR también está mediada por factores de transcripción genética. Estos factores pueden aumentar o disminuir la transcripción genética y, por lo tanto, aumentar o disminuir la generación de nuevos receptores (regulación positiva o negativa) que se desplazan a la membrana celular.

Oligomerización del receptor

La oligomerización de receptores acoplados a proteínas G es un fenómeno generalizado. Uno de los ejemplos mejor estudiados es el receptor metabotrópico GABA B. Este receptor, denominado constitutivo, se forma por heterodimerización de las subunidades GABA B R1 y GABA B R2 . La expresión de GABA B R1 sin GABA B R2 en sistemas heterólogos conduce a la retención de la subunidad en el retículo endoplasmático . La expresión de la subunidad GABA B R2 sola, por su parte, conduce a la expresión en la superficie de la subunidad, aunque sin actividad funcional (es decir, el receptor no se une al agonista y no puede iniciar una respuesta tras la exposición al agonista). La expresión conjunta de ambas subunidades conduce a la expresión en la membrana plasmática del receptor funcional. Se ha demostrado que la unión de GABA B R2 a GABA B R1 provoca el enmascaramiento de una señal de retención [ 71 ] de los receptores funcionales. [ 72 ]

Origen y diversificación de la superfamilia

La transducción de señales mediada por la superfamilia de GPCRs se remonta al origen de la multicelularidad . Se encuentran GPCRs similares a los de los mamíferos en hongos y se han clasificado según el sistema de clasificación GRAFS basado en huellas dactilares de GPCR. [ 19 ] La identificación de los miembros de la superfamilia en todo el dominio eucariota y la comparación de los motivos específicos de la familia han demostrado que la superfamilia de GPCRs tiene un origen común. [ 73 ] Los motivos característicos indican que tres de las cinco familias GRAFS, Rhodopsin , Adhesion y Frizzled , evolucionaron a partir de los receptores de cAMP de Dictyostelium discoideum antes de la división de los opistocontos . Posteriormente, la familia Secretin evolucionó a partir de la familia de receptores GPCR Adhesion antes de la división de los nematodos . [ 19 ] Los GPCRs de insectos parecen estar en su propio grupo y Taste2 se identifica como descendiente de Rhodopsin . [ 73 ] Cabe señalar que la división Secretina / Adhesión se basa en la función supuesta en lugar de la firma, ya que la Clase B clásica (7tm_2, Pfam PF00002 ) se utiliza para identificar ambas en los estudios.

Véase también

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