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Articulo de referencia

Mejora genética humana

Ilustración de la transferencia génica mediada por vectores virales utilizando un adenovirus como vector. La mejora genética humana , la modificación genética humana o la ingeni...

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Ilustración de la transferencia génica mediada por vectores virales utilizando un adenovirus como vector.

La mejora genética humana , la modificación genética humana o la ingeniería genética humana se refieren a la mejora humana mediante una modificación genética . Esto puede realizarse para curar enfermedades ( terapia génica ), prevenir la posibilidad de contraer una enfermedad específica [ 1 ] (de forma similar a las vacunas), mejorar el rendimiento de los atletas en eventos deportivos ( dopaje genético ) o cambiar la apariencia física, el metabolismo e incluso mejorar las capacidades físicas y las facultades mentales como la memoria y la inteligencia . Estas mejoras genéticas pueden o no realizarse de forma que el cambio sea hereditario (lo que ha generado preocupación en la comunidad científica). [ 2 ]

Ética

La genética es el estudio de los genes y los rasgos hereditarios , y si bien los avances continuos en este campo han dado como resultado el avance de la atención médica en múltiples niveles, las consideraciones éticas se han vuelto cada vez más cruciales, especialmente en paralelo. La ingeniería genética siempre ha sido un tema de debate moral entre los bioeticistas . [ 3 ] Aunque los avances tecnológicos en este campo presentan perspectivas emocionantes para la mejora biomédica, también plantean la necesidad de evaluaciones éticas, sociales y prácticas para comprender su impacto en la biología humana , la evolución y el medio ambiente . [ 4 ] Las pruebas genéticas , la ingeniería genética y la investigación con células madre a menudo se discuten juntas debido a los argumentos morales interrelacionados que rodean estos temas. La distinción entre reparar genes y mejorar genes es una idea central en muchos debates morales en torno a la mejora genética, ya que algunos argumentan que reparar genes es moralmente permisible, pero que la mejora genética no lo es debido a su potencial para conducir a la injusticia social a través de iniciativas eugenésicas discriminatorias . [ 5 ]

Las cuestiones morales relacionadas con las pruebas genéticas suelen estar relacionadas con el deber de advertir a los familiares si se descubre un trastorno hereditario, cómo deben los médicos gestionar la autonomía y la confidencialidad del paciente con respecto a las pruebas genéticas , la ética de la discriminación genética y la permisibilidad moral del uso de pruebas genéticas para evitar la existencia de personas con discapacidades graves, como por ejemplo mediante el aborto selectivo . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

La responsabilidad de los profesionales de la salud pública es determinar las posibles exposiciones y sugerir pruebas para enfermedades transmisibles que requieren notificación. Los profesionales de la salud pública pueden enfrentar preocupaciones sobre la divulgación si la extensión de la detección obligatoria resulta en que las anomalías genéticas se clasifiquen como afecciones de notificación obligatoria. [ 8 ] Los datos genéticos son personales y están estrechamente vinculados a la identidad de una persona. Las preocupaciones de confidencialidad no solo afectan el trabajo, la atención médica y la cobertura del seguro , sino que también pueden afectar los resultados de las pruebas genéticas de toda una familia. Las personas afectadas también pueden tener padres, hijos, hermanos, hermanas e incluso parientes lejanos si la afección es genéticamente dominante o portadora. Además, las decisiones de una persona podrían cambiar toda su vida dependiendo del resultado de una prueba genética. Los resultados de las pruebas genéticas pueden tener que divulgarse en todas las facetas de la vida de una persona. [ 8 ] [ 9 ]

Las pruebas prenatales no invasivas (NIPT) pueden determinar con precisión el sexo del feto en una etapa temprana de la gestación , lo que genera preocupación sobre la posible facilitación de la interrupción selectiva del embarazo (TOP) debido a su facilidad, oportunidad y precisión. Aunque la tecnología de ultrasonido puede hacer lo mismo, se está explorando la NIPT debido a su capacidad para identificar con precisión el sexo del feto en una etapa temprana del embarazo, con una precisión cada vez mayor a partir de las 7 semanas de gestación. Este período precede al tiempo típico para otras técnicas de determinación del sexo, como el ultrasonido o la biopsia de vellosidades coriónicas (CVS) . [ 10 ] [ 11 ] La alta precisión temprana de la NIPT reduce la incertidumbre asociada con otros métodos, como los mencionados anteriormente, lo que lleva a decisiones más informadas y elimina el riesgo de resultados inexactos que podrían influir en la toma de decisiones con respecto a la TOP selectiva. Además, la NIPT permite la TOP selectiva en el primer trimestre , lo que es más práctico y permite a las mujeres embarazadas posponer el vínculo materno-fetal. Estas consideraciones pueden facilitar significativamente la búsqueda de la interrupción voluntaria del embarazo selectiva por sexo cuando se utiliza la prueba NIPT. Por lo tanto, es crucial examinar estas preocupaciones éticas dentro del marco de la adopción de la prueba NIPT. [ 12 ]

Las cuestiones éticas relacionadas con la terapia génica y el mejoramiento genético humano se refieren a los riesgos y beneficios médicos de la terapia, el deber de utilizar los procedimientos para prevenir el sufrimiento, la libertad reproductiva en las decisiones genéticas y la moralidad de practicar la genética positiva, que incluye los intentos de mejorar las funciones normales. [ 5 ]

En todo estudio genético realizado para la humanidad, los estudios deben llevarse a cabo de acuerdo con la declaración de aprobación del comité de ética, las normas éticas y legales y la moral humana. La terapia con células T CAR , que pretende ser un nuevo tratamiento, busca modificar la genética de las células T y transformar las células del sistema inmunitario que no reconocen el cáncer en células que sí lo reconocen y combaten. Funciona mediante el método de terapia con células T, que se organiza con repeticiones palindrómicas a intervalos cortos, denominado CRISPR . [ 13 ]

Toda investigación que involucre sujetos humanos en entornos de atención médica debe registrarse en una base de datos pública antes del reclutamiento del primer ensayo. La declaración de consentimiento informado debe incluir información adecuada sobre posibles conflictos de interés, los beneficios esperados del estudio, sus riesgos potenciales y otros aspectos relacionados con las molestias que pueda ocasionar. [ 14 ]

Los avances tecnológicos desempeñan un papel fundamental en las nuevas formas de mejora humana. Si bien las intervenciones fenotípicas y somáticas para la mejora humana plantean importantes dilemas éticos y sociológicos, la intervención genética hereditaria en la línea germinal requiere deliberaciones aún más exhaustivas a nivel individual y social. [ 15 ]

Los juicios morales se basan en la evidencia empírica e implican la evaluación de las relaciones riesgo-beneficio, especialmente en el campo de la biomedicina. La tecnología de edición genómica CRISPR plantea interrogantes éticos por diversas razones. En concreto, existen preocupaciones respecto a las capacidades y limitaciones tecnológicas de la tecnología CRISPR. Además, los efectos a largo plazo de los organismos modificados y la posibilidad de que los genes editados se transmitan a las generaciones futuras, con los consiguientes efectos imprevistos, constituyen dos cuestiones adicionales que generan inquietud. La toma de decisiones en materia de moralidad se dificulta cuando la incertidumbre derivada de estas circunstancias impide realizar evaluaciones adecuadas de riesgo/beneficio. [ 16 ]

Los beneficios potenciales de herramientas revolucionarias como CRISPR son innumerables. Por ejemplo, debido a que se puede aplicar directamente en el embrión, CRISPR/Cas9 reduce el tiempo necesario para modificar genes diana en comparación con las tecnologías de edición genética que dependen del uso de células madre embrionarias (ES). Las herramientas bioinformáticas desarrolladas para identificar las secuencias óptimas para el diseño de ARN guía y la optimización de las condiciones experimentales han proporcionado procedimientos muy robustos que garantizan la introducción exitosa de la mutación deseada. [ 17 ] Es probable que se obtengan beneficios importantes del uso de HGGM seguro y eficaz, lo que hace que una postura de precaución contra HGGM sea poco ética. [ 18 ]

En adelante, muchas personas apoyan la creación de una organización que brinde orientación sobre la mejor manera de controlar las complejidades éticas mencionadas anteriormente. Recientemente, un grupo de científicos fundó la Asociación para la Investigación e Innovación Responsables en la Edición Genómica (ARRIGE) para estudiar y brindar orientación sobre el uso ético de la edición genómica. [ 19 ] [ 20 ]

Además, Jasanoff y Hurlbut han abogado recientemente por el establecimiento y el desarrollo internacional de un "observatorio global para la regulación genética" interdisciplinario. [ 21 ]

Los investigadores propusieron que los debates sobre edición genética no deberían estar controlados por la comunidad científica. Se prevé que la red se centre en recopilar información de diversas fuentes, destacando perspectivas que a menudo se pasan por alto y fomentando el intercambio entre diferentes disciplinas y culturas. [ 22 ]

Se destaca que las intervenciones dirigidas a mejorar los rasgos humanos desde una perspectiva genética dependen de la comprensión de la ingeniería genética, y comprender los resultados de estas intervenciones requiere comprender las interacciones entre los seres humanos y otros seres vivos. Por lo tanto, la regulación de la ingeniería genética subraya la importancia de examinar el conocimiento sobre la relación entre los seres humanos y el medio ambiente. [ 15 ]

Para abordar los desafíos éticos y las incertidumbres derivadas de los avances genéticos, se ha enfatizado como esencial el desarrollo de directrices integrales basadas en principios universales. Se ha destacado la importancia de adoptar un enfoque prudente para salvaguardar valores fundamentales como la autonomía, el bienestar global y la dignidad individual al superar estos desafíos. [ 23 ]

Al considerar la mejora genética, las tecnologías genéticas deben abordarse desde una perspectiva amplia, utilizando una definición que abarque no solo la manipulación genética directa, sino también tecnologías indirectas como los fármacos biosintéticos. Se ha enfatizado la importancia de prestar atención a las expectativas que pueden influir en la comercialización y disponibilidad de estas tecnologías, anticipando el atractivo de los nuevos tratamientos. Se ha señalado que estas expectativas podrían impulsar políticas públicas adecuadas y regulaciones profesionales efectivas. [ 24 ]

La investigación clínica con células madre debe llevarse a cabo de acuerdo con los valores éticos. Esto implica un respeto absoluto por los principios éticos, incluyendo la evaluación precisa del equilibrio entre riesgos y beneficios, así como la obtención del consentimiento informado y voluntario de los participantes. El diseño de la investigación debe reforzarse, las revisiones científicas y éticas deben coordinarse eficazmente, debe garantizarse que los participantes comprendan las características fundamentales de la investigación y se ha abordado el cumplimiento total de los requisitos éticos adicionales para la divulgación de resultados negativos. [ 25 ]

Se ha hecho hincapié en la importancia de que los médicos comprendan el papel de la medicina genómica para diagnosticar con precisión a los pacientes y orientar las decisiones terapéuticas. Se ha destacado que la información clínica detallada y las opiniones de expertos son cruciales para la interpretación precisa de las variantes genéticas. Si bien las aplicaciones de la medicina personalizada son prometedoras, se ha señalado que el impacto y la evidencia científica de cada intervención deben evaluarse cuidadosamente. El genoma humano contiene millones de variantes genéticas, por lo que se debe actuar con cautela y consultar con expertos al analizar los resultados genómicos. [ 26 ]

Prevención de enfermedades

Con el descubrimiento de varios tipos de trastornos relacionados con el sistema inmunitario, existe la necesidad de diversificar la prevención y el tratamiento. Se están estudiando los avances en el campo de la terapia génica para incluirlos en el alcance de este tratamiento, pero por supuesto se necesita más investigación para aumentar los resultados positivos y minimizar los efectos negativos de las aplicaciones de la terapia génica. [ 27 ] El sistema CRISPR/Cas9 también está diseñado como una tecnología de edición genética para el tratamiento del VIH-1/SIDA. CRISPR/Cas9 se ha desarrollado como la técnica de edición genética más reciente que permite la inserción, eliminación y modificación de secuencias de ADN y proporciona ventajas en la interrupción del virus VIH-1 latente. Sin embargo, la producción de algunos vectores para células infectadas por el VIH-1 todavía es limitada y se necesitan más estudios [ 28 ] Ser portador del VIH también juega un papel importante en la incidencia del cáncer de cuello uterino. Si bien hay muchos factores personales y biológicos que contribuyen al desarrollo del cáncer de cuello uterino, ser portador del VIH está correlacionado con su aparición. Sin embargo, la investigación a largo plazo sobre la efectividad del tratamiento preventivo aún está en curso. La educación temprana, accesible en todo el mundo, desempeñará un papel importante en la prevención. [ 29 ] Cuando se siguen de forma constante los medicamentos y los métodos de tratamiento, se mantienen prácticas sexuales seguras y se implementan cambios saludables en el estilo de vida, el riesgo de transmisión se reduce en la mayoría de las personas que viven con el VIH. Las estrategias de prevención proactivas implementadas de forma constante pueden reducir significativamente la incidencia de infecciones por VIH. La educación sobre prácticas sexuales seguras y cambios que reducen el riesgo para todas las personas, sean o no portadoras del VIH, es fundamental para prevenir la enfermedad. [ 30 ] Sin embargo, controlar la epidemia del VIH y eliminar el estigma asociado a la enfermedad puede no ser posible solo a través de una campaña general de concientización sobre el SIDA. Se observa que la concientización sobre el VIH, especialmente entre las personas de regiones socioeconómicas bajas, es considerablemente menor que la de la población general. Aunque no existe una solución definitiva para prevenir la transmisión del VIH y la propagación de la enfermedad por vía sexual, una combinación de medidas preventivas puede ayudar a controlar la propagación del VIH. Aumentar el conocimiento y la concientización desempeña un papel importante en la prevención de la propagación del VIH al contribuir a la mejora de las decisiones conductuales con una alta percepción del riesgo. [ 31 ] La genética desempeña un papel fundamental en la prevención de enfermedades, ofreciendo información sobre la predisposición de un individuo a ciertas afecciones y allanando el camino para estrategias personalizadas que mitiguen el riesgo de enfermedad. El campo en auge de las pruebas y el análisis genético ha proporcionado herramientas valiosas para identificar marcadores genéticos asociados con diversas enfermedades, lo que permite tomar medidas proactivas en la prevención de enfermedades [ 32 ]. La prevención de enfermedades mediante pruebas genéticas se facilita, ya que estas pueden revelar la susceptibilidad genética de un individuo a ciertas enfermedades, lo que permite la detección e intervención tempranas, cruciales en enfermedades como los cánceres hereditarios, como el de mama [ 33 ] [ 34 ] y el de ovario [ 35 ] [ 36 ] . Contar con información genética puede orientar el desarrollo de enfoques de medicina de precisión y terapias dirigidas para la prevención de enfermedades en general. Al identificar factores genéticos que contribuyen a la susceptibilidad a enfermedades, como mutaciones genéticas específicas asociadas con trastornos autoinmunes, los investigadores pueden desarrollar terapias dirigidas para modular la respuesta inmunitaria y prevenir la aparición o progresión de estas afecciones [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] .

Existen muchos tipos de enfermedades neurodegenerativas. La enfermedad de Alzheimer es una de las más comunes y afecta a millones de personas en todo el mundo. Las técnicas CRISPR-Cas9 pueden utilizarse para prevenir la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, tienen el potencial de corregir las mutaciones autosómicas dominantes, las neuronas problemáticas, restaurar los déficits electrofisiológicos asociados y disminuir los péptidos Aβ. [ 40 ] La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es otra enfermedad neurodegenerativa altamente letal. La tecnología CRISPR-Cas9 es simple y eficaz para cambiar mutaciones puntuales específicas relacionadas con la ELA. Además, con esta tecnología, Chen y sus colegas encontraron algunas alteraciones importantes en indicadores clave de la ELA, como la disminución de focos de ARN, polipéptidos y haploinsuficiencia. [ 41 ] [ 40 ]

Algunas personas experimentan inmunocompromiso , una condición en la que sus sistemas inmunitarios se debilitan y son menos eficaces para defenderse de diversas enfermedades, incluida, entre otras, la gripe . Esta susceptibilidad a las infecciones puede atribuirse a una variedad de factores, incluidos defectos genéticos y enfermedades genéticas como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID). Algunas terapias génicas ya se han desarrollado o se están desarrollando para corregir estos defectos/enfermedades genéticas, lo que hace que estas personas sean menos susceptibles a contraer enfermedades adicionales (por ejemplo, la gripe). [ 42 ] Estos defectos y enfermedades genéticas pueden afectar significativamente la capacidad del cuerpo para generar una respuesta inmunitaria eficaz, dejando a las personas vulnerables a una amplia gama de patógenos. Sin embargo, los avances en la investigación y el desarrollo de la terapia génica han mostrado un potencial prometedor para abordar estas deficiencias genéticas, aunque no sin desafíos asociados. [ 43 ] [ 44 ]

La tecnología CRISPR es una herramienta prometedora no solo para la corrección de enfermedades genéticas, sino también para la prevención de infecciones virales y bacterianas. Mediante terapias CRISPR-Cas, los investigadores han atacado infecciones virales como HSV-1, EBV, HIV-1, HBV, HPV y HCV, y actualmente se están realizando ensayos clínicos para una estrategia de eliminación del VIH denominada EBT-101 . Además, CRISPR ha demostrado su eficacia en la prevención de infecciones virales como IAV y SARS-CoV-2 al atacar los genomas de ARN viral con Cas13d, y se ha utilizado para sensibilizar a S. aureus resistente a los antibióticos al tratamiento mediante Cas9 administrado a través de bacteriófagos. [ 45 ]

Los avances en la edición genética y la terapia génica son prometedores para la prevención de enfermedades al abordar los factores genéticos asociados con ciertas afecciones. Técnicas como CRISPR-Cas9 ofrecen el potencial de corregir mutaciones genéticas asociadas con enfermedades hereditarias, previniendo así su manifestación en generaciones futuras y reduciendo la carga de la enfermedad. En noviembre de 2018, se crearon Lulu y Nana . [ 46 ] Mediante el uso de CRISPR-Cas9 (repeticiones palindrómicas cortas espaciadas regularmente agrupadas), una técnica de edición genética, desactivaron un gen llamado CCR5 en los embriones, con el objetivo de cerrar la puerta de entrada de la proteína que permite que el VIH ingrese a una célula y hacer que los sujetos sean inmunes al virus del VIH.

A pesar de la evidencia existente sobre la tecnología CRISPR, los avances en este campo siguen reduciendo sus limitaciones. Investigadores desarrollaron un nuevo método de edición genética suave para embriones utilizando nanopartículas y ácidos nucleicos peptídicos. Al administrar las herramientas de edición sin inyecciones agresivas, el método corrigió con éxito genes en ratones sin dañar su desarrollo. Si bien aún quedan interrogantes éticos y técnicos, este estudio abre el camino para su posible uso futuro en la mejora del ganado y los animales de investigación, e incluso en embriones humanos para la prevención o el tratamiento de enfermedades. [ 47 ]

Es fundamental informar a los futuros padres sobre su susceptibilidad a las enfermedades genéticas. El diagnóstico genético preimplantacional también es importante para la prevención de enfermedades por herencia, ya que la amplificación y el análisis del genoma completo ayudan a seleccionar un embrión sano para la implantación, previniendo la transmisión de un trastorno metabólico fatal en la familia. [ 48 ]

La mejora genética humana se perfila como una frontera prometedora en la prevención de enfermedades, al dirigirse con precisión a las predisposiciones genéticas a diversas dolencias. Mediante técnicas como CRISPR, se pueden editar o modificar genes específicos asociados a enfermedades, lo que ofrece la posibilidad de reducir el riesgo hereditario de afecciones como el cáncer, los trastornos cardiovasculares o las enfermedades neurodegenerativas. Este enfoque no solo tiene el potencial de romper el ciclo de ciertos trastornos genéticos, sino también de influir en la salud de las futuras generaciones.

Además, la mejora genética puede ampliar su impacto al centrarse en fortalecer el sistema inmunitario y optimizar los parámetros generales de salud. Al potenciar las respuestas inmunitarias y ajustar con precisión los factores genéticos relacionados con el bienestar general, se puede minimizar la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas. Este enfoque proactivo de la salud puede contribuir a una población menos propensa a las enfermedades y más resiliente ante los desafíos ambientales.

Sin embargo, las dimensiones éticas de la manipulación genética son de suma importancia. Lograr un delicado equilibrio entre el progreso científico y las consideraciones éticas es imperativo. Unos marcos regulatorios sólidos y directrices transparentes son cruciales para garantizar que el mejoramiento genético humano se utilice de manera responsable, evitando consecuencias no deseadas o un posible mal uso. A medida que el campo avanza, la integración de las perspectivas éticas, legales y sociales se vuelve primordial para aprovechar todo el potencial del mejoramiento genético humano para la prevención de enfermedades, respetando al mismo tiempo los derechos individuales y los valores sociales. [ 49 ]

En general, la tecnología requiere mejoras en eficacia, precisión y aplicaciones. La inmunogenicidad, los efectos fuera de objetivo, las mutaciones, los sistemas de administración y las cuestiones éticas son los principales desafíos que enfrenta la tecnología CRISPR. Las preocupaciones sobre la seguridad, las consideraciones éticas y el potencial de mal uso subrayan la necesidad de una exploración cuidadosa y responsable de estas tecnologías. [ 50 ] La tecnología CRISPR-Cas9 ofrece mucho en la prevención y el tratamiento de enfermedades, pero sus aspectos futuros, especialmente aquellos que afectan a las próximas generaciones, deben investigarse rigurosamente.

Tratamiento de la enfermedad

terapia génica

La modificación de genes humanos para tratar enfermedades genéticas se denomina terapia génica . La terapia génica es un procedimiento médico que consiste en insertar material genético en las células de un paciente para reparar o corregir un gen defectuoso y así tratar enfermedades hereditarias. Entre 1989 y diciembre de 2018, se realizaron más de 2900 ensayos clínicos de terapias génicas, de los cuales más de la mitad se encontraban en fase I. [ 51 ] Desde entonces, se han comercializado numerosos fármacos basados ​​en terapia génica, como Zolgensma y Patisiran . La mayoría de estos enfoques utilizan vectores virales , como virus adenoasociados (AAV), adenovirus (AV) y lentivirus (LV), para insertar o reemplazar transgenes in vivo o ex vivo . [ 52 ] [ 53 ]

En 2023, se crearon nanopartículas que actúan de forma similar a los vectores virales. Estas nanopartículas, denominadas biosomas recombinantes bioortogonales similares a virus , muestran una fuerte y rápida capacidad de unión a los receptores de LDL en la superficie celular, lo que les permite entrar en las células de forma eficiente y administrar genes a áreas objetivo específicas, como tejidos tumorales y artríticos . [ 54 ]

Los agentes basados ​​en la interferencia de ARN , como el zilebesirán , contienen siRNA que se une al ARNm de las células diana, modificando la expresión génica. [ 55 ]

CRISPR/Cas9

Muchas enfermedades son complejas y no pueden tratarse eficazmente con estrategias sencillas dirigidas a secuencias codificantes. CRISPR/Cas9 es una tecnología que se dirige a rupturas de doble cadena en el genoma humano, modificando genes y proporcionando una forma rápida de tratar trastornos genéticos. El tratamiento genético que emplea el método de edición genómica CRISPR/Cas se conoce como terapia génica basada en CRISPR/Cas. Las células de mamíferos pueden modificarse genéticamente utilizando el método CRISPR/Cas, que es sencillo, asequible y extremadamente específico. Puede ayudar con intercambios de una sola base, reparación dirigida por homología y unión de extremos no homólogos. La aplicación principal es la eliminación selectiva de genes, que implica la interrupción de secuencias codificantes para silenciar proteínas dañinas. Desde el desarrollo del método de edición genética CRISPR-Cas9 entre 2010 y 2012, los científicos han podido alterar genes mediante la creación de rupturas específicas en su ADN. Esta tecnología tiene muchos usos, incluyendo la edición genómica y el diagnóstico molecular.

La ingeniería genética ha experimentado una revolución gracias a la tecnología CRISPR/Cas, que proporciona un marco flexible para la creación de modelos de enfermedades en animales de mayor tamaño. Este avance ha generado nuevas oportunidades para evaluar posibles estrategias terapéuticas y comprender las bases genéticas de diversas enfermedades. Sin embargo, para aprovechar plenamente el potencial de la terapia génica basada en CRISPR/Cas, es necesario superar varios obstáculos. Mejorar la precisión y la eficiencia de la edición de los sistemas CRISPR/Cas es uno de los principales desafíos. Si bien esta tecnología permite una edición genética precisa, reducir las consecuencias fuera del objetivo sigue siendo un reto importante. Los cambios genéticos no intencionados resultantes de modificaciones fuera del objetivo pueden tener efectos o dificultades imprevistas. Mediante el uso de diseños de ARN guía mejorados, proteínas Cas actualizadas y herramientas bioinformáticas de vanguardia, los investigadores trabajan activamente para mejorar la especificidad y reducir los efectos fuera del objetivo de los procedimientos CRISPR/Cas. Además, la administración eficaz y específica de los componentes CRISPR a los tejidos objetivo representa otro obstáculo. Es necesario desarrollar u optimizar sistemas de administración para garantizar que la maquinaria CRISPR llegue a las células u órganos deseados de forma eficiente y segura. Esto incluye explorar diversos métodos de administración, como vectores virales, nanopartículas o transportadores lipídicos, para transportar los componentes CRISPR con precisión a los tejidos objetivo, minimizando al mismo tiempo la posible toxicidad o las respuestas inmunitarias.

A pesar de los avances recientes, se necesita más investigación para desarrollar terapias CRISPR seguras y eficaces. La tecnología CRISPR/Cas9 no se utiliza activamente en la actualidad; sin embargo, existen ensayos clínicos en curso sobre su uso en el tratamiento de diversos trastornos, como la anemia falciforme, el cáncer de cuello uterino relacionado con el virus del papiloma humano (VPH), la infección respiratoria por COVID-19, el carcinoma de células renales y el mieloma múltiple. [ 56 ]

La terapia génica se ha consolidado como un campo prometedor en la ciencia médica , con el objetivo de abordar y tratar diversas enfermedades genéticas mediante la modificación de genes humanos . El proceso consiste en la introducción de material genético en las células del paciente, con el fin principal de reparar o corregir genes defectuosos que contribuyen a enfermedades hereditarias . Este innovador procedimiento médico ha experimentado avances significativos y un número creciente de ensayos clínicos desde su inicio.

Entre 1989 y diciembre de 2018, se realizaron más de 2900 ensayos clínicos de terapias génicas, de los cuales más de la mitad alcanzaron la fase I. A lo largo de los años, se han desarrollado y comercializado varios fármacos basados ​​en terapia génica, lo que ha supuesto hitos importantes en el tratamiento de los trastornos genéticos . Algunos ejemplos son Zolgensma y Patisiran, que han demostrado su eficacia para tratar afecciones genéticas específicas.

La mayoría de las terapias génicas utilizan vectores virales, como los virus adenoasociados (AAV), los adenovirus (AV) y los lentivirus (LV), para facilitar la inserción o el reemplazo de transgenes, tanto in vivo como ex vivo. Estos vectores sirven como vehículos de administración para introducir el material genético terapéutico en las células del paciente.

Un avance notable en 2023 fue la creación de nanopartículas diseñadas para funcionar de manera similar a los vectores virales. Estos biosomas recombinantes bioortogonales, similares a virus, representan un enfoque novedoso para la administración de genes. Exhiben una capacidad de unión robusta y rápida a los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie celular, lo que mejora su eficiencia al ingresar a las células. Esta capacidad permite la administración dirigida de genes a áreas específicas, como tumores y tejidos artríticos. Este avance tiene el potencial de mejorar la precisión y la eficacia de la terapia génica, minimizando los efectos fuera de objetivo y mejorando los resultados terapéuticos generales.

Además de los enfoques basados ​​en vectores virales y nanopartículas, la interferencia de ARN (ARNi) ha surgido como otra estrategia en la terapia génica. Agentes como el zilebesirán utilizan ARN de interferencia pequeño (siRNA) que se une al ARN mensajero ( ARNm ) de las células diana, modificando eficazmente la expresión génica. Este enfoque basado en la interferencia de ARN proporciona un método específico y dirigido para regular la actividad génica, lo que abre nuevas oportunidades para el tratamiento de trastornos genéticos .

La continua evolución de las técnicas de terapia génica , junto con el desarrollo de sistemas de administración y agentes terapéuticos innovadores, subraya el compromiso constante de las comunidades científicas y médicas para avanzar en este campo y proporcionar tratamientos eficaces para una amplia gama de enfermedades genéticas. [ 57 ]

dopaje genético

Los atletas podrían adoptar tecnologías de terapia génica para mejorar su rendimiento. [ 58 ] No se sabe que ocurra dopaje genético , pero múltiples terapias génicas pueden tener tales efectos. Kayser et al. argumentan que el dopaje genético podría igualar las condiciones si todos los atletas reciben el mismo acceso. Los críticos afirman que cualquier intervención terapéutica con fines no terapéuticos o de mejora compromete los fundamentos éticos de la medicina y el deporte. [ 59 ] Por lo tanto, esta tecnología, que es un subcampo de la ingeniería genética comúnmente conocido como dopaje genético en el deporte, ha sido prohibida debido a sus riesgos potenciales. [ 60 ] El objetivo principal del dopaje genético es ayudar a personas con afecciones médicas. Sin embargo, los atletas, conscientes de sus riesgos para la salud asociados, recurren a emplear este método en busca de un mejor rendimiento atlético. La prohibición del uso indiscriminado del dopaje genético en el deporte se ha aplicado desde el año 2003, de conformidad con la decisión tomada por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA). [ 61 ] Un estudio realizado en 2011 subrayó la importancia de abordar los problemas relacionados con el dopaje genético y destacó la importancia de comprender rápidamente cómo el dopaje genético en la medicina deportiva y del ejercicio podría afectar los servicios de salud al dilucidar su potencial para mejorar el rendimiento atlético. El artículo explica, según la Agencia Mundial Antidopaje (AMA), cómo el dopaje genético representa una amenaza para la equidad en los deportes. Además, el documento profundiza en los problemas de salud que pueden surgir como consecuencia de la utilización del dopaje genético únicamente con el propósito de mejorar el rendimiento deportivo. [ 62 ] El mal uso del dopaje genético para mejorar el rendimiento atlético constituye una práctica poco ética y conlleva riesgos significativos para la salud, incluidos, entre otros, cáncer, infecciones virales, infarto de miocardio, daño esquelético y complicaciones autoinmunes. Además, el dopaje genético puede dar lugar a varios problemas de salud, como el desarrollo muscular excesivo que conduce a afecciones como la cardiomiopatía hipertónica, y hace que los huesos y tendones sean más susceptibles a las lesiones. [ 63 ]Varios genes como EPO, IGF1, VEGFA, GH, HIF, PPARD, PCK1 y miostatinas son opciones destacadas para el dopaje genético. Particularmente en el dopaje genético, los atletas emplean sustancias como anticuerpos contra la miostatina o bloqueadores de la miostatina. Estas sustancias contribuyen al aumento de la masa muscular de los atletas, facilitan un mayor desarrollo muscular y mejoran la fuerza. Sin embargo, los genes principales utilizados para el dopaje genético en humanos pueden provocar complicaciones como un crecimiento muscular excesivo, que puede afectar negativamente al sistema cardiovascular y aumentar la probabilidad de lesiones. [ 64 ] No obstante, debido a la falta de conocimiento sobre estos riesgos, numerosos atletas recurren al dopaje genético con fines distintos a su propósito original. En el ámbito de la salud del atleta, la ética deportiva y el espíritu del juego limpio, los científicos han desarrollado diversas tecnologías para la detección del dopaje genético. Si bien en sus inicios la tecnología utilizada no era fiable, se han realizado investigaciones más exhaustivas para desarrollar mejores técnicas que permitan detectar casos de dopaje genético con mayor éxito. Al principio, los científicos recurrieron a técnicas como la PCR en sus diversas formas. Esto no tuvo éxito debido a que dichas tecnologías dependen de las uniones exón-exón en el ADN. Esto conlleva una falta de precisión en su detección, ya que los resultados pueden ser fácilmente manipulados mediante cebadores engañosos y el dopaje genético pasaría desapercibido. [ 65 ] Con la aparición de nuevas tecnologías, estudios más recientes utilizaron la secuenciación de próxima generación (NGS) como método de detección. Con la ayuda de la bioinformática, esta tecnología superó a las técnicas de secuenciación anteriores en su análisis profundo de la composición del ADN. La secuenciación de próxima generación (NGS) se centra en utilizar un método elaborado para analizar la secuencia de la muestra y compararla con una secuencia de referencia preexistente de una base de datos genética. De esta manera, la manipulación de los cebadores no es posible, ya que la detección se realiza a nivel genómico. Mediante herramientas de visualización bioinformática, los datos pueden leerse fácilmente y las secuencias que no se alinean con la secuencia de referencia pueden resaltarse. [ 66 ] [ 67 ] Más recientemente, uno de los métodos de análisis de dopaje genético de alta eficiencia llevados a cabo en el año 2023, aprovechando tecnología de vanguardia, es HiGDA (Análisis de Dopaje Genético de Alta Eficiencia), que emplea la tecnología CRISPR/deadCas9. [ 68 ]

Las cuestiones éticas relacionadas con el dopaje genético existían mucho antes de su descubrimiento. Si bien el dopaje genético es relativamente nuevo, el concepto de mejora genética de cualquier tipo siempre ha suscitado inquietudes éticas. Incluso cuando se utiliza con fines terapéuticos, la terapia génica plantea numerosos riesgos debido a su imprevisibilidad, entre otras razones. Otros factores, además de los relacionados con la salud, también han generado interrogantes éticos. Estos se refieren principalmente al factor hereditario de estas terapias, donde la edición genética, en algunos casos, puede transmitirse a la siguiente generación con mayores índices de imprevisibilidad y riesgos en los resultados. [ 69 ] Por esta razón, la aplicación no terapéutica de la terapia génica puede considerarse un enfoque más arriesgado para una cuestión no médica. [ 70 ]

En un estudio, desde la historia hasta nuestros días, los seres humanos siempre han competido. Mientras que en el pasado los guerreros competían por ser más fuertes en las guerras, hoy existe competencia por el éxito en todos los ámbitos, y se entiende que esta psicología es un fenómeno que siempre ha existido en la historia de la humanidad. Se sabe que, aunque un atleta tenga potencial genético, no puede convertirse en campeón si no cumple con el entrenamiento y el estilo de vida necesarios. Sin embargo, a medida que aumenta la competencia, se requiere tanto más entrenamiento físico como un mayor rendimiento mental. Así como los guerreros de la historia utilizaban remedios herbales para parecer más fuertes y agresivos, es un hecho que hoy en día los atletas recurren a métodos de dopaje para mejorar su rendimiento. Sin embargo, esta situación es contraria a la ética deportiva, ya que no se ajusta a la moral ni a la comprensión del juego. [ 71 ]

Uno de los efectos negativos es el riesgo de cáncer, y un efecto positivo es la adopción de precauciones contra ciertas afecciones patológicas. La alteración de los genes podría provocar cambios no deseados e impredecibles en el organismo, causando potencialmente problemas de salud imprevistos. Otros efectos del dopaje genético en el deporte son la lucha constante contra las drogas no aprobadas por la Agencia Mundial Antidopaje y la injusticia con respecto a los atletas que consumen drogas y los que no. Es posible que las consecuencias a largo plazo del dopaje genético para la salud no se comprendan completamente, y los atletas podrían enfrentar problemas de salud más adelante en la vida. [ 72 ]

Otros usos

Otras terapias génicas hipotéticas podrían incluir cambios en la apariencia física, el metabolismo, las facultades mentales como la memoria y la inteligencia, y el bienestar (por ejemplo, aumentando la resistencia a la depresión o aliviando el dolor crónico ). [ 73 ] [ 74 ]

Apariencia física

Se destaca la exploración de los desafíos para comprender los efectos de las alteraciones genéticas en los fenotipos, particularmente dentro de la diversidad genética natural. Se hace hincapié en el potencial de la biología de sistemas y los avances en las tecnologías de genotipado / fenotipado para el estudio de rasgos complejos. A pesar del progreso, se reconocen las dificultades persistentes para predecir la influencia de las alteraciones genéticas en los cambios fenotípicos, lo que subraya la necesidad continua de investigación en esta área. [ 75 ]

Algunos trastornos congénitos (como los que afectan al sistema musculoesquelético ) pueden afectar la apariencia física y, en algunos casos, también causar molestias físicas. Modificar los genes causantes de estas enfermedades congénitas (en aquellos diagnosticados con mutaciones en el gen responsable de dichas enfermedades) podría prevenirlo.

- Impactos fenotípicos de la edición genética con CRISPR-Cas9 en ratones dirigida al gen Tyr:

En un estudio exhaustivo sobre edición genética con CRISPR - Cas9 , se seleccionó el gen Tyr en ratones para inducir alteraciones genéticas. El análisis no reveló efectos fuera de objetivo en 42 sujetos, observándose modificaciones exclusivamente en el locus Tyr previsto. Si bien no se detallaron los aspectos específicos, estas alteraciones podrían influir en aspectos no definidos, como el color del pelaje, lo que subraya el amplio potencial de la edición genética para inducir diversos cambios fenotípicos. [ 76 ]

Además, los cambios en el gen de la miostatina [ 77 ] pueden alterar la apariencia.

Comportamiento

En las décadas de 1970 y 1980 se realizaron importantes descubrimientos en genética cuantitativa , que fueron más allá de la estimación de la heredabilidad. Sin embargo, resurgieron cuestiones como la Curva de Bell , y en la década de 1990, los científicos reconocieron la importancia de la genética para rasgos conductuales como la inteligencia . La Conferencia del Centenario de la Asociación Americana de Psicología en 1992 eligió la genética conductual como tema para el pasado, presente y futuro de la psicología . La genética molecular se sintetizó, dando lugar a la revolución del ADN y la genómica conductual , a medida que los descubrimientos en genética cuantitativa se ralentizaban. Ahora se pueden predecir las diferencias conductuales individuales con anticipación gracias a la revolución del ADN de las ciencias conductuales . La primera ley de la genética conductual se estableció en 1978 después de que una revisión de treinta estudios de gemelos revelara que la estimación promedio de la heredabilidad para la inteligencia era del 46%. [ 78 ] El comportamiento también puede modificarse mediante intervención genética. [ 79 ] Algunas personas pueden ser agresivas, egoístas y pueden no ser capaces de funcionar bien en la sociedad. Según investigaciones genéticas, las mutaciones en GLI3 y otros genes de patrones se han relacionado con la etiología de la HH. Aproximadamente entre el 50 % y el 80 % de los niños con HH presentan ira y violencia agudas, y la mayoría de los pacientes tienen problemas de externalización. La epilepsia puede estar precedida por inestabilidad conductual e incapacidad intelectual. [ 80 ] Actualmente se están realizando investigaciones sobre genes que son o pueden ser (en parte) responsables del egoísmo (p. ej. , gen de la crueldad ), la agresión (p. ej., gen guerrero ), el altruismo (p. ej. , OXTR , CD38 , COMT , DRD4 , DRD5 , IGF2 , GABRB2 [ 81 ] ).

Desde la invención de la tecnología del ADN recombinante, ha habido una gran expectativa respecto a la tecnología de edición genética para modificar genes y regular nuestra biología . Sin embargo, estas expectativas no se han cumplido en su mayoría. La evaluación de los usos apropiados de las intervenciones en la línea germinal en medicina reproductiva no debería basarse en preocupaciones sobre el mejoramiento genético o la eugenesia, a pesar de que la investigación en edición genética ha avanzado significativamente hacia la aplicación clínica. [ 82 ]

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) . Si bien el 90 % de los pacientes con FQ pueden ser tratados, los tratamientos actuales no son curativos y no abordan todo el espectro de mutaciones del CFTR. Por lo tanto, se necesita una terapia integral a largo plazo para tratar a todos los pacientes con FQ de una vez por todas. Las tecnologías de edición genética CRISPR/Cas se están desarrollando como una plataforma viable para el tratamiento genético. [ 83 ] Sin embargo, las dificultades para administrar suficiente gen CFTR y mantener su expresión en los pulmones han obstaculizado la eficacia de la terapia génica. Los recientes avances técnicos, como el transporte mediante vectores virales y no virales, las tecnologías alternativas de ácidos nucleicos y las nuevas tecnologías como la edición genética de ARNm y CRISPR , han aprovechado nuestro conocimiento de la biología de la FQ y el epitelio de las vías respiratorias. [ 84 ]

La transferencia de genes humanos ha ofrecido la promesa de una cura duradera para enfermedades hereditarias como la fibrosis quística (FQ) desde su concepción y uso. La aparición de tecnologías sofisticadas que permiten la alteración específica del sitio con nucleasas programables ha revitalizado enormemente el campo de la terapia génica . [ 85 ] Se están realizando algunas investigaciones sobre el tratamiento hipotético de trastornos psiquiátricos mediante terapia génica. Se supone que, con técnicas de transferencia de genes, es posible (en entornos experimentales con modelos animales) alterar la expresión génica del SNC y, por lo tanto, la generación intrínseca de moléculas involucradas en la plasticidad y regeneración neuronal, modificando así, en última instancia, el comportamiento. [ 86 ]

En los últimos años, fue posible modificar la ingesta de etanol en modelos animales. Específicamente, esto se logró mediante la modulación de la expresión del gen de la aldehído deshidrogenasa (ALDH2), lo que provocó una alteración significativa en el comportamiento de consumo de alcohol. [ 87 ] La reducción de p11, una proteína de unión al receptor de serotonina, en el núcleo accumbens produjo un comportamiento similar a la depresión en roedores, mientras que la restauración de la expresión del gen p11 en esta área anatómica revirtió dicho comportamiento. [ 73 ]

Recientemente, también se demostró que la transferencia génica de CBP (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB)) mejora los déficits cognitivos en un modelo animal de demencia de Alzheimer mediante el aumento de la expresión de BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro). [ 88 ] Los mismos autores también pudieron demostrar en este estudio que la acumulación de amiloide-β (Aβ) interfería con la actividad de CREB, que está fisiológicamente involucrada en la formación de la memoria.

En otro estudio, se demostró que la deposición de Aβ y la formación de placas pueden reducirse mediante la expresión sostenida del gen de la neprilisina (una endopeptidasa), lo que también condujo a mejoras en el nivel conductual (es decir, cognitivo). [ 89 ]

De manera similar, la transferencia génica intracerebral de ECE (enzima convertidora de endotelina) mediante un vector viral inyectado estereotácticamente en la corteza anterior derecha y el hipocampo, también ha demostrado reducir los depósitos de Aβ en un modelo de ratón transgénico de demencia de Alzheimer. [ 90 ]

También se están realizando investigaciones sobre genoeconomía , una protociencia que se basa en la idea de que el comportamiento financiero de una persona podría rastrearse hasta su ADN y que los genes están relacionados con el comportamiento económico . A partir de 2015Los resultados han sido inconclusos. Se han identificado algunas correlaciones menores. [ 91 ] [ 92 ]

Algunos estudios muestran que nuestros genes pueden afectar algunos de nuestros comportamientos. Por ejemplo, algunos genes pueden estar relacionados con nuestro estado de estancamiento, mientras que otros pueden ser responsables de nuestros malos hábitos. Un ejemplo es el gen MAOA (monooxidasa A), cuya función afecta la liberación de hormonas como la serotonina, la adrenalina y la dopamina, suprimiéndolas. Esto nos impide reaccionar en ciertas situaciones y, en otras, detenernos y tomar decisiones rápidas, lo que puede llevarnos a tomar decisiones erróneas en situaciones potencialmente peligrosas. Algunas investigaciones han demostrado que en personas portadoras de este gen se observan estados de ánimo como agresividad, sentimientos de compasión e irritabilidad. Además, estudios realizados en personas portadoras del gen MAOA han revelado que este gen puede transmitirse genéticamente de padres a hijos, y que también pueden desarrollarse mutaciones debido a factores epigenéticos. En cuanto a los factores epigenéticos, los niños que crecen en entornos desfavorables comienzan a imitar lo que ven en sus padres. Por esta razón, estos niños pueden desarrollar malos hábitos o comportamientos como irritabilidad y agresividad en el futuro. [ 93 ]

Militar

En diciembre de 2020, el entonces director de Inteligencia Nacional, John Ratcliffe, afirmó en un editorial para The Wall Street Journal que la inteligencia estadounidense mostraba que China había realizado pruebas en humanos con soldados del Ejército Popular de Liberación con el objetivo de crear soldados "biológicamente mejorados". [ 94 ] [ 95 ]

En 2022, la Academia de Ciencias Militares del Ejército Popular de Liberación informó sobre un experimento notable en el que científicos militares insertaron un gen del tardígrado en células madre embrionarias humanas . Este experimento tenía como objetivo explorar la posible mejora de la resistencia de los soldados al síndrome de radiación aguda , aumentando así su capacidad de supervivencia a la lluvia radiactiva. Este avance refleja la intersección de la ingeniería genética y la investigación militar , con un enfoque en la mejora biológica para el personal militar. [ 96 ]

Las tecnologías CRISPR/Cas9 han captado la atención por sus posibles aplicaciones en contextos militares. Se están llevando a cabo diversos proyectos, incluidos aquellos centrados en proteger a los soldados de desafíos específicos. Por ejemplo, los investigadores exploran el uso de CRISPR/Cas9 para brindar protección contra la congelación , reducir los niveles de estrés, aliviar la privación del sueño y mejorar la fuerza y ​​la resistencia. La Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa ( DARPA ) participa activamente en la investigación y el desarrollo de estas tecnologías. Uno de sus proyectos tiene como objetivo modificar genéticamente células humanas para que funcionen como fábricas de nutrientes, optimizando potencialmente el rendimiento y la resiliencia de los soldados en entornos difíciles. [ 97 ]

Además, investigadores militares están realizando ensayos con animales para explorar el tratamiento profiláctico para la protección a largo plazo contra armas químicas de destrucción masiva. Esto implica el uso de vectores AAV8 no patógenos para administrar un bioscavenger catalítico candidato, PON1-IF11, en el torrente sanguíneo de ratones . Estas iniciativas ponen de relieve la exploración más amplia de intervenciones genéticas y moleculares para mejorar las capacidades militares y proteger al personal de diversas amenazas. [ 98 ]

En el ámbito de la mejora biológica, se han planteado inquietudes sobre el uso de suplementos dietéticos y otras mejoras biomédicas por parte del personal militar. Se informa que una parte significativa de las fuerzas de operaciones especiales estadounidenses utiliza suplementos dietéticos para mejorar el rendimiento, pero el alcance del uso de otros métodos de mejora biológica, como esteroides, hormona del crecimiento humana y eritropoyetina, sigue sin estar claro. La falta de pruebas completas de seguridad y eficacia para estas mejoras biológicas plantea interrogantes éticos y regulatorios. Esta preocupación no es nueva, ya que los problemas relacionados con el uso no autorizado de productos como el bromuro de piridostigmina y la vacuna contra el toxoide botulínico durante la Guerra del Golfo , así como el Programa de Inmunización contra el Ántrax del Departamento de Defensa en 1998, han impulsado debates sobre la necesidad de una aprobación exhaustiva de la FDA para aplicaciones militares específicas. [ 99 ]

La intersección de la ingeniería genética , las tecnologías CRISPR/Cas9 y la investigación militar plantea complejas consideraciones éticas respecto al posible aumento de las capacidades humanas con fines militares. Lograr un equilibrio entre los avances científicos, los estándares éticos y la supervisión regulatoria de los proyectos clasificados sigue siendo crucial a medida que estas tecnologías continúan evolucionando. [ 100 ]

Bases de datos sobre posibles modificaciones

George Church ha recopilado una lista de posibles modificaciones genéticas basadas en estudios científicos para rasgos posiblemente ventajosos como menor necesidad de sueño , cambios relacionados con la cognición que protegen contra la enfermedad de Alzheimer, resistencia a enfermedades, mayor masa muscular magra y mejores capacidades de aprendizaje , junto con algunos de los estudios asociados y posibles efectos negativos. [ 101 ] [ 102 ]

Véase también

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