Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Glicoforina C

La glicoforina C ( GYPC ; CD236 / CD236R ; glicoproteína beta ; glicoconectina ; PAS-2 ' ) desempeña un papel funcionalmente importante en el mantenimiento de la forma del eritr...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

La glicoforina C ( GYPC ; CD236 / CD236R ; glicoproteína beta ; glicoconectina ; PAS-2 ' ) desempeña un papel funcionalmente importante en el mantenimiento de la forma del eritrocito y la regulación de las propiedades del material de la membrana, posiblemente a través de su interacción con la proteína 4.1. Además, se ha demostrado previamente que las membranas deficientes en la proteína 4.1 presentan un contenido reducido de glicoforina C. También es una proteína de membrana integral del eritrocito y actúa como receptor de la proteína PfEBP-2 (proteína de unión al eritrocito 2; baebl; EBA-140) de Plasmodium falciparum .

Historia

El antígeno se descubrió en 1960 cuando tres mujeres que carecían de él desarrollaron anticuerpos anti-Gea en respuesta al embarazo. El antígeno lleva el nombre de una de las pacientes, la Sra. Gerbich. [ 1 ] Al año siguiente, se descubrió un nuevo antígeno, aunque relacionado, en la Sra. Yus, en cuyo honor también se nombró un antígeno de este sistema. En 1972 se introdujo un sistema numérico para los antígenos de este grupo sanguíneo.

Genómica

A pesar de sus nombres similares, las glicoforinas C y D no están relacionadas con las otras tres glicoforinas codificadas en el cromosoma 4, en la región 4q28-q31. Estas últimas proteínas están estrechamente relacionadas. La glicoforina A y la glicoforina B portan los antígenos de los grupos sanguíneos MN y Ss , respectivamente. Hay aproximadamente 225 000 moléculas de GPC y GPD por eritrocito. [ 2 ]

Inicialmente se pensó que las glicoforinas C y D eran el resultado de un evento de duplicación genética, pero posteriormente se descubrió que estaban codificadas por el mismo gen. La glicoforina D (GPD) se genera a partir del ARN mensajero de la glicoforina C mediante traducción con fugas en un codón AUG en fase en el codón 30: glicoforina D = glicoforina C residuos 30 a 128. Esta traducción con fugas parece ser una característica exclusivamente humana. [ 3 ]

La glicoforina C (GPC) es una cadena polipeptídica única de 128 aminoácidos y está codificada por un gen en el brazo largo del cromosoma 2 (2q14-q21). El gen fue clonado por primera vez en 1989 por High et al. [ 4 ] El gen GPC está organizado en cuatro exones distribuidos en 13,5 kilobases de ADN . El exón 1 codifica los residuos 1-16, el exón 2 los residuos 17-35, el exón 3 los residuos 36-63 y el exón 4 los residuos 64-128. Los exones 2 y 3 son altamente homólogos, con menos del 5% de divergencia de nucleótidos. Estos exones también difieren por una inserción de 9 aminoácidos en el extremo 3' del exón 3. Los segmentos repetidos directos que contienen estos exones tienen 3,4 kilobases de longitud y pueden derivar de una duplicación reciente de un único dominio ancestral. Los exones 1, 2 y la mayor parte del exón 3 codifican el dominio extracelular N-terminal, mientras que el resto del exón 3 y el exón 4 codifican los dominios transmembrana y citoplasmático.

Se conocen dos isoformas y el gen se expresa en una amplia variedad de tejidos , incluyendo riñón , timo , estómago , mama , hígado adulto y eritrocito. En las líneas celulares no eritroides, la expresión es menor que en el eritrocito y la proteína se glicosila de forma diferencial . En el eritrocito, la glicoforina C constituye aproximadamente el 4% de las sialoglicoproteínas de membrana . El número promedio de cadenas unidas por enlace O es de 12 por molécula.

El gen se expresa tempranamente en el desarrollo del eritrocito, específicamente en la unidad formadora de brotes eritroides y la unidad formadora de colonias eritroides . El ARNm de los eritroblastos humanos tiene una longitud de aproximadamente 1,4 kilobases y el sitio de inicio de la transcripción en las células eritroides se ha localizado a 1050 pares de bases 5' del codón de inicio. Se expresa tempranamente en el desarrollo y antes que los antígenos Kell , la glicoproteína asociada al factor Rh , la glicoforina A, la banda 3 , el antígeno Rh y la glicoforina B. [ 5 ]

En las células melanocíticas, la expresión del gen de la glicoforina C puede estar regulada por MITF . [ 6 ]

La GPC parece sintetizarse en exceso en el eritrocito y su contenido en la membrana está regulado por la proteína 4.1 (banda 4.1). Aquí se puede encontrar información adicional sobre la regulación de la glicoforina C.

En un estudio de este gen entre los hominoideos surgieron dos hallazgos únicos de los humanos: (1) un exceso de divergencia no sinónima entre especies que parece ser causado únicamente por evolución acelerada y (2) la capacidad del único gen GYPC para codificar tanto las proteínas GPC como GPD. [ 3 ] Se desconoce la causa de esto, pero se sugirió que estos hallazgos podrían ser el resultado de una infección por Plasmodium falciparum .

Biología molecular

Tras la separación de las membranas de los glóbulos rojos mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con SDS y tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS), se han identificado cuatro glicoforinas. Estas se han denominado glicoforina A, B, C y D en orden de su cantidad en la membrana, siendo la glicoforina A la más abundante y la glicoforina D la menos frecuente. Se ha identificado una quinta glicoforina ( glicoforina E ) en el genoma humano, pero no se detecta fácilmente mediante tinción rutinaria en gel. En total, las glicoforinas constituyen aproximadamente el 2 % de la masa proteica total de la membrana del eritrocito. Curiosamente, estas proteínas también se conocen con diferentes nombres, pero probablemente se las conoce mejor como glicoforinas.

La glicoforina C fue aislada por primera vez en 1978. [ 7 ] La glicoforina C y D son sialoglicoproteínas menores que contribuyen al 4% y al 1% del material PAS-positivo y están presentes en aproximadamente 2,0 y 0,5 × 10 5 copias/célula respectivamente. En geles de poliacrilamida, el peso aparente de la glicoforina C es de 32 kilodaltons (32 kDa). Su estructura es similar a la de otras glicoforinas: un dominio extracelular altamente glicosilado (residuos 1-58), un dominio transmembrana (residuos 59-81) y un dominio intracelular (residuos 82-128). Alrededor del 90% de la glicoforina C presente en el eritrocito está unida al citoesqueleto y el 10% restante se mueve libremente dentro de la membrana.

El peso molecular aparente de la glicoforina D es de 23 kDa. En promedio, esta proteína tiene 6 oligosacáridos unidos por enlace O por molécula.

Dentro del eritrocito, interactúa con la proteína banda 4.1 (una proteína de 80 kDa) y p55 (una fosfoproteína de membrana periférica palmitoilada y miembro de la familia de las guanilato quinasas asociadas a la membrana) para formar un complejo ternario que es fundamental para la forma y estabilidad de los eritrocitos. Los principales sitios de unión entre el citoesqueleto de espectrina - actina del eritrocito y la bicapa lipídica son la glicoforina C y la proteína banda 3. La interacción con la proteína banda 4.1 y p55 está mediada por el dominio N-terminal de 30 kDa de la proteína banda 4.1 que se une a un segmento de 16 aminoácidos (residuos 82-98: residuos 61-77 de la glicoforina D) dentro del dominio citoplasmático de la glicoforina C y a un motivo de 39 aminoácidos con carga positiva en p55. [ 8 ] La mayor parte de la proteína 4.1 está unida a la glicoforina C. La magnitud de la fuerza de la interacción entre la glicoforina C y la banda 4.1 se ha estimado en 6,9 micronewtons por metro, una cifra típica de las interacciones proteína - proteína.

La glicoforina C normalmente muestra un movimiento oscilatorio en la membrana del eritrocito. Este movimiento se reduce en la ovalocitosis del sudeste asiático, una enfermedad de los eritrocitos causada por una mutación en la banda 3. [ 9 ]

medicina transfusional

Estas glicoforinas están asociadas con once antígenos de interés para la medicina transfusional: Gerbich (Ge2, Ge3, Ge4), Yussef (Yus), Webb (Wb o Ge5), Duch (Dh(a) o Ge8), Leach, Lewis II (Ls(a) o Ge6), Ahonen (An(a) o Ge7) y GEPL (Ge10*), GEAT (Ge11*) y GETI (Ge12*). Seis son de alta prevalencia (Ge2, Ge3, Ge4, Ge10*, Ge11*, Ge12*) y cinco de baja prevalencia (Wb, Ls(a), An(a), Dh(a) y Ge9). [ 10 ]

Antígeno de Gerbich

Las glicoforinas C y D codifican los antígenos de Gerbich (Ge) . Existen cuatro alelos , Ge-1 a Ge-4. Se conocen tres tipos de negatividad del antígeno Ge: Ge-1,-2,-3 (fenotipo Leach), Ge-2,-3 y Ge-2,+3. Una deleción de 3,4 kilobases dentro del gen, que probablemente surgió debido a un entrecruzamiento desigual entre los dos dominios repetidos, es responsable de la formación del genotipo Ge-2,-3 . Los puntos de ruptura de la deleción se encuentran dentro de los intrones 2 y 3 y dan como resultado la deleción del exón 3. Este gen mutante se transcribe como un ARN mensajero con un marco de lectura abierto continuo que se extiende a lo largo de 300 nucleótidos y se traduce en la sialoglicoproteína que se encuentra en los glóbulos rojos Ge-2,-3. Una segunda deleción de 3,4 kilobases dentro del gen de la glicoforina C elimina solo el exón 2 mediante un mecanismo similar y genera el gen mutante que codifica la glicoproteína anormal que se encuentra en los eritrocitos Ge-2,+3.

El epítopo Ge2 es antigénico solo en la glicoforina D y es un antígeno críptico en la glicoforina C. Está ubicado dentro del exón 2 y es sensible a la tripsina y la papaína pero resistente a la quimotripsina y la pronasa . El epítopo Ge3 está codificado por el exón 3. Es sensible a la tripsina pero resistente a la quimotripsina , la papaína y la pronasa . Se cree que se encuentra entre los aminoácidos 42-50 en la glicoforina C (residuos 21-49 en la glicoforina D). Ge4 está ubicado dentro de los primeros 21 aminoácidos de la glicoforina C. Es sensible a la tripsina, la papaína, la pronasa y la neuraminidasa .

antígeno de lixiviación

El fenotipo Leach, relativamente raro, se debe a una deleción en los exones 3 y 4 o a una mutación de cambio de marco que causa un codón de parada prematuro en el gen de la glicoforina C, y las personas con este fenotipo son menos susceptibles (~60% de la tasa de control) a la invasión por Plasmodium falciparum . Estos individuos tienen un subtipo de una condición llamada eliptocitosis hereditaria . Las células de forma anormal se conocen como eliptocitos o células cameloides. La base de este fenotipo fue reportada por primera vez por Telen et al. [ 11 ] El fenotipo es Ge:-2,-3,-4.

Antígeno de Yussef

El fenotipo Yussef (Yus) se debe a una deleción de 57 pares de bases correspondiente al exón 2. El antígeno se conoce como GPC Yus.

Las mutaciones de la glicoforina C son raras en la mayor parte del mundo occidental, pero son más comunes en algunos lugares donde la malaria es endémica. En Melanesia , un mayor porcentaje de la población es Gerbich negativo (46,5 %) que en cualquier otra parte del mundo. La incidencia del fenotipo Gerbich negativo causado por una deleción del exón 3 en las poblaciones de Wosera ( provincia de Sepik Oriental ) y Liksul ( provincia de Madang ) de Papúa Nueva Guinea es de 0,463 y 0,176 respectivamente. [ 12 ]

antígeno de Webb

El antígeno Webb (Wb), poco frecuente (aproximadamente 1/1000 donantes), descrito originalmente en 1963 en Australia , es el resultado de una alteración en la glicosilación de la glicoforina C: una transición de A a G en el nucleótido 23 produce un residuo de asparagina en lugar del residuo de serina normal , con la consiguiente pérdida de glicosilación. [ 13 ] El antígeno se conoce como GPC Wb.

Antígeno holandés

El antígeno Duch (Dh), poco frecuente, fue descubierto en Aarhus , Dinamarca (1968) y también se encuentra en la glicoforina C. Se debe a una transición de C a T en el nucleótido 40, lo que resulta en la sustitución de leucina por fenilalanina . [ 14 ] Este antígeno es sensible a la tripsina, pero resistente a la quimotripsina y a la Endo F. [ 15 ]

antígeno de Lewis

El antígeno Lewis II (Ls(a); Ge-6) presenta una inserción de 84 nucleótidos en el gen ancestral GPC: dicha inserción corresponde a la secuencia completa del exón 3. [ 16 ] Se conocen dos subtipos de este antígeno: beta Ls(a), que porta el epítopo Ge3, y gamma Ls(a), que porta los epítopos Ge2 y Ge3. Este antígeno también se conoce como antígeno Rs(a). [ 17 ]

Antígeno de Ahonen

El antígeno Ahonen (Ana) se informó por primera vez en 1972. [ 18 ] El antígeno se encuentra en la glicoforina D. Este antígeno fue descubierto en un hombre finlandés el 5 de mayo de 1968, durante una prueba cruzada de sangre postoperatoria para la reparación de un aneurisma aórtico. En Finlandia, la incidencia de este antígeno fue de 6/10 000 donantes. En Suecia, la incidencia fue de 2/3266 donantes. La base molecular del origen de este antígeno reside en el exón 2, donde una sustitución G→T en el codón 67 (posición de base 199) convierte un residuo de alanina en uno de serina . Si bien este epítopo existe en la glicoforina C, allí es un criptoantígeno. Solo es antigénico en la glicoforina D debido al extremo N truncado.

Otros

También se ha informado de una duplicación del exón 2 en eritrocitos de donantes de sangre japoneses (~2/10 000). Esta mutación no se ha asociado con un nuevo antígeno. [ 19 ]

anticuerpos

Los anticuerpos contra los antígenos de Gerbich se han asociado con reacciones transfusionales y enfermedad hemolítica leve del recién nacido. En otros estudios se han detectado anticuerpos anti-Ge de origen natural, los cuales, aparentemente, carecen de relevancia clínica. Se ha sugerido la existencia de tolerancia inmunológica hacia el antígeno Ge.

Diagnóstico clínico

Las pruebas clínicas en la atención al paciente para los antígenos de Gerbich siguen los requisitos mínimos de calidad y operación publicados, [ 20 ] similares a la genotipificación de glóbulos rojos para cualquiera de los otros sistemas de grupos sanguíneos reconocidos. El análisis molecular puede identificar variantes genéticas ( alelos ) que pueden afectar la expresión de los antígenos de Gerbich en la membrana del glóbulo rojo .

Otras áreas

La alta expresión de glicoforina C se ha asociado con un mal pronóstico para la leucemia linfoblástica aguda en poblaciones chinas. [ 21 ]

La glicoforina C es el receptor de la proteína antígeno de unión a eritrocitos 140 (EBA140) de Plasmodium falciparum . [ 22 ] Esta interacción media una vía principal de invasión en los eritrocitos. La resistencia parcial de los eritrocitos que carecen de esta proteína a la invasión por P. falciparum se observó por primera vez en 1982. [ 23 ] La ausencia de antígenos de Gerbich en la población de Papúa Nueva Guinea se observó en 1989. [ 24 ]

Los virus de la influenza A y B se unen a la glicoforina C. [ 25 ]

Referencias

  1. ↑ Rosenfield RE, Haber GV, Kissmeyer-Nielsen F, Jack JA, Sanger R, Race RR (octubre de 1960). "Ge, un antígeno de glóbulos rojos muy común". Br . J. Haematol . 6 (4): 344–9 . doi : 10.1111/j.1365-2141.1960.tb06251.x . PMID 13743453. S2CID 30373229 .  
  2. ↑ Smythe J, Gardner B, Anstee DJ (marzo de 1994). "Cuantificación del número de moléculas de glicoforinas C y D en glóbulos rojos normales mediante fragmentos Fab radioyodados de anticuerpos monoclonales" . Blood . 83 (6): 1668–72 . doi : 10.1182/blood.V83.6.1668.1668 . PMID 8123859 . 
  3. 1 2 Wilder JA, Hewett EK, Gansner ME (agosto de 2009). "Evolución molecular de GYPC: evidencia de innovación estructural reciente y selección positiva en humanos" . Mol . Biol. Evol . 26 (12): 2679–87 . doi : 10.1093/molbev/msp183 . PMC 2775107. PMID 19679754 .  
  4. ↑ High S, Tanner MJ, Macdonald EB, Anstee DJ (agosto de 1989). "Reordenamientos del gen de la glicoforina C (sialoglicoproteína beta) de la membrana de los glóbulos rojos. Un estudio adicional de las alteraciones en el gen de la glicoforina C" . Biochem. J. 262 ( 1): 47–54 . doi : 10.1042/ bj2620047 . PMC 1133227. PMID 2818576 .  
  5. ↑ Daniels G, Green C (2000). "Expresión de antígenos de superficie de glóbulos rojos durante la eritropoyesis". Vox Sang . 78 (Supl. 2): 149–53 . doi : 10.1111/j.1423-0410.2000.tb00054.x . PMID 10938945 . 
  6. ↑ Hoek KS, Schlegel NC, Eichhoff OM, et al. (2008). "Identificación de nuevos objetivos de MITF mediante una estrategia de microarrays de ADN de dos pasos" . Pigment Cell Melanoma Res . 21 (6): 665– 76. doi : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . PMID 19067971. S2CID 24698373 .   
  7. ↑ Furthmayr H (1978). "Glicoforinas A, B y C: una familia de sialoglicoproteínas. Aislamiento y caracterización preliminar de péptidos derivados de tripsina". J. Supramol. Struct . 9 (1): 79– 95. doi : 10.1002/jss.400090109 . PMID 732312 . 
  8. ↑ Hemming NJ, Anstee DJ, Mawby WJ, Reid ME, Tanner MJ (abril de 1994). "Localización del sitio de unión de la proteína 4.1 en las glicoforinas C y D de eritrocitos humanos" . Biochem . J. 299 ( Pt 1): 191–6 . doi : 10.1042/bj2990191 . PMC 1138040. PMID 8166640 .  
  9. ↑ Mirchev R, Lam A, Golan DE (2011). " Compartimentalización de la membrana en eritrocitos ovalocitosis del sudeste asiático" . Br J Haematol . 155 (1): 111– 121. doi : 10.1111/j.1365-2141.2011.08805.x . PMC 3412155. PMID 21793815 .  
  10. ↑ Walker PS, Reid ME (2020). "El sistema de grupos sanguíneos de Gerbich: una revisión" . Inmunohematología . 26 (2): 60– 5. doi : 10.21307/immunohematología-2019-204 . PMID 20932076. S2CID 8177753 .  
  11. ↑ Telen MJ, Le Van Kim C, Chung A, Cartron JP, Colin Y (septiembre de 1991). "Base molecular de la eliptocitosis asociada con la deficiencia de glicoforina C y D en el fenotipo Leach" . Blood . 78 (6): 1603–6 . doi : 10.1182/blood.V78.6.1603.1603 . PMID 1884026 . 
  12. ↑ Patel SS, King CL, Mgone CS, Kazura JW, Zimmerman PA (enero de 2004). "Polimorfismos de la glicoforina C (grupo sanguíneo antígeno Gerbich) y de la banda 3 en dos regiones holoendémicas de malaria de Papúa Nueva Guinea" . Am . J. Hematol . 75 (1): 1– 5. doi : 10.1002/ajh.10448 . PMC 3728820. PMID 14695625 .  
  13. ↑ Telen MJ, Le Van Kim C, Guizzo ML, Cartron JP, Colin Y (mayo de 1991). "La variante de glicoforina C de tipo Webb de los eritrocitos carece de N-glicosilación debido a una sustitución de asparagina por serina". Am . J. Hematol . 37 (1): 51–2 . doi : 10.1002/ajh.2830370112 . PMID 1902622. S2CID 26499504 .  
  14. ↑ King MJ, Avent ND, Mallinson G, Reid ME (1992). "Una mutación puntual en el gen de la glicoforina C da como resultado la expresión del antígeno del grupo sanguíneo Dha". Vox Sang . 63 (1): 56–8 . doi : 10.1111/j.1423-0410.1992.tb01220.x . PMID 1413665. S2CID 45976298 .  
  15. ↑ Spring FA (1991). "Caracterización inmunoquímica del antígeno de baja incidencia, Dha". Vox Sang . 61 (1): 65–8 . doi : 10.1111/j.1423-0410.1991.tb00930.x . PMID 1719701. S2CID 41131443 .  
  16. ↑ Reid ME, Mawby W, King MJ, Sistonen P (1994). "La duplicación del exón 3 en el gen de la glicoforina C da origen al antígeno del grupo sanguíneo Lsa". Transfusion . 34 ( 11): 966– 9. doi : 10.1046/j.1537-2995.1994.341195065034.x . PMID 7526492. S2CID 8493013 .  
  17. ↑ Kornstad L, Green CA, Sistonen P, Daniels GL (2020). "Evidencia de que los antígenos de glóbulos rojos de baja incidencia Rla y Lsa son idénticos" . Inmunohematología . 12 ( 1): 8– 10. doi : 10.21307/immunohematología-2019-738 . PMID 15387754. S2CID 256786 .  
  18. ↑ Furuhjelm U, Nevanlinna HR, Gavin J, Sanger R (diciembre de 1972). "Un antígeno de grupo sanguíneo raro An a (Ahonen)" . Journal of Medical Genetics . 9 (4): 385– 91. doi : 10.1136/jmg.9.4.385 . PMC 1469079. PMID 4646544 .  
  19. ↑ Uchikawa M, Tsuneyama H, Onodera T, Murata S, Juji T (diciembre de 1997). "Una nueva variante de glicoforina C de alto peso molecular con una duplicación del exón 2 en el gen de la glicoforina C". Transfus Med . 7 (4): 305– 9. doi : 10.1046/j.1365-3148.1997.d01-36.x . PMID 9510930. S2CID 38211502 .  
  20. ↑ Normas para pruebas moleculares de antígenos de glóbulos rojos, plaquetas y neutrófilos (7.ª ed.). Asociación para el Avance de la Sangre y las Bioterapias. 2025. ISBN  978-1-56395-516-7.
  21. ↑ Zhang JB, Li XH, Ning F, Guo XS (enero de 2009). "[Relación entre la expresión de los genes GYPC y TRIP3 y el pronóstico de la leucemia linfoblástica aguda en niños]". Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi (en chino). 11 (1): 29– 32. PMID 19149918 . 
  22. ↑ Maier AG, Duraisingh MT, Reeder JC, Patel SS, Kazura JW, Zimmerman PA, Cowman AF (enero de 2003). " Invasión de eritrocitos por Plasmodium falciparum a través de la glicoforina C y selección para la negatividad de Gerbich en poblaciones humanas" . Nat. Med . 9 (1): 87– 92. doi : 10.1038/nm807 . PMC 3728825. PMID 12469115 .  
  23. ↑ Pasvol G, Jungery M, Weatherall DJ, Parsons SF, Anstee DJ, Tanner MJ (octubre de 1982). "Glicoforina como posible receptor de Plasmodium falciparum". Lancet . 2 ( 8305): 947– 50. doi : 10.1016/S0140-6736(82)90157-X . PMID 6127459. S2CID 44681748 .  
  24. ↑ Serjeantson SW (marzo de 1989). "Una ventaja selectiva para el fenotipo Gerbich negativo en áreas palúdicas de Papúa Nueva Guinea". PNG Med J. 32 ( 1): 5–9 . PMID 2750321 . 
  25. ↑ Ohyama K, Endo T, Ohkuma S, Yamakawa T (mayo de 1993). "Aislamiento y actividad del receptor del virus de la influenza de las glicoforinas B, C y D de las membranas de eritrocitos humanos". Biochim. Biophys. Acta . 1148 (1): 133– 8. doi : 10.1016/0005-2736(93)90170-5 . PMID 8499461 .