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Imatinib

El imatinib , vendido bajo las marcas Gleevec y Glivec (ambas comercializadas mundialmente por Novartis ), entre otras, es un medicamento de terapia dirigida oral utilizado para...

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El imatinib , vendido bajo las marcas Gleevec y Glivec (ambas comercializadas mundialmente por Novartis ), entre otras, es un medicamento de terapia dirigida oral utilizado para tratar el cáncer . [ 2 ] El imatinib es un inhibidor de molécula pequeña que actúa sobre múltiples tirosina quinasas como CSF1R , ABL , c-KIT , FLT3 y PDGFR-β . [ 7 ] [ 8 ] Específicamente, se utiliza para la leucemia mieloide crónica (LMC) y la leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph + ), ciertos tipos de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), síndrome hipereosinofílico (SHE), leucemia eosinofílica crónica (LEC), mastocitosis sistémica y síndrome mielodisplásico . [ 2 ]

Los efectos secundarios comunes incluyen vómitos, diarrea, dolor muscular, dolor de cabeza y erupción cutánea. Los efectos secundarios graves pueden incluir retención de líquidos , hemorragia gastrointestinal , supresión de la médula ósea , problemas hepáticos e insuficiencia cardíaca . Su uso durante el embarazo puede ser perjudicial para el bebé. El imatinib actúa bloqueando la tirosina quinasa Bcr-Abl . Esto puede ralentizar el crecimiento o provocar la muerte celular programada de ciertos tipos de células cancerosas. [ 2 ]

El imatinib fue aprobado para uso médico en Estados Unidos en 2001. [ 2 ] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [ 9 ] Una versión genérica estuvo disponible en el Reino Unido a partir de 2017. [ 10 ]

Usos médicos

El imatinib se utiliza para tratar la leucemia mieloide crónica (LMC), los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y varias otras neoplasias malignas . En 2006, la FDA amplió su uso aprobado para incluir el dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), las enfermedades mielodisplásicas /mieloproliferativas (SMD/MPD) y la mastocitosis sistémica agresiva (MSA). [ 11 ]

El imatinib se considera un tratamiento muy eficaz para la LMC y ha demostrado mejorar el pronóstico de las personas con este tipo de leucemia. También puede utilizarse para tratar algunos tipos de LLA, aunque no se considera un tratamiento estándar para esta enfermedad. En muchos casos, el imatinib puede inducir una respuesta citogenética completa (RCyC) y una respuesta molecular mayor (RMM), y muchos pacientes pueden lograr una remisión prolongada. Asimismo, se utiliza para mantener la remisión en pacientes con LMC en fase crónica.

Si bien el imatinib es un tratamiento muy eficaz para la LMC y algunos tipos de LLA, no cura la leucemia. Se trata, en cambio, de una terapia crónica que ayuda a controlar la enfermedad y a prevenir su progresión. Algunos pacientes pueden necesitar seguir tomando imatinib durante un período prolongado para mantener la remisión, y otros pueden requerir, con el tiempo, tratamientos adicionales.

leucemia mielógena crónica

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) ha aprobado el imatinib como tratamiento de primera línea para la LMC con cromosoma Filadelfia positivo, tanto en adultos como en niños. El fármaco está aprobado en múltiples contextos de LMC con cromosoma Filadelfia positivo, incluyendo después del trasplante de células madre, en crisis blástica, en pacientes recién diagnosticados y en fase acelerada. [ 12 ] [ 13 ]

Debido en parte al desarrollo de imatinib y fármacos relacionados, la tasa de supervivencia a cinco años para personas con leucemia mieloide crónica aumentó del 31 % en 1993 al 59 % en 2009, [ 14 ] y al 70 % en 2016. [ 15 ] Para 2023, la tasa de supervivencia a cinco años para personas con leucemia mieloide crónica había aumentado al 90 %. [ 16 ] A partir de 2011, quedó claro que los pacientes con LMC que continúan respondiendo a imatinib tienen la misma o casi la misma esperanza de vida que la población general. [ 17 ]

Tumores del estroma gastrointestinal

La FDA aprobó por primera vez el uso de imatinib en pacientes con GIST avanzado en 2002. El 1 de febrero de 2012, se aprobó su uso tras la extirpación quirúrgica de tumores KIT positivos para ayudar a prevenir la recurrencia. [ 18 ] El fármaco también está aprobado para GIST KIT positivos irresecables. [ 12 ]

Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)

La FDA autorizó el tratamiento de pacientes con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en 2006. [ 11 ] Específicamente, pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recurrente y/o metastásico . Antes de la aprobación, el DFSP se consideraba resistente a los tratamientos de quimioterapia .

Otro

La FDA ha aprobado imatinib para su uso en adultos con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (LLA Ph+) recidivante o refractaria, enfermedades mielodisplásicas / mieloproliferativas asociadas con reordenamientos del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas , mastocitosis sistémica agresiva sin mutación D816V c-KIT desconocida o sin ella, síndrome hipereosinofílico y/o leucemia eosinofílica crónica que tienen la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα (deleción del alelo CHIC2) o dermatofibrosarcoma protuberans irresecable, recurrente y/o metastásico con quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRα negativa o desconocida. [ 12 ] El 25 de enero de 2013, Gleevec fue aprobado para su uso en niños con LLA Ph+. [ 19 ]

Para el tratamiento de los neurofibromas plexiformes progresivos asociados con la neurofibromatosis tipo I , las investigaciones iniciales han mostrado el potencial del uso de las propiedades de bloqueo de la tirosina quinasa c-KIT del imatinib. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Se han realizado varios ensayos de fase 2 de imatinib para la fibromatosis agresiva . [ 24 ] [ 25 ]

Contraindicaciones y precauciones

La única contraindicación conocida para el imatinib es la hipersensibilidad al imatinib. [ 26 ] Las precauciones incluyen: [ 27 ]

  • Insuficiencia hepática
  • Riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva grave o disfunción ventricular izquierda, especialmente en pacientes con comorbilidades.
  • Embarazo, riesgo de toxicidad embriofetal
  • Riesgo de retención de líquidos
  • Riesgo de retraso del crecimiento en niños o adolescentes

Efectos secundarios

La quinasa bcr-abl (verde), causante de la LMC , es inhibida por el imatinib (rojo; molécula pequeña).

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas, vómitos, diarrea, dolores de cabeza, dolores/calambres en las piernas, retención de líquidos, alteraciones visuales, erupción con picazón, disminución de la resistencia a las infecciones, hematomas o sangrado, pérdida del apetito, [ 28 ] aumento de peso, disminución del número de células sanguíneas ( neutropenia , trombocitopenia , anemia ) y edema . [ 29 ]

Cardiotoxicidad

En algunos individuos, se informó que el uso de imatinib se asoció con disfunción ventricular izquierda , que en ocasiones progresó a insuficiencia cardíaca congestiva a pesar de la ausencia de enfermedad cardíaca previa. Los ensayos clínicos de imatinib no informaron efectos adversos cardíacos, pero sí una incidencia notablemente alta de edema periférico (edema), con algunos casos clasificados como graves. [ 30 ]

Las biopsias de pacientes, así como los ratones tratados con altas dosis de imatinib, mostraron signos celulares de cardiotoxicidad . Los estudios determinaron una vía potencial que conducía a la cardiotoxicidad, derivada de una respuesta al estrés dentro del retículo endoplasmático y los efectos de la inhibición de c-ABL. [ 31 ] Los efectos cardiotóxicos parecían estar mediados por la inhibición de la tirosina quinasa ABL1 citoplasmática . [ 30 ]

Inhibición del crecimiento infantil

Numerosos estudios en humanos y animales sugieren que si se usa imatinib en niños prepúberes, puede retrasar el crecimiento normal (más específicamente el alargamiento óseo), aunque algunos pueden experimentar al menos un crecimiento compensatorio parcial durante la pubertad . [ 32 ]

Se desconoce la razón de este efecto secundario; podría estar implicada una interferencia con una vía relacionada con la hormona del crecimiento (GH) (el crecimiento prepuberal depende de la GH, mientras que el crecimiento puberal es promovido sinérgicamente tanto por la GH como por las hormonas sexuales). [ 32 ]

Cambios en la pigmentación

El uso de imatinib puede causar aclaramiento/despigmentación u oscurecimiento/repigmentación del cabello (como ocurre con otros inhibidores de la tirosina quinasa) y/o de la piel, así como hiperpigmentación de las encías . El inicio medio del cambio de color del cabello se produce a las 4 semanas de iniciado el tratamiento (aunque puede ocurrir más de un año después), depende de la dosis y es reversible al suspender el tratamiento o reducir la dosis. [ 33 ]

Los receptores C-kit , uno de los objetivos biológicos del imatinib, se expresan en los melanocitos. [ 33 ]

Hepatotoxicidad

Puede producirse hepatotoxicidad tanto leve como grave. El 5 % de los pacientes desarrolló hepatotoxicidad leve durante los dos primeros años de tratamiento. Sin embargo, la hepatotoxicidad grave es poco frecuente. Tanto la hepatotoxicidad grave como la leve pueden revertirse interrumpiendo el tratamiento o reduciendo la dosis de imatinib. [ 31 ]

Sobredosis

La experiencia médica con la sobredosis de imatinib es limitada. [ 34 ] El tratamiento es de apoyo. [ 34 ] El imatinib se une fuertemente a las proteínas plasmáticas: [ 34 ] es poco probable que la diálisis sea útil para eliminar el imatinib.

Interacciones

Se desaconseja su uso en personas que toman inhibidores potentes de CYP3A4 como claritromicina , cloranfenicol , ketoconazol , ritonavir y nefazodona debido a que su metabolismo depende de CYP3A4 . [ 27 ] Asimismo, es un inhibidor de CYP3A4 , CYP2D6 y CYP2C9 y, por lo tanto, el tratamiento concomitante con sustratos de cualquiera de estas enzimas puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dichos fármacos. [ 27 ] Dado que imatinib se metaboliza principalmente a través de la enzima hepática CYP3A4, las sustancias que influyen en la actividad de esta enzima cambian la concentración plasmática del fármaco. Un ejemplo de un fármaco que aumenta la actividad de imatinib y, por lo tanto, los efectos secundarios al bloquear CYP3A4 es el ketoconazol . Lo mismo podría ocurrir con itraconazol , claritromicina , jugo de pomelo , entre otros. Por el contrario, los inductores del CYP3A4, como la rifampicina y la hierba de San Juan, reducen la actividad del fármaco, lo que conlleva el riesgo de fracaso terapéutico. El imatinib también actúa como inhibidor del CYP3A4, 2C9 y 2D6, aumentando las concentraciones plasmáticas de otros fármacos como la simvastatina , la ciclosporina , la pimozida , la warfarina , el metoprolol y, posiblemente, el paracetamol . El fármaco también reduce los niveles plasmáticos de levotiroxina mediante un mecanismo desconocido. [ 29 ]

Al igual que con otros inmunosupresores, la administración de vacunas vivas está contraindicada, ya que los microorganismos presentes en la vacuna podrían multiplicarse e infectar al paciente. Las vacunas inactivadas y toxoides no presentan este riesgo, pero podrían no ser eficaces durante el tratamiento con imatinib. [ 35 ]

Se desaconseja encarecidamente comer pomelo y beber zumo de pomelo, ya que aumenta la concentración de imatinib en la sangre. [ 36 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción del imatinib
Mecanismo de acción del imatinib

El imatinib es un derivado de la 2- fenilaminopirimidina que actúa como inhibidor específico de varias enzimas tirosina quinasas. Ocupa el sitio activo de la TK , lo que provoca una disminución de su actividad.

En el organismo existen numerosas enzimas TK , incluido el receptor de insulina . El imatinib es específico para el dominio TK de abl (el protooncogén de Abelson), c-kit y PDGF-R ( receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas ).

En la leucemia mieloide crónica , el cromosoma Filadelfia da lugar a una proteína de fusión de abl con bcr ( región de agrupamiento de puntos de ruptura ), denominada bcr-abl . Dado que esta proteína es una tirosina quinasa constitutivamente activa , se utiliza imatinib para disminuir la actividad de bcr-abl .

Los sitios activos de las tirosina quinasas poseen un sitio de unión para el ATP . La actividad enzimática catalizada por una tirosina quinasa consiste en la transferencia del fosfato terminal del ATP a los residuos de tirosina de sus sustratos , un proceso conocido como fosforilación de tirosina de proteínas . El imatinib actúa uniéndose cerca del sitio de unión del ATP de bcr-abl , bloqueándolo en una conformación cerrada o autoinhibida, e inhibiendo así la actividad enzimática de la proteína de forma semicompetitiva . [ 38 ] Este hecho explica por qué muchas mutaciones de BCR-ABL pueden causar resistencia al imatinib al desplazar su equilibrio hacia la conformación abierta o activa. [ 39 ]

El imatinib es bastante selectivo para bcr-abl , aunque también inhibe otros objetivos mencionados anteriormente (c-kit y PDGF-R), así como las tirosina quinasas ABL2 (ARG) y DDR1 y NQO2, una oxidorreductasa. [ 40 ] El imatinib también inhibe la proteína abl de las células no cancerosas, pero estas células normalmente tienen tirosina quinasas redundantes adicionales, lo que les permite seguir funcionando incluso si la tirosina quinasa abl está inhibida. Sin embargo, algunas células tumorales tienen una dependencia de bcr-abl . [ 41 ] La inhibición de la tirosina quinasa bcr-abl también estimula su entrada al núcleo, donde es incapaz de realizar ninguna de sus funciones antiapoptóticas normales , lo que conduce a la muerte de la célula tumoral. [ 42 ]

Otras vías afectadas

La vía Bcr-Abl tiene muchas vías descendentes, incluyendo [ 43 ].

  • la vía Ras/MapK , que conduce a una mayor proliferación debido a un mayor crecimiento celular independiente de factores de crecimiento.
  • También afecta a la vía Src/Pax/Fak/Rac . Esto afecta al citoesqueleto, lo que conlleva un aumento de la motilidad celular y una disminución de la adhesión.
  • La vía PI/PI3K/AKT/BCL-2 también se ve afectada. BCL-2 es responsable de mantener estables las mitocondrias; esto suprime la muerte celular por apoptosis y aumenta la supervivencia.
  • La última vía que afecta Bcr-Abl es la vía JAK/STAT , que es responsable de la proliferación. [ 43 ]

Farmacocinética

El imatinib se absorbe rápidamente por vía oral y presenta una alta biodisponibilidad : el 98 % de una dosis oral llega al torrente sanguíneo. Su metabolismo tiene lugar en el hígado y está mediado por varias isoenzimas del sistema del citocromo P450 , incluyendo CYP3A4 y, en menor medida, CYP1A2 , CYP2D6 , CYP2C9 y CYP2C19 . El principal metabolito , un derivado de piperazina N -desmetilado , también es activo. La principal vía de eliminación es la bilis y las heces; solo una pequeña porción del fármaco se excreta en la orina. La mayor parte del imatinib se elimina en forma de metabolitos; solo el 25 % se elimina sin cambios. La semivida del imatinib y de su principal metabolito es de 18 h y 40 h, respectivamente. Bloquea la actividad de la tirosina quinasa citoplasmática de Abelson (ABL), c-Kit y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Como inhibidor del PDGFR, el mesilato de imatinib parece ser útil en el tratamiento de diversas enfermedades dermatológicas. Se ha informado que el imatinib es un tratamiento eficaz para la mastocitosis FIP1L1-PDGFRα+ , el síndrome hipereosinofílico y el dermatofibrosarcoma protuberans . [ 44 ]

Química

Síntesis

Historia

El imatinib fue inventado a principios de la década de 1990 (la primera solicitud de patente tuvo lugar en 1994) por científicos de Ciba-Geigy (que se fusionó con Sandoz en 1996 para convertirse en Novartis ), en un equipo liderado por el bioquímico británico Nicholas Lydon e integrado por Elisabeth Buchdunger y Jürg Zimmermann, [ 45 ] y su uso para tratar la LMC fue impulsado por el oncólogo Brian Druker de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón (OHSU). [ 46 ] Otras contribuciones importantes al desarrollo del imatinib fueron realizadas por el biólogo Anthony R. Hunter del Instituto Salk de Estudios Biológicos en La Jolla, California, Carlo Gambacorti-Passerini , médico, científico y hematólogo de la Universidad de Milano Bicocca , Italia, John Goldman del Hospital Hammersmith en Londres, y posteriormente por Charles Sawyers del Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York. [ 46 ] [ 47 ]

El imatinib se desarrolló mediante diseño racional de fármacos . Tras el descubrimiento de la mutación del cromosoma Filadelfia y la proteína bcr-abl hiperactiva, los investigadores examinaron bibliotecas químicas para encontrar un fármaco que inhibiera dicha proteína. Mediante cribado de alto rendimiento , identificaron la 2-fenilaminopirimidina. Este compuesto principal se probó y modificó mediante la introducción de grupos metilo y benzamida para mejorar sus propiedades de unión, dando como resultado el imatinib. [ 48 ]

Cuando Novartis probó imatinib en ratas, ratones, conejos, perros y monos en 1996, se observaron varios efectos tóxicos; en particular, los resultados que indicaban daño hepático en perros casi detuvieron por completo el desarrollo del fármaco. Sin embargo, los resultados favorables en estudios con monos y células humanas in vitro permitieron continuar las pruebas en humanos. [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]

El primer ensayo clínico de Gleevec tuvo lugar en 1998, después de que Novartis sintetizara y liberara a regañadientes unos pocos gramos del fármaco para Druker, suficientes para que realizara un ensayo con aproximadamente cien pacientes. [ 52 ] Mel Mann, quien ingresó al ensayo clínico en agosto de 1998, es la persona que más tiempo ha vivido tratada con el fármaco. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] El fármaco recibió la aprobación de la FDA en mayo de 2001, solo dos años y medio después de que se presentara la solicitud de nuevo fármaco. [ 45 ] [ 58 ] Ese mismo mes apareció en la portada de la revista TIME como una "bala" para ser utilizada contra el cáncer. Druker, Lydon y Sawyers recibieron el Premio Lasker-DeBakey de Investigación Médica Clínica en 2009 por "convertir un cáncer mortal en una afección crónica manejable". [ 46 ]

Durante la revisión de la FDA, el nombre comercial del medicamento para el mercado estadounidense se cambió de "Glivec" a "Gleevec" a petición de la FDA, para evitar confusiones con Glyset , un medicamento para la diabetes. [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ]

En abril de 1992 se presentó una solicitud de patente suiza sobre imatinib y varias sales, que posteriormente se presentó en la UE, EE. UU. y otros países en marzo y abril de 1993. [ 62 ] [ 63 ] y en 1996 las oficinas de patentes de Estados Unidos y Europa emitieron patentes que incluían a Jürg Zimmermann como inventor. [ 62 ] [ 64 ]

En julio de 1997, Novartis presentó una nueva solicitud de patente en Suiza sobre la forma cristalina beta del mesilato de imatinib (la sal de mesilato de imatinib). La "forma cristalina beta" de la molécula es un polimorfo específico del mesilato de imatinib; una forma específica en que las moléculas individuales se empaquetan para formar un sólido. Esta es la forma real del fármaco que se vende como Gleevec/Glivec; una sal (mesilato de imatinib) en contraposición a una base libre, y la forma cristalina beta en contraposición a la forma alfa u otra. [ 65 ] : 3 y 4 En 1998, Novartis presentó solicitudes de patente internacionales reivindicando la prioridad de la solicitud de 1997. [ 66 ] [ 67 ] Se concedió una patente en Estados Unidos en 2005. [ 68 ]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

Una caja de comprimidos de Glivec de 400 miligramos ( Novartis ), como los que se venden en Alemania.

En 2013, más de 100 especialistas en cáncer publicaron una carta en Blood en la que afirmaban que los precios de muchos medicamentos nuevos contra el cáncer, incluido el imatinib, eran tan altos que la gente en Estados Unidos no podía pagarlos, y que el nivel de precios y ganancias era tan alto que resultaba inmoral. Entre los firmantes de la carta figuraban Brian Druker, Carlo Gambacorti-Passerini y John Goldman, desarrolladores del imatinib. [ 69 ] [ 70 ] Escribieron que en 2001, el imatinib tenía un precio de 30 000 dólares (equivalente a 54 548 dólares en 2025) al año, que se basaba en el precio del interferón , que entonces era el tratamiento estándar, y que a ese precio Novartis habría recuperado sus costes iniciales de desarrollo en dos años. Escribieron que, tras convertirse inesperadamente en un éxito de ventas, Novartis aumentó el precio a 92 000 dólares (equivalente a 129 019 dólares en 2025) al año en 2012, con ingresos anuales de 4700 millones de dólares . Otros médicos se han quejado del coste. [ 71 ] [ 72 ] [ 73 ]

Druker, quien dirigió los estudios clínicos, nunca recibió regalías ni ganancias por el éxito del fármaco. [ 74 ]

Para 2016, el precio mayorista promedio había aumentado a $120,000 (equivalente a $160,982 en 2025) al año, según un análisis preparado para The Washington Post por Stacie Dusetzina de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill . Cuando los medicamentos de la competencia salieron al mercado, se vendieron a un precio más alto para reflejar la menor población, y Novartis aumentó el precio de Gleevec para igualarlo. [ 75 ]

Un análisis económico de 2012 financiado por Bristol-Myers Squibb estimó que el descubrimiento y desarrollo de imatinib y fármacos relacionados habían generado un valor social de 143 mil millones de dólares, con un coste para los consumidores de aproximadamente 14 mil millones de dólares. La cifra de 143 mil millones de dólares se basó en una ventaja estimada de supervivencia de entre 7,5 y 17,5 años conferida por el tratamiento con imatinib, e incluyó el valor (descontado al 3 % anual) de los beneficios continuos para la sociedad tras la expiración de la patente de imatinib. [ 76 ]

Los precios de una  pastilla de 100 mg de Gleevec a nivel internacional oscilan entre $20 y $30, [ 77 ] aunque el imatinib genérico es más barato, llegando a costar tan solo $2 por pastilla. [ 78 ]

Controversias

Litigios de patentes en India

Novartis libró una controvertida batalla de siete años para patentar Gleevec en India, llevando el caso hasta la Corte Suprema de India . La solicitud de patente, que fue el centro del caso, fue presentada por Novartis en India en 1998, después de que India aceptara ingresar a la Organización Mundial del Comercio y acatar los estándares mundiales de propiedad intelectual en virtud del acuerdo TRIPS . Como parte de este acuerdo, India modificó su ley de patentes; la más importante fue que, antes de estos cambios, no se permitían las patentes de productos, mientras que después sí, aunque con restricciones. Estos cambios entraron en vigor en 2005, por lo que la solicitud de patente de Novartis permaneció en espera junto con otras hasta entonces, bajo los procedimientos que India instituyó para gestionar la transición. India también aprobó ciertas enmiendas a su ley de patentes en 2005, justo antes de que las leyes entraran en vigor. [ 79 ] [ 80 ]

La solicitud de patente [ 67 ] [ 81 ] reivindicaba la forma final de Gleevec (la forma cristalina beta del mesilato de imatinib ). [ 82 ] : 3 En 1993, durante el tiempo en que India no permitía patentes sobre productos, Novartis había patentado imatinib, con sales vagamente especificadas, en muchos países, pero no pudo patentarlo en India. [ 62 ] [ 64 ] Las diferencias clave entre las dos solicitudes de patente fueron que la solicitud de patente de 1998 especificaba el contraión (Gleevec es una sal específica: mesilato de imatinib) mientras que la solicitud de patente de 1993 no reivindicaba ninguna sal específica ni mencionaba el mesilato, y la solicitud de patente de 1998 especificaba la forma sólida de Gleevec: la forma en que las moléculas individuales se empaquetan juntas en un sólido cuando se fabrica el fármaco en sí (esto es independiente de los procesos por los cuales el fármaco en sí se formula en píldoras o cápsulas) mientras que la solicitud de patente de 1993 no lo hacía. La forma sólida del mesilato de imatinib en Gleevec es cristalina beta. [ 83 ]

Según lo estipulado en el acuerdo TRIPS, Novartis solicitó los Derechos Exclusivos de Comercialización (DEM) para Gleevec ante la Oficina de Patentes de la India, los cuales fueron otorgados en noviembre de 2003. [ 84 ] Novartis utilizó los DEM para obtener órdenes judiciales contra algunos fabricantes de genéricos que ya habían lanzado Gleevec en la India. [ 85 ] [ 86 ]

Cuando en 2005 comenzó el examen de la solicitud de patente de Novartis, esta fue atacada de inmediato por oposiciones iniciadas por empresas de genéricos que ya vendían Gleevec en la India y por grupos de defensa. La solicitud fue rechazada por la oficina de patentes y por una junta de apelación. El fundamento principal del rechazo fue la parte de la ley de patentes india creada por enmienda en 2005, que describe la patentabilidad de nuevos usos para medicamentos conocidos y modificaciones de medicamentos conocidos. Esa sección, la 3d, especificaba que tales invenciones son patentables solo si "difieren significativamente en propiedades con respecto a la eficacia". [ 85 ] [ 87 ] En un momento dado, Novartis acudió a los tribunales para intentar invalidar la Sección 3d; argumentó que la disposición era inconstitucionalmente vaga y que violaba el Acuerdo sobre los ADPIC. Novartis perdió ese caso y no apeló. [ 88 ] Novartis sí apeló el rechazo de la oficina de patentes ante la Corte Suprema de la India, que admitió el caso.

El caso ante la Corte Suprema giró en torno a la interpretación de la Sección 3d. La Corte Suprema emitió su decisión en 2013, dictaminando que la sustancia que Novartis pretendía patentar era, en efecto, una modificación de un fármaco conocido (la forma original del imatinib, que se divulgó públicamente en la solicitud de patente de 1993 y en artículos científicos), que Novartis no presentó pruebas de una diferencia en la eficacia terapéutica entre la forma final de Gleevec y la forma original del imatinib, y que, por lo tanto, la solicitud de patente fue rechazada correctamente por la oficina de patentes y los tribunales inferiores. [ 89 ]

Investigación

Un estudio demostró que el mesilato de imatinib era eficaz en pacientes con mastocitosis sistémica , incluidos aquellos que presentaban la mutación D816V en c-KIT. [ 90 ] Sin embargo, dado que el imatinib se une a las tirosina quinasas cuando están en la configuración inactiva y el mutante D816V de c-KIT es constitutivamente activo, el imatinib no inhibe la actividad quinasa del mutante D816V de c-KIT. La experiencia ha demostrado, no obstante, que el imatinib es mucho menos eficaz en pacientes con esta mutación, y los pacientes con la mutación representan casi el 90 % de los casos de mastocitosis.

Inicialmente se pensó que el imatinib podría tener un papel importante en el tratamiento de la hipertensión pulmonar . Se demostró que reducía tanto la hipertrofia del músculo liso como la hiperplasia de la vasculatura pulmonar en diversos procesos patológicos, incluida la hipertensión portopulmonar . [ 91 ] Sin embargo, un ensayo a largo plazo con imatinib en personas con hipertensión arterial pulmonar no tuvo éxito y se observaron con frecuencia eventos adversos graves e inesperados. Estos incluyeron 6 hematomas subdurales y 17 muertes durante o dentro de los 30 días posteriores a la finalización del estudio. [ 92 ]

En la esclerosis sistémica , el fármaco se ha probado para su posible uso en la ralentización de la fibrosis pulmonar . En entornos de laboratorio, el imatinib se utiliza como agente experimental para suprimir el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) mediante la inhibición de su receptor (PDGF-Rβ). Uno de sus efectos es retrasar la aterosclerosis en ratones sin [ 93 ] o con diabetes . [ 94 ]

Estudios realizados en ratones han sugerido que el imatinib y fármacos relacionados podrían ser útiles para tratar la viruela , en caso de que se produjera un brote. [ 95 ]

Estudios in vitro identificaron que una versión modificada de imatinib puede unirse a la proteína activadora de la gamma-secretasa ( GSAP ). La GSAP aumenta selectivamente la producción y acumulación de placas neurotóxicas de beta-amiloide , lo que sugiere que las moléculas que se dirigen a la GSAP y pueden atravesar la barrera hematoencefálica son agentes terapéuticos potenciales para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . [ 96 ] Otro estudio sugiere que el imatinib podría no necesitar atravesar la barrera hematoencefálica para ser eficaz en el tratamiento del Alzheimer, ya que la investigación indica que la producción de beta-amiloide puede comenzar en el hígado. Pruebas en ratones indican que el imatinib es eficaz para reducir el beta-amiloide en el cerebro. [ 97 ] Se desconoce si la reducción del beta-amiloide es una forma viable de tratar el Alzheimer, ya que se ha demostrado que una vacuna anti-beta-amiloide elimina las placas del cerebro sin tener ningún efecto sobre los síntomas del Alzheimer. [ 98 ]

Una formulación de imatinib con una ciclodextrina (Captisol) como vehículo para superar la barrera hematoencefálica ha demostrado revertir la tolerancia a los opioides en un estudio realizado en ratas en 2012. [ 99 ]

El imatinib es un fármaco experimental en el tratamiento del tumor desmoide o la fibromatosis agresiva . [ 100 ]

También se ha investigado el imatinib como posible terapia para la distrofia muscular de Duchenne-Meridian. En estudios iniciales con ratones mdx , se demostró que el imatinib reducía la inflamación, la necrosis muscular y la fibrosis, a la vez que aumentaba la fuerza de agarre. [ 101 ]

Etimología

La raíz de la palabra -tinib hace referencia a la acción del fármaco como inhibidor de la tirosina quinasa (TYK). [ 102 ]

Referencias

  1. ↑ "Uso de imatinib (Gleevec) durante el embarazo" . Drugs.com. 27 de agosto de 2018. Archivado del original el 17 de febrero de 2020. Consultado el 16 de febrero de 2020 .
  2. 1 2 3 4 5 "Mesilato de imatinib" . Sociedad Estadounidense de Farmacéuticos de Sistemas de Salud. Archivado del original el 16 de enero de 2017. Recuperado el 8 de enero de 2017 .
  3. ↑ "Medicamentos con receta: registro de nuevos medicamentos genéricos y biosimilares, 2017" . Administración de Productos Terapéuticos (TGA) . 21 de junio de 2022. Archivado del original el 6 de julio de 2023. Consultado el 30 de marzo de 2024 .
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