Cerebelo

El cerebelo se localiza en la fosa craneal posterior . El cuarto ventrículo , la protuberancia anular y el bulbo raquídeo se encuentran delante del cerebelo. ^{[ 10 ]} Está separado del cerebro suprayacente por una capa de duramadre coriácea , el tentorio cerebeloso ; todas sus conexiones con otras partes del cerebro pasan a través de la protuberancia anular. Los anatomistas clasifican el cerebelo como parte del metencéfalo , que también incluye la protuberancia anular; el metencéfalo es la parte superior del rombencéfalo o "cerebro posterior". Al igual que la corteza cerebral, el cerebelo se divide en dos hemisferios cerebelosos ; también contiene una estrecha zona media (el vermis ). Por convención, se utiliza un conjunto de grandes pliegues para dividir la estructura general en 10 "lóbulos" más pequeños. Debido a su gran cantidad de diminutas células granulares , el cerebelo contiene más neuronas que el resto del cerebro en total, pero ocupa solo el 10 % del volumen cerebral total. ^{[ 11 ]} El número de neuronas en el cerebelo está relacionado con el número de neuronas en la neocorteza . Hay aproximadamente 3,6 veces más neuronas en el cerebelo que en la neocorteza, una proporción que se conserva en muchas especies de mamíferos diferentes. ^{[ 12 ]}

La apariencia superficial inusual del cerebelo oculta el hecho de que la mayor parte de su volumen está formada por una capa de materia gris muy compacta : la corteza cerebelosa . Cada cresta o circunvolución de esta capa se denomina folículo . La resonancia magnética de alta resolución revela que la corteza cerebelosa humana adulta tiene un área de 730  cm², ^{[ 13 ]} contenida en un volumen de dimensiones 6  cm × 5  cm × 10  cm. ^{[ 11 ]} Debajo de la materia gris de la corteza se encuentra la materia blanca , compuesta principalmente por fibras nerviosas mielinizadas que se dirigen hacia y desde la corteza. Incrustados en la materia blanca —que a veces se denomina arbor vitae (árbol de la vida) debido a su apariencia ramificada, similar a un árbol, en sección transversal— se encuentran cuatro núcleos cerebelosos profundos , compuestos de materia gris. ^{[ 14 ]}

El cerebelo se conecta con diferentes partes del sistema nervioso mediante tres pares de pedúnculos cerebelosos : el pedúnculo cerebeloso superior , el pedúnculo cerebeloso medio y el pedúnculo cerebeloso inferior , denominados así por su posición con respecto al vermis. El pedúnculo cerebeloso superior es principalmente una vía de salida hacia la corteza cerebral, transportando fibras eferentes a través de los núcleos talámicos hasta las motoneuronas superiores de la corteza cerebral. Estas fibras se originan en los núcleos cerebelosos profundos. El pedúnculo cerebeloso medio se conecta con la protuberancia anular y recibe toda su información de esta, principalmente de los núcleos pontinos . La información que llega a la protuberancia anular proviene de la corteza cerebral y se transmite desde los núcleos pontinos al cerebelo mediante fibras pontinas transversales. El pedúnculo medio es el más grande de los tres y sus fibras aferentes se agrupan en tres fascículos separados que llevan sus aferencias a diferentes partes del cerebelo. El pedúnculo cerebeloso inferior recibe aferencias de los núcleos vestibulares, la médula espinal y el tegmento. La salida del pedúnculo inferior se produce a través de fibras eferentes hacia los núcleos vestibulares y la formación reticular . Todo el cerebelo recibe información moduladora del núcleo olivar inferior a través del pedúnculo cerebeloso inferior. ^{[ 6 ]}

Subdivisiones

Según su apariencia superficial, se pueden distinguir tres lóbulos dentro del cerebelo: el lóbulo anterior (por encima de la fisura primaria ), el lóbulo posterior (por debajo de la fisura primaria) y el lóbulo floculonodular (por debajo de la fisura posterior). Estos lóbulos dividen el cerebelo de rostral a caudal (en humanos, de arriba abajo). Sin embargo, en términos de función, existe una distinción más importante a lo largo de la dimensión medial-lateral. Excluyendo el lóbulo floculonodular, que tiene conexiones y funciones distintas, el cerebelo se puede dividir funcionalmente en un sector medial llamado espinocerebelo y un sector lateral más grande llamado cerebrocerebelo . ^{[ 14 ]} Una estrecha franja de tejido protuberante a lo largo de la línea media se llama vermis cerebeloso . ( Vermis es la palabra latina para "gusano"). ^{[ 14 ]}

La región más pequeña, el lóbulo floculonodular, se denomina a menudo vestibulocerebelo . Es la parte más antigua en términos evolutivos (arquicerebelo) y participa principalmente en el equilibrio y la orientación espacial; sus conexiones primarias son con los núcleos vestibulares , aunque también recibe información visual y de otros sentidos. El daño a esta región provoca alteraciones del equilibrio y la marcha . ^{[ 14 ]}

La zona medial de los lóbulos anterior y posterior constituye el espinocerebelo, también conocido como paleocerebelo. Este sector del cerebelo funciona principalmente para ajustar con precisión los movimientos del cuerpo y las extremidades. Recibe información propioceptiva de las columnas dorsales de la médula espinal (incluido el tracto espinocerebeloso ) y del nervio trigémino craneal , así como de los sistemas visual y auditivo . ^{[ 15 ]} Envía fibras a los núcleos cerebelosos profundos que, a su vez, se proyectan tanto a la corteza cerebral como al tronco encefálico, proporcionando así modulación de los sistemas motores descendentes. ^{[ 14 ]}

La zona lateral, que en los humanos es con mucho la parte más grande, constituye el cerebrocerebelo, también conocido como neocerebelo. Recibe información exclusivamente de la corteza cerebral (especialmente del lóbulo parietal ) a través de los núcleos pontinos (formando vías cortico-ponto-cerebelosas) y envía información principalmente al tálamo ventrolateral (conectado a su vez a las áreas motoras de la corteza premotora y al área motora primaria de la corteza cerebral) y al núcleo rojo . ^{[ 14 ]} Existe desacuerdo sobre la mejor manera de describir las funciones del cerebelo lateral: se cree que está involucrado en la planificación del movimiento que está a punto de ocurrir, ^{[ 16 ]} en la evaluación de la información sensorial para la acción, ^{[ 14 ]} y en una serie de funciones puramente cognitivas, como determinar el verbo que mejor se ajusta a un sustantivo determinado (como en "sentarse" para "silla"). ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

Dos tipos de neuronas desempeñan un papel dominante en el circuito cerebeloso: las células de Purkinje y las células granulares . Tres tipos de axones también desempeñan un papel dominante: las fibras musgosas y las fibras trepadoras (que entran al cerebelo desde el exterior), y las fibras paralelas (que son los axones de las células granulares). Existen dos vías principales a través del circuito cerebeloso, que se originan en las fibras musgosas y las fibras trepadoras, y ambas terminan en los núcleos cerebelosos profundos. ^{[ 11 ]}

Las fibras musgosas se proyectan directamente a los núcleos profundos, pero también dan origen a la siguiente vía: fibras musgosas → células granulares → fibras paralelas → células de Purkinje → núcleos profundos. Las fibras trepadoras se proyectan a las células de Purkinje y también envían colaterales directamente a los núcleos profundos. ^{[ 11 ]} Las aferencias de las fibras musgosas y trepadoras transportan información específica de cada fibra; el cerebelo también recibe aferencias dopaminérgicas , serotoninérgicas , noradrenérgicas y colinérgicas que presumiblemente realizan una modulación global. ^{[ 21 ]}

La corteza cerebelosa se divide en tres capas. En la parte inferior se encuentra la gruesa capa granular, densamente poblada de células granulares, junto con interneuronas , principalmente células de Golgi , pero también incluyendo células de Lugaro y células en cepillo unipolares . En la parte media se encuentra la capa de Purkinje, una zona estrecha que contiene los cuerpos celulares de las células de Purkinje y las células gliales de Bergmann . En la parte superior se encuentra la capa molecular, que contiene los árboles dendríticos aplanados de las células de Purkinje, junto con la enorme red de fibras paralelas que penetran los árboles dendríticos de las células de Purkinje en ángulo recto. Esta capa más externa de la corteza cerebelosa también contiene dos tipos de interneuronas inhibitorias: células estrelladas y células en cesta . Tanto las células estrelladas como las células en cesta forman sinapsis GABAérgicas en las dendritas de las células de Purkinje. ^{[ 11 ]}

Microcircuitos del cerebelo

Abreviaturas y representaciones

 • (+): Conexión excitatoria • (-): Conexión inhibitoria • MF: Fibra musgosa • DCN: Núcleos cerebelosos profundos • IO: Oliva inferior • CF: Fibra trepadora • CFC: Colateral de la fibra trepadora • GC: Célula granular • PF: Fibra paralela • PC: Célula de Purkinje • GgC: Célula de Golgi • SC: Célula estrellada • BC: Célula en cesta            

Sección transversal de una lámina cerebelosa , que muestra los principales tipos de células y conexiones.

Capa de Purkinje

Las células de Purkinje se encuentran entre las neuronas más distintivas del cerebro y son uno de los primeros tipos en ser reconocidos; fueron descritas por primera vez por el anatomista checo Jan Evangelista Purkyně en 1837. Se distinguen por la forma de su árbol dendrítico: las dendritas se ramifican profusamente, pero están severamente aplanadas en un plano perpendicular a los pliegues cerebelosos. Así, las dendritas de una célula de Purkinje forman una densa red planar, a través de la cual pasan fibras paralelas en ángulo recto. ^{[ 11 ]} Las dendritas están cubiertas de espinas dendríticas , cada una de las cuales recibe entrada sináptica de una fibra paralela. Las células de Purkinje reciben más entradas sinápticas que cualquier otro tipo de célula en el cerebro; las estimaciones del número de espinas en una sola célula de Purkinje humana alcanzan hasta 200 000. ^{[ 11 ]} Los grandes cuerpos celulares esféricos de las células de Purkinje se agrupan en una capa estrecha (de una sola célula de espesor) de la corteza cerebelosa, denominada capa de Purkinje . Tras emitir colaterales que afectan a partes cercanas de la corteza, sus axones se dirigen a los núcleos cerebelosos profundos , donde establecen aproximadamente 1000 contactos cada uno con varios tipos de células nucleares, todo dentro de un pequeño dominio. Las células de Purkinje utilizan GABA como neurotransmisor y, por lo tanto, ejercen efectos inhibitorios sobre sus dianas. ^{[ 11 ]}

Las células de Purkinje forman el núcleo del circuito cerebeloso, y su gran tamaño y patrones de actividad distintivos han hecho relativamente fácil estudiar sus patrones de respuesta en animales en comportamiento utilizando técnicas de registro extracelular . Las células de Purkinje normalmente emiten potenciales de acción a una alta frecuencia incluso en ausencia de entrada sináptica. En animales despiertos y en comportamiento, las frecuencias medias promedio de alrededor de 40  Hz son típicas. Los trenes de espigas muestran una mezcla de lo que se denominan espigas simples y complejas. Una espiga simple es un único potencial de acción seguido de un período refractario de aproximadamente 10  ms; una espiga compleja es una secuencia estereotipada de potenciales de acción con intervalos entre espigas muy cortos y amplitudes decrecientes. ^{[ 23 ]} Los estudios fisiológicos han demostrado que las espigas complejas (que ocurren a frecuencias basales de alrededor de 1  Hz y nunca a frecuencias mucho mayores de 10  Hz) están asociadas de manera confiable con la activación de fibras trepadoras, mientras que las espigas simples se producen por una combinación de actividad basal y entrada de fibras paralelas. Los picos complejos suelen ir seguidos de una pausa de varios cientos de milisegundos durante la cual se suprime la actividad de picos simples. ^{[ 24 ]}

Una característica específica y reconocible de las neuronas de Purkinje es la expresión de calbindina . ^{[ 25 ]} La tinción de calbindina en el cerebro de ratas tras una lesión crónica unilateral del nervio ciático sugiere que las neuronas de Purkinje podrían generarse de nuevo en el cerebro adulto, iniciando la organización de nuevos lóbulos cerebelosos. ^{[ 26 ]}

Capa granular

Las células granulares cerebelosas , a diferencia de las células de Purkinje, se encuentran entre las neuronas más pequeñas del cerebro. También son las más numerosas: en los humanos, se estima que su número total ronda los 50 mil millones, lo que significa que aproximadamente tres cuartas partes de las neuronas del cerebro son células granulares cerebelosas. ^{[ 11 ]} Sus cuerpos celulares se agrupan en una gruesa capa en la base de la corteza cerebelosa. Una célula granular emite solo de cuatro a cinco dendritas, cada una de las cuales termina en una prolongación llamada garra dendrítica . ^{[ 11 ]} Estas prolongaciones son sitios de entrada excitatoria de las fibras musgosas y de entrada inhibitoria de las células de Golgi . ^{[ 11 ]}

Los delgados axones amielínicos de las células granulares ascienden verticalmente hasta la capa superior (molecular) de la corteza, donde se dividen en dos, y cada rama se desplaza horizontalmente para formar una fibra paralela ; la división de la rama vertical en dos ramas horizontales da lugar a una distintiva forma de "T". Una fibra paralela humana recorre un promedio de 3  mm en cada dirección desde la división, para una longitud total de aproximadamente 6  mm (aproximadamente 1/10 del ancho total de la capa cortical). ^{[ 11 ]} A medida que se extienden, las fibras paralelas atraviesan los árboles dendríticos de las células de Purkinje, contactando con una de cada 3-5 que encuentran, formando un total de 80-100 conexiones sinápticas con las espinas dendríticas de las células de Purkinje. ^{[ 11 ]} Las células granulares utilizan glutamato como neurotransmisor y, por lo tanto, ejercen efectos excitatorios sobre sus dianas. ^{[ 11 ]}

Las células granulares reciben toda su información de las fibras musgosas, pero las superan en número en una proporción de 200 a 1 (en humanos). Por lo tanto, la información en el estado de actividad de la población de células granulares es la misma que la información en las fibras musgosas, pero recodificada de una manera mucho más amplia. Debido a que las células granulares son tan pequeñas y están tan densamente empaquetadas, es difícil registrar su actividad neuronal en animales en comportamiento, por lo que hay pocos datos que sirvan de base para la elaboración de teorías. El concepto más popular sobre su función fue propuesto en 1969 por David Marr , quien sugirió que podrían codificar combinaciones de entradas de fibras musgosas. La idea es que, dado que cada célula granular recibe información de solo 4 a 5 fibras musgosas, una célula granular no respondería si solo una de sus entradas estuviera activa, pero sí respondería si más de una lo estuviera. Este esquema de codificación combinatoria potencialmente permitiría al cerebelo realizar distinciones mucho más finas entre patrones de entrada que las que permitirían las fibras musgosas por sí solas. ^{[ 27 ]}

núcleos profundos

Los núcleos profundos del cerebelo son cúmulos de sustancia gris ubicados dentro de la sustancia blanca en el centro del cerebelo. Son, con la excepción de los núcleos vestibulares cercanos, las únicas fuentes de salida del cerebelo. Estos núcleos reciben proyecciones colaterales de fibras musgosas y trepadoras, así como aferencias inhibitorias de las células de Purkinje de la corteza cerebelosa. Los cuatro núcleos ( dentado , globoso , emboliforme y fastigial ) se comunican con diferentes partes del cerebro y la corteza cerebelosa. (Los núcleos globoso y emboliforme también se denominan conjuntamente núcleo interpuesto ). Los núcleos fastigial e interpuesto pertenecen al espinocerebelo. El núcleo dentado, que en los mamíferos es mucho más grande que los demás, se forma como una capa delgada y convoluta de sustancia gris y se comunica exclusivamente con las partes laterales de la corteza cerebelosa. El flóculo del lóbulo floculonodular es la única parte de la corteza cerebelosa que no se proyecta a los núcleos profundos; su salida se dirige en cambio a los núcleos vestibulares. ^{[ 11 ]}

La mayoría de las neuronas en los núcleos profundos tienen cuerpos celulares grandes y árboles dendríticos esféricos con un radio de aproximadamente 400  μm, y utilizan glutamato como neurotransmisor. Estas células se proyectan a diversos objetivos fuera del cerebelo. Entremezcladas con ellas se encuentran un número menor de células pequeñas, que utilizan GABA como neurotransmisor y se proyectan exclusivamente al núcleo olivar inferior , origen de las fibras trepadoras . De este modo, la proyección nucleo-olivar proporciona una retroalimentación inhibitoria que contrarresta la proyección excitatoria de las fibras trepadoras hacia los núcleos. Existe evidencia de que cada pequeño grupo de células nucleares se proyecta al mismo grupo de células olivares que le envían fibras trepadoras; hay una topografía fuerte y coincidente en ambas direcciones. ^{[ 11 ]}

Cuando el axón de una célula de Purkinje entra en uno de los núcleos profundos, se ramifica para contactar tanto con células nucleares grandes como pequeñas, pero el número total de células contactadas es de tan solo unas 35 (en gatos). Por el contrario, una sola célula nuclear profunda recibe información de aproximadamente 860 células de Purkinje (de nuevo en gatos). ^{[ 11 ]}

Compartimentos

Desde el punto de vista de la anatomía macroscópica, la corteza cerebelosa parece ser una lámina homogénea de tejido y, desde el punto de vista de la microanatomía, todas las partes de esta lámina parecen tener la misma estructura interna. Sin embargo, existen varios aspectos en los que la estructura del cerebelo está compartimentalizada. Hay compartimentos grandes que generalmente se conocen como zonas ; estos pueden dividirse en compartimentos más pequeños conocidos como microzonas . ^{[ 28 ]}

Las primeras indicaciones de la estructura compartimental provinieron de estudios de los campos receptivos de las células en diversas partes de la corteza cerebelosa. ^{[ 28 ]} Cada parte del cuerpo se corresponde con puntos específicos del cerebelo, pero existen numerosas repeticiones del mapa básico, formando una disposición que se ha denominado "somatotopía fracturada". ^{[ 29 ]} Una indicación más clara de la compartimentalización se obtiene mediante la inmunotinción del cerebelo para ciertos tipos de proteínas. Los marcadores más conocidos se denominan "zebrinas", ya que su tinción produce un patrón complejo que recuerda a las rayas de una cebra. Las rayas generadas por las zebrinas y otros marcadores de compartimentalización están orientadas perpendicularmente a los pliegues cerebelosos; es decir, son estrechas en la dirección mediolateral, pero mucho más extensas en la dirección longitudinal. Diferentes marcadores generan diferentes conjuntos de rayas, cuyos anchos y longitudes varían en función de la ubicación, pero todos presentan la misma forma general. ^{[ 28 ]}

A finales de la década de 1970, Oscarsson propuso que estas zonas corticales se pueden dividir en unidades más pequeñas llamadas microzonas. ^{[ 30 ]} Una microzona se define como un grupo de células de Purkinje que comparten el mismo campo receptivo somatotópico. Se descubrió que cada microzona contiene aproximadamente 1000 células de Purkinje, dispuestas en una franja larga y estrecha, orientada perpendicularmente a los pliegues corticales. ^{[ 28 ]} Así, como ilustra el diagrama adjunto, las dendritas de las células de Purkinje se aplanan en la misma dirección en que se extienden las microzonas, mientras que las fibras paralelas las cruzan en ángulo recto. ^{[ 11 ]}

No solo los campos receptivos definen la estructura de la microzona: la entrada de fibras trepadoras desde el núcleo olivar inferior es igualmente importante. Las ramificaciones de una fibra trepadora (generalmente unas 10) suelen activar las células de Purkinje pertenecientes a la misma microzona. Además, las neuronas olivares que envían fibras trepadoras a la misma microzona tienden a estar acopladas por uniones comunicantes , que sincronizan su actividad, lo que provoca que las células de Purkinje dentro de una microzona muestren una actividad de espigas complejas correlacionadas en una escala de tiempo de milisegundos. ^{[ 28 ]} Asimismo, las células de Purkinje pertenecientes a una microzona envían sus axones al mismo pequeño grupo de células de salida dentro de los núcleos cerebelosos profundos . ^{[ 28 ]} Finalmente, los axones de las células en cesta son mucho más largos en la dirección longitudinal que en la dirección mediolateral, lo que hace que se confinen en gran medida a una sola microzona. ^{[ 28 ]} La consecuencia de toda esta estructura es que las interacciones celulares dentro de una microzona son mucho más fuertes que las interacciones entre diferentes microzonas. ^{[ 28 ]}

En 2005, Richard Apps y Martin Garwicz resumieron la evidencia de que las microzonas forman parte de una entidad mayor que denominan microcomplejo multizonal. Este microcomplejo incluye varias microzonas corticales separadas espacialmente, todas las cuales se proyectan al mismo grupo de neuronas cerebelosas profundas, además de un grupo de neuronas olivares acopladas que se proyectan a todas las microzonas incluidas, así como al área nuclear profunda. ^{[ 28 ]}

El cerebelo recibe irrigación sanguínea de tres arterias principales pares: la arteria cerebelosa superior (SCA), la arteria cerebelosa anteroinferior (AICA) y la arteria cerebelosa posteroinferior (PICA). La SCA irriga la región superior del cerebelo. Se divide en la superficie superior y se ramifica en la piamadre, donde sus ramas se anastomosan con las de las arterias cerebelosas anteroinferior y posteroinferior. La AICA irriga la parte anterior de la superficie inferior del cerebelo. La PICA llega a la superficie inferior, donde se divide en una rama medial y una rama lateral. La rama medial se extiende hacia atrás hasta la escotadura cerebelosa entre los dos hemisferios del cerebelo; mientras que la rama lateral irriga la superficie inferior del cerebelo hasta su borde lateral, donde se anastomosa con la AICA y la SCA.

La simplicidad y regularidad comparativas de la anatomía cerebelosa llevaron a una esperanza temprana de que podría implicar una simplicidad similar de la función computacional, como se expresa en uno de los primeros libros sobre electrofisiología cerebelosa, El cerebelo como máquina neuronal por John C. Eccles , Masao Ito y János Szentágothai . ^{[ 43 ]} Aunque una comprensión completa de la función cerebelosa ha permanecido esquiva, se han identificado al menos cuatro principios como importantes: (1) procesamiento de retroalimentación, (2) divergencia y convergencia, (3) modularidad y (4) plasticidad.

1. Procesamiento de retroalimentación directa : El cerebelo se diferencia de la mayoría de las demás partes del cerebro (especialmente la corteza cerebral) en que el procesamiento de señales es casi completamente de retroalimentación directa ; es decir, las señales se mueven unidireccionalmente a través del sistema desde la entrada hasta la salida, con muy poca transmisión interna recurrente. La pequeña cantidad de recurrencia que existe consiste en inhibición mutua; no hay circuitos mutuamente excitatorios. Este modo de operación de retroalimentación directa significa que el cerebelo, a diferencia de la corteza cerebral, no puede generar patrones autosostenibles de actividad neuronal. Las señales entran al circuito, son procesadas por cada etapa en orden secuencial y luego salen. Como escribieron Eccles, Ito y Szentágothai: «Esta eliminación en el diseño de toda posibilidad de cadenas reverberantes de excitación neuronal es sin duda una gran ventaja en el desempeño del cerebelo como una computadora, porque lo que el resto del sistema nervioso requiere del cerebelo presumiblemente no es alguna salida que exprese el funcionamiento de circuitos reverberantes complejos en el cerebelo, sino más bien una respuesta rápida y clara a la entrada de cualquier conjunto particular de información». ^{[ 44 ]}
2. Divergencia y convergencia : En el cerebelo humano, la información de 200 millones de fibras musgosas se expande a 40 mil millones de células granulares , cuyas fibras paralelas convergen en 15 millones de células de Purkinje . ^{[ 11 ]} Debido a su disposición longitudinal, las aproximadamente 1000 células de Purkinje pertenecientes a una microzona pueden recibir información de hasta 100 millones de fibras paralelas y concentrar su propia salida en un grupo aún menor de células nucleares profundas . ^{[ 28 ]} De esta manera, la red cerebelosa recibe una cantidad modesta de entradas, las procesa extensamente a través de su red interna rigurosamente estructurada y envía los resultados a través de un número muy limitado de células de salida.
3. Modularidad : El sistema cerebeloso se divide funcionalmente en módulos más o menos independientes, que probablemente suman entre cientos y miles. Todos los módulos tienen una estructura interna similar, pero diferentes entradas y salidas. Un módulo (un microcompartimento multizonal en la terminología de Apps y Garwicz) consta de un pequeño grupo de neuronas en el núcleo olivar inferior, un conjunto de largas y estrechas franjas de células de Purkinje en la corteza cerebelosa (microzonas) y un pequeño grupo de neuronas en uno de los núcleos cerebelosos profundos. Los diferentes módulos comparten la entrada de fibras musgosas y fibras paralelas, pero en otros aspectos parecen funcionar de forma independiente: la salida de un módulo no parece influir significativamente en la actividad de otros módulos. ^{[ 28 ]}
4. Plasticidad : Las sinapsis entre las fibras paralelas y las células de Purkinje, así como las sinapsis entre las fibras musgosas y las células nucleares profundas, son susceptibles de modificar su fuerza. En un único módulo cerebeloso, la información proveniente de hasta mil millones de fibras paralelas converge en un grupo de menos de 50 células nucleares profundas, y la influencia de cada fibra paralela sobre estas células nucleares es ajustable. Esta disposición ofrece una enorme flexibilidad para ajustar con precisión la relación entre las entradas y salidas cerebelosas. ^{[ 45 ]}

Hay evidencia considerable de que el cerebelo juega un papel esencial en algunos tipos de aprendizaje motor. Las tareas en las que el cerebelo entra en juego de manera más clara son aquellas en las que es necesario realizar ajustes precisos en la forma en que se realiza una acción. Sin embargo, ha habido mucha controversia sobre si el aprendizaje tiene lugar dentro del propio cerebelo, o si simplemente sirve para proporcionar señales que promueven el aprendizaje en otras estructuras cerebrales. ^{[ 45 ]} La mayoría de las teorías que atribuyen el aprendizaje a los circuitos del cerebelo se derivan de las ideas de David Marr ^{[ 27 ]} y James Albus , ^{[ 7 ]} quienes postularon que las fibras trepadoras proporcionan una señal de enseñanza que induce la modificación sináptica en las sinapsis de las fibras paralelas y las células de Purkinje . ^{[ 46 ]} Marr asumió que la entrada de las fibras trepadoras haría que las entradas de las fibras paralelas activadas sincrónicamente se fortalecieran. Sin embargo, la mayoría de los modelos de aprendizaje cerebeloso posteriores han seguido a Albus al asumir que la actividad de las fibras trepadoras sería una señal de error y haría que las entradas de las fibras paralelas activadas sincrónicamente se debilitaran. Algunos de estos modelos posteriores, como el modelo de filtro adaptativo de Fujita ^{[ 47 ],} intentaron comprender la función cerebelosa en términos de la teoría del control óptimo .

La idea de que la actividad de las fibras trepadoras funciona como una señal de error se ha examinado en muchos estudios experimentales, algunos de los cuales la respaldan, mientras que otros la ponen en duda. ^{[ 24 ]} En un estudio pionero de Gilbert y Thach de 1977, las células de Purkinje de monos que aprendían una tarea de alcance mostraron una mayor actividad de espigas complejas —que se sabe que indica de manera confiable la actividad de la entrada de fibras trepadoras de la célula— durante los períodos en que el rendimiento era deficiente. ^{[ 48 ]} Varios estudios de aprendizaje motor en gatos observaron actividad de espigas complejas cuando había una discrepancia entre un movimiento previsto y el movimiento que realmente se ejecutaba. Los estudios del reflejo vestíbulo-ocular (que estabiliza la imagen visual en la retina cuando la cabeza gira) encontraron que la actividad de las fibras trepadoras indicaba "deslizamiento retiniano", aunque no de una manera muy directa. ^{[ 24 ]}

Una de las tareas de aprendizaje cerebeloso más estudiadas es el paradigma de condicionamiento del parpadeo , en el que un estímulo condicionado neutro (EC), como un tono o una luz, se asocia repetidamente con un estímulo incondicionado (EI), como una ráfaga de aire, que provoca una respuesta de parpadeo. Tras estas presentaciones repetidas del EC y el EI, el EC acabará provocando un parpadeo antes que el EI, una respuesta condicionada o RC. Los experimentos demostraron que las lesiones localizadas en una parte específica del núcleo interpuesto (uno de los núcleos cerebelosos profundos) o en algunos puntos específicos de la corteza cerebelosa anularían el aprendizaje de una respuesta de parpadeo condicionada. Si las salidas cerebelosas se inactivan farmacológicamente, dejando intactas las entradas y los circuitos intracelulares, el aprendizaje tiene lugar incluso cuando el animal no muestra ninguna respuesta; mientras que, si se interrumpen los circuitos intracerebelosos, no se produce ningún aprendizaje. Estos hechos, en conjunto, constituyen una sólida evidencia de que el aprendizaje, efectivamente, ocurre dentro del cerebelo. ^{[ 49 ]}

La amplia base de conocimientos sobre la estructura anatómica y las funciones conductuales del cerebelo lo ha convertido en un terreno fértil para la teorización; quizás existan más teorías sobre la función del cerebelo que sobre cualquier otra parte del cerebro. La distinción más básica entre ellas radica en la distinción entre "teorías del aprendizaje" y "teorías del desempeño"; es decir, teorías que utilizan la plasticidad sináptica dentro del cerebelo para explicar su papel en el aprendizaje, frente a teorías que explican aspectos del comportamiento en curso basándose en el procesamiento de señales cerebelosas. Varias teorías de ambos tipos se han formulado como modelos matemáticos y se han simulado mediante ordenadores. ^{[ 46 ]} Se ha propuesto un modelo de filtro de Kalman que cumple dos requisitos principales: la participación del cerebelo en las predicciones y en la secuenciación. ^{[ 50 ]}

Quizás la primera teoría sobre el "rendimiento" fue la hipótesis de la "línea de retardo" de Valentino Braitenberg . La teoría original, presentada por Braitenberg y Roger Atwood en 1958, planteaba que la propagación lenta de señales a lo largo de fibras paralelas impone retrasos predecibles que permiten al cerebelo detectar relaciones temporales dentro de una ventana determinada. ^{[ 51 ]} Los datos experimentales no respaldaron la forma original de la teoría, pero Braitenberg continuó defendiendo versiones modificadas. ^{[ 52 ]} La hipótesis de que el cerebelo funciona esencialmente como un sistema de sincronización también ha sido defendida por Richard Ivry . ^{[ 53 ]} Otra teoría influyente sobre el "rendimiento" es la teoría de la red tensorial de Pellionisz y Llinás , que proporcionó una formulación matemática avanzada de la idea de que el cálculo fundamental realizado por el cerebelo consiste en transformar coordenadas sensoriales en coordenadas motoras. ^{[ 54 ]}

Casi todas las teorías de la categoría de "aprendizaje" derivan de publicaciones de Marr y Albus. El artículo de Marr de 1969 propuso que el cerebelo es un dispositivo para aprender a asociar movimientos elementales codificados por fibras trepadoras con entradas de fibras musgosas que codifican el contexto sensorial. ^{[ 27 ]} Albus propuso en 1971 que una célula de Purkinje cerebelosa funciona como un perceptrón , un dispositivo de aprendizaje abstracto de inspiración neuronal. ^{[ 7 ]} La diferencia más básica entre las teorías de Marr y Albus es que Marr asumió que la actividad de las fibras trepadoras fortalecería las sinapsis de las fibras paralelas, mientras que Albus propuso que las debilitaría. Albus también formuló su versión como un algoritmo de software que denominó CMAC (Controlador de Articulación del Modelo Cerebelo), el cual ha sido probado en diversas aplicaciones. ^{[ 55 ]}

El cerebelo humano cambia con la edad. Estos cambios pueden diferir de los de otras partes del cerebro. El cerebelo es la región cerebral (y parte del cuerpo) más joven según un biomarcador epigenético de la edad del tejido conocido como reloj epigenético : es aproximadamente 15 años más joven de lo esperado en un centenario. ^{[ 63 ]} Además, los patrones de expresión génica en el cerebelo humano muestran menos alteración relacionada con la edad que en la corteza cerebral . ^{[ 64 ]} Algunos estudios han informado reducciones en el número de células o en el volumen del tejido, pero la cantidad de datos relacionados con esta cuestión no es muy grande. ^{[ 65 ] [ 66 ]}

Las malformaciones congénitas, los trastornos hereditarios y las afecciones adquiridas pueden afectar la estructura cerebelosa y, por consiguiente, su función. A menos que la afección causante sea reversible, el único tratamiento posible es ayudar a las personas a vivir con sus problemas. ^{[ 67 ]} La visualización del cerebelo fetal mediante ecografía entre las 18 y las 20 semanas de gestación puede utilizarse para detectar defectos del tubo neural fetal con una sensibilidad de hasta el 99 %. ^{[ 68 ]}

En el desarrollo normal, la señalización endógena de Sonic hedgehog estimula la rápida proliferación de progenitores de neuronas granulares cerebelosas (CGNP) en la capa granular externa (EGL). El desarrollo cerebeloso ocurre durante la embriogénesis tardía y el período posnatal temprano, con la proliferación de CGNP en la EGL alcanzando su punto máximo durante el desarrollo temprano (día posnatal 7 en el ratón). ^{[ 69 ]} A medida que las CGNP se diferencian terminalmente en células granulares cerebelosas (también llamadas neuronas granulares cerebelosas, CGN), migran a la capa granular interna (IGL), formando el cerebelo maduro (hacia el día posnatal 20 en el ratón). ^{[ 69 ]} Las mutaciones que activan anormalmente la señalización de Sonic hedgehog predisponen al cáncer de cerebelo ( meduloblastoma ) en humanos con síndrome de Gorlin y en modelos de ratón genéticamente modificados . ^{[ 70 ] [ 71 ]}

La malformación congénita o el subdesarrollo ( hipoplasia ) del vermis cerebeloso es una característica tanto del síndrome de Dandy-Walker como del síndrome de Joubert . ^{[ 72 ] [ 73 ]} En casos muy raros, el cerebelo completo puede estar ausente . ^{[ 74 ]} Los trastornos neurológicos hereditarios enfermedad de Machado-Joseph , ataxia telangiectasia y ataxia de Friedreich causan neurodegeneración progresiva vinculada a la pérdida cerebelosa. ^{[ 59 ] [ 67 ]} Las malformaciones cerebrales congénitas fuera del cerebelo pueden, a su vez, causar herniación del tejido cerebeloso , como se observa en algunas formas de malformación de Arnold-Chiari . ^{[ 75 ]}

Otras afecciones estrechamente relacionadas con la degeneración cerebelosa incluyen los trastornos neurológicos progresivos idiopáticos atrofia multisistémica y síndrome de Ramsay Hunt tipo I , ^{[ 76 ] [ 77 ]} y la degeneración cerebelosa paraneoplásica , un trastorno autoinmune , en el que tumores en otras partes del cuerpo provocan una respuesta autoinmune que causa pérdida neuronal en el cerebelo. ^{[ 78 ]} La atrofia cerebelosa puede ser resultado de una deficiencia crónica de tiamina (vitamina B1), como se observa en el beriberi seco y en el síndrome de Wernicke-Korsakoff , ^{[ 79 ]} o de una deficiencia de vitamina E. ^{[ 67 ]}

Se ha observado atrofia cerebelosa en muchos otros trastornos neurológicos, como la enfermedad de Huntington , la esclerosis múltiple , ^{[ 62 ]} el temblor esencial , la epilepsia mioclónica progresiva y la enfermedad de Niemann-Pick . La atrofia cerebelosa también puede producirse como resultado de la exposición a toxinas, incluidos metales pesados ​​o fármacos o drogas recreativas . ^{[ 67 ]}

Existe un consenso general de que el cerebelo participa en el procesamiento del dolor. ^{[ 80 ] [ 81 ]} El cerebelo recibe información sobre el dolor tanto de las vías corticocerebelosas descendentes como de las vías espinocerebelosas ascendentes, a través de los núcleos pontinos y las olivas inferiores. Parte de esta información se transfiere al sistema motor, induciendo una evitación motora consciente del dolor, graduada según su intensidad.

Se cree que estos estímulos dolorosos directos, así como los indirectos, inducen un comportamiento de evitación del dolor a largo plazo que resulta en cambios posturales crónicos y, en consecuencia, en una remodelación funcional y anatómica de los núcleos vestibulares y propioceptivos. Como resultado, el dolor neuropático crónico puede inducir una remodelación anatómica macroscópica del rombencéfalo, incluido el cerebelo. ^{[ 26 ]} La magnitud de esta remodelación y la inducción de marcadores de progenitores neuronales sugieren la contribución de la neurogénesis adulta a estos cambios.

La mayoría de las especies de vertebrados tienen un cerebelo y una o más estructuras similares al cerebelo, áreas cerebrales que se asemejan al cerebelo en términos de citoarquitectura y neuroquímica . ^{[ 82 ]} La única estructura similar al cerebelo que se encuentra en los mamíferos es el núcleo coclear dorsal (NCD), uno de los dos núcleos sensoriales primarios que reciben información directamente del nervio auditivo . El NCD es una estructura en capas, con la capa inferior que contiene células granulares similares a las del cerebelo, dando lugar a fibras paralelas que ascienden a la capa superficial y la atraviesan horizontalmente. La capa superficial contiene un conjunto de neuronas GABAérgicas llamadas células de rueda de carro que se asemejan a las células de Purkinje anatómica y químicamente: reciben información de fibras paralelas, pero no tienen ninguna información que se asemeje a las fibras trepadoras . Las neuronas de salida del NCD son células piramidales . Son glutamatérgicas, pero también se asemejan a las células de Purkinje en algunos aspectos: poseen árboles dendríticos superficiales espinosos y aplanados que reciben información de las fibras paralelas, pero también tienen dendritas basales que reciben información de las fibras del nervio auditivo, las cuales atraviesan el DCN en dirección perpendicular a las fibras paralelas. El DCN está más desarrollado en roedores y otros animales pequeños, y se encuentra considerablemente reducido en primates. Su función no se comprende del todo; las especulaciones más populares lo relacionan de una u otra forma con la audición espacial. ^{[ 89 ]}

La mayoría de las especies de peces y anfibios poseen un sistema de línea lateral que detecta las ondas de presión en el agua. Una de las áreas cerebrales que recibe información primaria del órgano de la línea lateral, el núcleo octavolateral medial, tiene una estructura similar a la del cerebelo, con células granulares y fibras paralelas. En los peces electrosensibles, la información del sistema electrosensorial llega al núcleo octavolateral dorsal, que también tiene una estructura similar a la del cerebelo. En los peces de aletas radiadas (el grupo más numeroso con diferencia), el tectum óptico tiene una capa —la capa marginal— que es similar a la del cerebelo. ^{[ 82 ]}

Todas estas estructuras similares al cerebelo parecen estar relacionadas principalmente con la percepción sensorial más que con la motricidad. Todas ellas tienen células granulares que dan origen a fibras paralelas que se conectan a neuronas similares a las de Purkinje con sinapsis modificables , pero ninguna tiene fibras trepadoras comparables a las del cerebelo; en cambio, reciben información directa de los órganos sensoriales periféricos. Ninguna tiene una función demostrada, pero la especulación más influyente es que sirven para transformar las entradas sensoriales de alguna manera sofisticada, tal vez para compensar los cambios en la postura corporal. ^{[ 82 ]} De hecho, James M. Bower y otros han argumentado, en parte basándose en estas estructuras y en parte en estudios del cerebelo, que el cerebelo en sí es fundamentalmente una estructura sensorial y que contribuye al control motor moviendo el cuerpo de una manera que controla las señales sensoriales resultantes. ^{[ 90 ]} A pesar del punto de vista de Bower, también hay evidencia sólida de que el cerebelo influye directamente en la salida motora en mamíferos. ^{[ 91 ] [ 92 ]}

Incluso los primeros anatomistas pudieron reconocer el cerebelo por su aspecto característico. Aristóteles y Herófilo (citados en Galeno ) lo llamaron παρεγκεφαλίς ( parenkephalis ), en contraposición al ἐγκέφαλος ( enkephalos ) o cerebro propiamente dicho. La extensa descripción de Galeno es la más antigua que se conserva. Especuló que el cerebelo era la fuente de los nervios motores. ^{[ 93 ]}

Otros desarrollos significativos no llegaron hasta el Renacimiento . Vesalio habló brevemente del cerebelo, y Thomas Willis describió su anatomía más detalladamente en 1664. Se realizaron más trabajos anatómicos durante el siglo XVIII, pero no fue hasta principios del siglo XIX que se obtuvieron las primeras ideas sobre la función del cerebelo. Luigi Rolando en 1809 estableció el hallazgo clave de que el daño al cerebelo produce trastornos motores. Jean Pierre Flourens en la primera mitad del siglo XIX llevó a cabo un trabajo experimental detallado, que reveló que los animales con daño cerebeloso aún pueden moverse, pero con una pérdida de coordinación (movimientos extraños, marcha torpe y debilidad muscular), y que la recuperación después de la lesión puede ser casi completa a menos que la lesión sea muy extensa. ^{[ 94 ]} A principios del siglo XX, se aceptaba ampliamente que la función principal del cerebelo se relaciona con el control motor; La primera mitad del siglo XX produjo varias descripciones detalladas de los síntomas clínicos asociados con la enfermedad cerebelosa en humanos. ^{[ 5 ]}

El nombre cerebelo es un diminutivo de cerebro (cerebro); ^{[ 95 ]} puede traducirse literalmente como cerebro pequeño . El nombre latino es una traducción directa del griego antiguo παρεγκεφαλίς ( parenkephalis ), que se usó en las obras de Aristóteles, el primer escritor conocido en describir la estructura. ^{[ 96 ]} No se usa ningún otro nombre en la literatura en lengua inglesa, pero históricamente se han usado varios nombres derivados del griego o del latín, incluyendo cerebrum parvum , ^{[ 97 ]} encephalion , ^{[ 98 ]} encranion , ^{[ 97 ]} cerebrum posterius , ^{[ 99 ]} y parencephalis . ^{[ 97 ]}