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Proteína de unión a inmunoglobulina

La proteína de unión a inmunoglobulina ( BiPS ), también conocida como proteína regulada por glucosa de 78 kDa ( GRP-78 ) o proteína de choque térmico de 70 kDa 5 ( HSPA5 ), es ...

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La proteína de unión a inmunoglobulina ( BiPS ), también conocida como proteína regulada por glucosa de 78 kDa ( GRP-78 ) o proteína de choque térmico de 70 kDa 5 ( HSPA5 ), es una proteína que en humanos está codificada por el gen HSPA5 . [ 5 ] [ 6 ]

BiP es una chaperona molecular HSP70 ubicada en el lumen del retículo endoplasmático (RE) que se une a las proteínas recién sintetizadas durante su translocación al RE y las mantiene en un estado apto para su posterior plegamiento y oligomerización . BiP también es un componente esencial de la maquinaria de translocación y participa en el transporte retrógrado a través de la membrana del RE de proteínas aberrantes destinadas a la degradación por el proteasoma . BiP es una proteína abundante en todas las condiciones de crecimiento, pero su síntesis se induce notablemente en condiciones que conducen a la acumulación de polipéptidos desplegados en el RE.

Estructura

BiP contiene dos dominios funcionales : un dominio de unión a nucleótidos (NBD) y un dominio de unión a sustrato (SBD). El NBD se une al ATP y lo hidroliza, y el SBD se une a polipéptidos . [ 7 ]

El NBD consta de dos grandes subdominios globulares (I y II), cada uno dividido a su vez en dos subdominios pequeños (A y B). Los subdominios están separados por una hendidura donde el nucleótido, un Mg²⁺ y dos iones K⁺ se unen y conectan los cuatro dominios (IA, IB, IIA, IIB). [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] El SBD se divide en dos subdominios: SBDβ y SBDα. SBDβ sirve como bolsillo de unión para proteínas o péptidos cliente y SBDα sirve como tapa helicoidal para cubrir el bolsillo de unión. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Un conector interdominio une NBD y SBD, favoreciendo la formación de una interfaz NBD-SBD. [ 7 ]

Mecanismo

La actividad de BiP está regulada por su ciclo ATPasa alostérico : cuando el ATP se une al NBD, la tapa del SBDα se abre, lo que conduce a la conformación del SBD con baja afinidad por el sustrato. Tras la hidrólisis del ATP, el ADP se une al NBD y la tapa se cierra sobre el sustrato unido. Esto crea una baja tasa de disociación para la unión de alta afinidad al sustrato y protege al sustrato unido del plegamiento o agregación prematuros . El intercambio de ADP por ATP da como resultado la apertura de la tapa del SBDα y la posterior liberación del sustrato, que entonces es libre para plegarse. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] El ciclo ATPasa puede ser potenciado sinérgicamente por la proteína disulfuro isomerasa ( PDI ), [ 17 ] y sus cochaperonas. [ 18 ]

Función

Cuando las células K12 se ven privadas de glucosa, la síntesis de varias proteínas, denominadas proteínas reguladas por glucosa (GRP), aumenta notablemente. GRP78 (HSPA5), también conocida como proteína de unión a la cadena pesada de inmunoglobulina (BiP), pertenece a la familia de la proteína de choque térmico 70 ( HSP70 ) y participa en el plegamiento y ensamblaje de proteínas en el RE. [ 6 ] El nivel de BiP está fuertemente correlacionado con la cantidad de proteínas secretoras (p. ej., IgG) dentro del RE. [ 19 ]

La liberación y unión del sustrato por BiP facilita diversas funciones en el RE, como el plegamiento y ensamblaje de proteínas recién sintetizadas, la unión a proteínas mal plegadas para prevenir la agregación de proteínas , la translocación de proteínas secretoras y el inicio de la UPR . [ 9 ]

Plegamiento y retención de proteínas

BiP puede plegar activamente sus sustratos (actuando como una foldasa ) o simplemente unirse y restringir el plegamiento o la agregación de un sustrato (actuando como una holdasa ). Se requiere una actividad ATPasa intacta y una actividad de unión a péptidos para actuar como foldasa: los mutantes termosensibles de BiP con actividad ATPasa defectuosa (denominados mutaciones de clase I) y los mutantes de BiP con actividad de unión a péptidos defectuosa (denominados mutaciones de clase II) no logran plegar la carboxipeptidasa Y (CPY) a temperaturas no permisivas . [ 20 ]

translocación del RE

Como chaperona molecular del RE, BiP también es necesaria para importar polipéptidos al lumen o la membrana del RE de manera dependiente de ATP. Se ha descubierto que las mutaciones en la ATPasa de BiP provocan un bloqueo en la translocación de varias proteínas ( invertasa , carboxipeptidasa Y, factor α ) al lumen del RE. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Degradación asociada a ER (ERAD)

BiP también participa en ERAD . El sustrato de ERAD más estudiado es CPY*, una CPY constitutivamente mal plegada que se importa completamente al RE y se modifica mediante glicosilación . BiP es la primera chaperona que contacta con CPY* y es necesaria para su degradación. [ 24 ] Se ha demostrado que los mutantes de ATPasa (incluidos los mutantes alostéricos) de BiP ralentizan significativamente la tasa de degradación de CPY*. [ 25 ] [ 26 ]

vía UPR

BiP es tanto un objetivo de la respuesta al estrés del RE, o UPR , como un regulador esencial de la vía UPR. [ 27 ] [ 28 ] Durante el estrés del RE, BiP se disocia de los tres transductores ( IRE1 , PERK y ATF6 ), activando efectivamente sus respectivas vías UPR. [ 29 ] Como producto de un gen objetivo de la UPR, BiP se regula positivamente cuando los factores de transcripción de la UPR se asocian con el elemento UPR en la región promotora del ADN de BiP. [ 30 ]

Interacciones

El ciclo ATPasa de BiP es facilitado por sus co-chaperonas , tanto factores de unión de nucleótidos (NEF) , que facilitan la unión de ATP tras la liberación de ADP, como proteínas J , que promueven la hidrólisis de ATP. [ 18 ] BiP también es un sustrato validado de HYPE (Huntingtin Yeast Interacting Partner E), que puede adenilar BiP en múltiples residuos. [ 31 ]

Conservación de las cisteínas BiP

BiP está altamente conservado entre eucariotas, incluidos los mamíferos (Tabla 1). También se expresa ampliamente en todos los tipos de tejido en humanos. [ 32 ] En el BiP humano, hay dos cisteínas altamente conservadas. Se ha demostrado que estas cisteínas sufren modificaciones postraduccionales tanto en levaduras como en células de mamíferos. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] En células de levadura, se ha demostrado que la cisteína del extremo N se sulfenila y glutatiónila tras el estrés oxidativo . Ambas modificaciones mejoran la capacidad de BiP para prevenir la agregación de proteínas. [ 33 ] [ 34 ] En células de ratón, el par de cisteínas conservadas forma un enlace disulfuro tras la activación de GPx7 (NPGPx). El enlace disulfuro mejora la unión de BiP a proteínas desnaturalizadas. [ 36 ]

Importancia clínica

Enfermedad autoinmune

Al igual que muchas proteínas de estrés y choque térmico, BiP posee una potente actividad inmunológica cuando se libera del entorno interno de la célula al espacio extracelular. [ 37 ] Específicamente, introduce señales antiinflamatorias y pro-resolutorias en las redes inmunitarias, contribuyendo así a la resolución de la inflamación . [ 38 ] Los mecanismos subyacentes a la actividad inmunológica de BiP no se comprenden completamente. No obstante, se ha demostrado que induce la secreción de citocinas antiinflamatorias al unirse a un receptor en la superficie de los monocitos , regula negativamente moléculas críticas implicadas en la activación de los linfocitos T y modula la vía de diferenciación de los monocitos en células dendríticas . [ 39 ] [ 40 ]

También se han demostrado las potentes actividades inmunomoduladoras de BiP/GRP78 en modelos animales de enfermedades autoinmunes, incluida la artritis inducida por colágeno , [ 41 ] una enfermedad murina que se asemeja a la artritis reumatoide humana. Se ha demostrado que la administración parenteral profiláctica o terapéutica de BiP mejora los signos clínicos e histológicos de la artritis inflamatoria. [ 42 ]

Enfermedad cardiovascular

La sobreexpresión de BiP se ha asociado con disfunción cardíaca inducida por estrés del RE y miocardiopatía dilatada . [ 43 ] [ 44 ] También se ha propuesto que BiP suprime el desarrollo de la aterosclerosis al aliviar el estrés del RE inducido por homocisteína , prevenir la apoptosis de las células endoteliales vasculares , inhibir la activación de genes responsables de la biosíntesis de colesterol / triglicéridos y suprimir la actividad procoagulante del factor tisular , todo lo cual puede contribuir a la acumulación de placas ateroscleróticas . [ 45 ]

Algunos fármacos anticancerígenos , como los inhibidores del proteasoma , se han asociado con complicaciones de insuficiencia cardíaca. En cardiomiocitos neonatales de rata , la sobreexpresión de BiP atenúa la muerte de los cardiomiocitos inducida por la inhibición del proteasoma. [ 46 ]

Enfermedad neurodegenerativa

Como proteína chaperona del RE, BiP previene la muerte celular neuronal inducida por el estrés del RE corrigiendo las proteínas mal plegadas. [ 47 ] [ 48 ] Además, un inductor químico de BiP, llamado BIX, redujo el infarto cerebral en ratones con isquemia cerebral . [ 49 ] Por el contrario, la función chaperona de BiP potenciada se ha relacionado fuertemente con la enfermedad de Alzheimer . [ 45 ] [ 50 ]

Enfermedad metabólica

Se propone que la heterocigosidad de BiP protege contra la obesidad inducida por dietas ricas en grasas , la diabetes tipo 2 y la pancreatitis mediante la regulación positiva de las vías protectoras del estrés del RE. BiP también es necesario para la adipogénesis y la homeostasis de la glucosa en los tejidos adiposos . [ 51 ]

Enfermedad infecciosa

Se descubrió que los ortólogos de BiP procariotas interactúan con proteínas clave como RecA , que es vital para la replicación del ADN bacteriano . Como resultado, estas chaperonas bacterianas Hsp70 representan un conjunto prometedor de objetivos para el desarrollo de antibióticos. Cabe destacar que el fármaco anticancerígeno OSU-03012 resensibilizó cepas de superbacterias de Neisseria gonorrhoeae a varios antibióticos estándar . [ 50 ] Mientras tanto, una cepa virulenta de Escherichia coli productora de toxina Shiga compromete la supervivencia de la célula huésped al producir la toxina AB5 para inhibir la BiP del huésped. [ 45 ] Por el contrario, los virus dependen de la BiP del huésped para replicarse con éxito, principalmente infectando células a través de la BiP de la superficie celular, estimulando la expresión de BiP para actuar como chaperona de las proteínas virales y suprimiendo la respuesta de muerte por estrés del RE. [ 50 ] [ 52 ]

Notas

Referencias

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  • HSPA5+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Ubicación del genoma humano HSPA5 y página de detalles del gen HSPA5 en el navegador genómico de UCSC .
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la chaperona del retículo endoplasmático humano BiP.