Resistencia antimicrobiana

La RAM es un proceso natural. ^{[ 2 ]} La resistencia a los antimicrobianos puede evolucionar naturalmente debido a la exposición continua a estos. La selección natural implica que los organismos que pueden adaptarse a su entorno sobreviven y continúan reproduciéndose. ^{[ 33 ]} Como resultado, los tipos de microorganismos que pueden sobrevivir con el tiempo al ataque continuo de ciertos agentes antimicrobianos se volverán naturalmente más prevalentes en el medio ambiente, y aquellos que no poseen esta resistencia se volverán obsoletos. ^{[ 24 ]}

Algunas resistencias antimicrobianas contemporáneas también han evolucionado naturalmente antes del uso de antimicrobianos en la práctica clínica humana. Por ejemplo, la resistencia a la meticilina evolucionó como patógeno de los erizos , posiblemente como una adaptación coevolutiva del patógeno a los erizos infectados por un dermatofito que produce antibióticos de forma natural. ^{[ 34 ]} Además, muchos hongos y bacterias del suelo son competidores naturales, y la penicilina, el antibiótico original descubierto por Alexander Fleming, perdió rápidamente su eficacia clínica en el tratamiento de humanos. Asimismo, ninguna de las otras penicilinas naturales (F, K, N, X, O, U1 o U6) se utiliza actualmente en la práctica clínica. ^{[ 35 ]}

La resistencia a los antimicrobianos puede adquirirse de otros microbios mediante el intercambio de genes en un proceso denominado transferencia horizontal de genes . Esto significa que, una vez que un gen de resistencia a un antibiótico aparece en una comunidad microbiana, puede propagarse a otros microbios, pasando potencialmente de un microbio no patógeno a uno patógeno. Este proceso está fuertemente influenciado por los procesos de selección natural que ocurren durante el uso o el mal uso de los antibióticos. ^{[ 36 ]}

Con el tiempo, la mayoría de las cepas de bacterias e infecciones presentes serán resistentes al agente antimicrobiano utilizado para tratarlas, lo que hará que este agente sea ineficaz para combatir la mayoría de los microbios. El mayor uso de agentes antimicrobianos acelera este proceso natural. ^{[ 37 ]}

En la gran mayoría de los países, los antibióticos solo pueden ser recetados por un médico y suministrados por una farmacia. ^{[ 38 ]} La automedicación por parte de los consumidores se define como "la toma de medicamentos por iniciativa propia o por sugerencia de otra persona que no sea un profesional médico certificado", y se ha identificado como una de las principales razones de la evolución de la resistencia a los antimicrobianos. ^{[ 39 ]} La automedicación con antibióticos es una forma inadecuada de usarlos, pero una práctica común en países con recursos limitados. Esta práctica expone a las personas al riesgo de contraer bacterias que han desarrollado resistencia a los antimicrobianos. ^{[ 40 ]} Muchas personas recurren a esto por necesidad, cuando no tienen acceso a un médico o cuando los pacientes tienen poco tiempo o dinero para consultar a un médico. ^{[ 41 ]} Este mayor acceso hace que sea extremadamente fácil obtener antimicrobianos. Un ejemplo es la India, donde en el estado de Punjab el 73% de la población recurrió al tratamiento de sus problemas de salud menores y enfermedades crónicas mediante la automedicación. ^{[ 39 ]}

La automedicación es mayor fuera del entorno hospitalario. La prevalencia de la automedicación en países de ingresos bajos y medianos (PIBM) oscila entre el 8,1 % y el 93 %. La accesibilidad, la asequibilidad y las condiciones de los centros de salud, así como el comportamiento de búsqueda de atención médica, son factores que influyen en la automedicación en países de ingresos bajos y medianos. ^{[ 40 ]} Dos problemas con la automedicación son la falta de conocimiento del público sobre los efectos peligrosos de ciertos antimicrobianos (por ejemplo, la ciprofloxacina , que puede causar tendinitis , rotura de tendones y disección aórtica ) ^{[ 42 ] [ 43 ]} y la amplia resistencia microbiana y cuándo buscar atención médica si la infección no se elimina. Para determinar el conocimiento del público y las nociones preconcebidas sobre la resistencia a los antibióticos, se realizó una revisión de 3537 artículos publicados en Europa, Asia y América del Norte. De las 55.225 personas encuestadas en los artículos, el 70% había oído hablar de la resistencia a los antibióticos con anterioridad, pero el 88% de esas personas pensaba que se refería a algún tipo de cambio físico en el cuerpo humano. ^{[ 39 ]}

El uso clínico inadecuado por parte de los profesionales sanitarios es otro factor que contribuye al aumento de la resistencia a los antimicrobianos. Estudios realizados en EE. UU. muestran que la indicación del tratamiento con antibióticos, la elección del agente utilizado y la duración de la terapia fueron incorrectas en hasta el 50 % de los casos estudiados. ^{[ 44 ]} En 2010 y 2011, aproximadamente un tercio de las prescripciones de antibióticos en entornos ambulatorios en EE. UU. no eran necesarias. ^{[ 45 ]} Otro estudio en una unidad de cuidados intensivos de un importante hospital de Francia ha demostrado que entre el 30 % y el 60 % de los antibióticos prescritos eran innecesarios. ^{[ 44 ]} Estos usos inapropiados de agentes antimicrobianos promueven la evolución de la resistencia a los antimicrobianos al favorecer que las bacterias desarrollen alteraciones genéticas que conducen a la resistencia. ^{[ 46 ]}

Según una investigación realizada en EE. UU. que buscaba evaluar las actitudes y el conocimiento de los médicos sobre la resistencia a los antimicrobianos en entornos ambulatorios, solo el 63 % de los encuestados reportó la resistencia a los antibióticos como un problema en sus prácticas locales, mientras que el 23 % reportó la prescripción agresiva de antibióticos como necesaria para evitar la falta de una atención adecuada. ^{[ 47 ]} Esto demuestra que muchos médicos subestiman el impacto que sus propios hábitos de prescripción tienen sobre la resistencia a los antimicrobianos en general. También confirma que algunos médicos pueden ser excesivamente cautelosos y prescribir antibióticos por razones médicas o legales, incluso cuando las indicaciones clínicas para el uso de estos medicamentos no siempre están confirmadas. Esto puede conducir a un uso innecesario de antimicrobianos, un patrón que puede haberse agravado durante la pandemia de COVID-19 . ^{[ 48 ] [ 49 ]}

Los estudios han demostrado que las ideas erróneas comunes sobre la eficacia y la necesidad de los antibióticos para tratar enfermedades leves comunes contribuyen a su uso excesivo. ^{[ 50 ] [ 51 ]}

Un aspecto importante del debate sobre el uso de antibióticos es el sistema de medicina veterinaria . La supervisión veterinaria es obligatoria por ley para todos los antibióticos de importancia médica. ^{[ 52 ]} Los veterinarios utilizan el modelo farmacocinético /farmacodinámico (PK/PD) para garantizar que la dosis correcta del fármaco se administre en el lugar y momento precisos. ^{[ 53 ]}

El aumento del uso de antibióticos durante las primeras oleadas de la pandemia de COVID-19 puede exacerbar este desafío de salud global . ^{[ 54 ] [ 55 ]} Además, la carga de la pandemia en algunos sistemas de salud puede contribuir a las infecciones resistentes a los antibióticos. ^{[ 56 ]} El uso de desinfectantes como desinfectantes de manos a base de alcohol y lavado de manos antiséptico también puede tener el potencial de aumentar la resistencia antimicrobiana. ^{[ 57 ]} El uso excesivo de desinfectantes puede conducir a mutaciones que inducen resistencia antimicrobiana. ^{[ 58 ]} Por otro lado, "el aumento de la higiene de manos, la disminución de los viajes internacionales y la disminución de los procedimientos hospitalarios electivos pueden haber reducido la selección y propagación de patógenos resistentes a los antimicrobianos a corto plazo" durante la pandemia de COVID-19. ^{[ 59 ]}

Los pacientes en estado crítico son propensos a las infecciones y, por ello, a menudo requieren antimicrobianos. Cuantos más antimicrobianos se toman, mayor es la resistencia que se desarrolla a ellos. ^{[ 60 ]}

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) supone una carga significativa para los sistemas sanitarios y las economías nacionales. El Banco Mundial estima que para 2050, la RAM podría aumentar los costes sanitarios en alrededor de 1 billón de dólares estadounidenses y causar pérdidas económicas mundiales de entre 1 y 3,4 billones de dólares estadounidenses anuales para 2030. Las infecciones resistentes son más difíciles de tratar, a menudo requieren estancias hospitalarias más largas, pruebas adicionales y medicamentos más fuertes y caros, lo que ejerce una presión adicional sobre los hospitales y los sistemas sanitarios, especialmente durante las pandemias. ^{[ 60 ]} Una Reunión de Alto Nivel de las Naciones Unidas sobre la RAM de 2024 se ha comprometido a reducir las muertes asociadas a la RAM bacteriana en un 10 % durante los próximos seis años. ^{[ 9 ] [ 61 ]} En su primera declaración importante sobre el tema desde 2016, los líderes mundiales también se comprometieron a recaudar 100  millones de dólares para actualizar e implementar planes de acción contra la RAM. ^{[ 62 ]} Sin embargo, el borrador final de la declaración omitió un objetivo anterior de reducir el uso de antibióticos en animales en un 30 % para 2030, debido a la oposición de los países productores de carne y la industria ganadera. Los críticos argumentan que esta omisión es una debilidad importante, ya que la ganadería representa alrededor del 73% de las ventas mundiales de agentes antimicrobianos, incluidos antibióticos , antivirales y antiparasitarios . ^{[ 63 ] [ 64 ]}

Considerando las complejas interacciones entre los seres humanos, los animales y el medio ambiente, también es importante considerar los aspectos ambientales y los factores que contribuyen a la resistencia a los antimicrobianos. ^{[ 65 ]}

Uno de estos factores son los desechos humanos y hospitalarios, que contribuyen sustancialmente a la resistencia antimicrobiana (RAM) ambiental. Se estima que entre el 50 y el 80 % de los antibióticos se eliminan sin metabolizar en la orina y entre el 4 y el 30 % en las heces, lo que provoca que grandes cantidades de antibióticos activos ingresen a los sistemas de alcantarillado. ^{[ 66 ]} Los entornos de aguas residuales contienen altos niveles de bacterias resistentes a los antimicrobianos (BRA), genes de resistencia a los antimicrobianos (GRA) y elementos genéticos móviles como plásmidos, que permiten un rápido intercambio genético. Las plantas de tratamiento de aguas residuales (PTAR) generalmente no están diseñadas para eliminar la RAM; en algunos casos, las especies multirresistentes como Escherichia, Shigella y Klebsiella pueden duplicarse en las aguas residuales tratadas. ^{[ 66 ]} También se ha detectado Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM) tanto en aguas residuales crudas como tratadas. ^{[ 66 ]}

La agricultura también es un importante contribuyente a la RAM ambiental. El estiércol del ganado (como vacas, ovejas, etc.) contiene antibióticos residuales, que ingresan al suelo cuando los agricultores lo usan como fertilizante. Estos se encuentran típicamente en niveles de 1 a 10  mg/kg, y también contienen ARB y ARG. ^{[ 66 ]} Se ha estimado que una megatonelada de antibióticos ha ingresado a los suelos del mundo a través de la aplicación de estiércol. ^{[ 66 ]} Los patógenos pueden sobrevivir en el suelo hasta por 10 años y en las superficies de las plantas hasta por 1 año, lo que permite la continuación ambiental a largo plazo de la RAM. ^{[ 66 ]} Debido a que el estiércol se puede aplicar a diversos cultivos, los antibióticos residuales y los genes de resistencia pueden ingresar a los tejidos de las plantas y la microbiota del suelo circundante, contribuyendo a la RAM detectada en frutas y verduras.

Los metales pesados ​​en el suelo, a menudo introducidos a través de fertilizantes o procesos industriales, pueden impulsar mecanismos de resistencia cruzada y corresistencia que seleccionan bacterias resistentes a los antibióticos incluso cuando estos no están presentes. ^{[ 66 ]} Resultados selectivos similares ocurren con biocidas y plaguicidas.

La acuicultura es una fuente subestimada de resistencia a los antimicrobianos (RAM) ambiental. Aproximadamente el 70 % de los antibióticos administrados en la acuicultura llegan a los cursos de agua circundantes, y se han encontrado genes resistentes a la tetraciclina incluso en entornos aislados como la Antártida y el Ártico . ^{[ 66 ]} El uso de antibióticos varía sustancialmente entre países, lo que evidencia las importantes diferencias en la supervisión regulatoria. El alto uso de antibióticos en muchos sistemas de acuicultura asiáticos ha contribuido a los elevados niveles de genes de resistencia clínicamente importantes en sedimentos y sistemas fluviales. ^{[ 66 ]}

Investigaciones recientes han demostrado que la RAM también se transmite por el aire. Se han detectado genes de resistencia en el aire en altos niveles en los principales centros urbanos, y se ha determinado que las granjas son focos de RAM transmitida por el aire, con marcadores de resistencia detectados en el aire que rodea las explotaciones ganaderas. ^{[ 66 ]}

La fauna silvestre, incluidas las aves silvestres y migratorias , sirve como indicador de la salud del ecosistema. Actúa como reservorio de enfermedades zoonóticas y organismos resistentes a los antimicrobianos. Las aves son un vínculo clave en la transmisión de enfermedades zoonóticas a las poblaciones humanas. Del mismo modo, el mayor contacto entre las aves silvestres y las poblaciones humanas (incluidos los animales domésticos) ha incrementado la resistencia a los antimicrobianos (RAM) en la población aviar. ^{[ 7 ]} La introducción de RAM en las aves silvestres se correlaciona positivamente con la contaminación humana y el mayor contacto humano. Además, las aves silvestres pueden participar en la transferencia horizontal de genes con bacterias, lo que conlleva la transmisión de genes de resistencia a los antibióticos (ARG). ^{[ 33 ]}

Para simplificar, las poblaciones de aves silvestres se pueden dividir en dos categorías principales: aves silvestres sedentarias y aves silvestres migratorias. La exposición de las aves silvestres sedentarias a la RAM se produce por un mayor contacto con áreas densamente pobladas, desechos humanos, animales domésticos y desechos de animales domésticos/ganaderos. Especialmente si son depredadores, las aves silvestres sedentarias pueden entrar en contacto con presas que interactúan más estrechamente con los humanos. Las aves silvestres migratorias interactúan con las aves sedentarias en diferentes entornos a lo largo de su ruta migratoria. Esto aumenta la tasa y la diversidad de la RAM en diversos ecosistemas. ^{[ 7 ]}

La negligencia hacia la vida silvestre en los debates mundiales sobre seguridad sanitaria y resistencia a los antimicrobianos (RAM) crea grandes obstáculos para una vigilancia eficaz de la RAM. La vigilancia de organismos resistentes a los antimicrobianos en aves silvestres es un indicador potencial de la tasa de RAM en el medio ambiente. Esta vigilancia también permite investigar las vías de transmisión entre diferentes ecosistemas y poblaciones humanas (incluidos animales domésticos y ganado). ^{[ 7 ]} Dicha información, recopilada en los biomas de aves silvestres, puede ayudar a identificar patrones de transmisión de enfermedades y a orientar mejor las intervenciones. Estas intervenciones dirigidas pueden orientar el uso de agentes antimicrobianos y reducir la persistencia de organismos multirresistentes. ^{[ 18 ] [ 34 ]}

Estudios recientes demuestran la importancia de las aves silvestres como centinelas de la RAM. Por ejemplo, Escherichia coli aislada de águilas perdiceras ( Aquila fasciata ) en libertad en el este de España mostró que el 53,3 % de los aislados eran resistentes a al menos un antimicrobiano, y el 29,3 % eran multirresistentes, a pesar de la mínima exposición de la especie a entornos asociados con humanos. ^{[ 78 ]} El estudio también informó resistencia a la colistina y al meropenem, dos antibióticos de último recurso, y documentó 19 patrones diferentes de multirresistencia, lo que sugiere presiones selectivas persistentes y heterogéneas en el medio ambiente. ^{[ 78 ]} Debido a que las águilas perdiceras viven lejos de los humanos y las áreas urbanas, adquieren resistencia principalmente a través de interacciones con especies de presas que interactúan con los humanos. ^{[ 78 ]} Estos hallazgos demuestran cómo la RAM puede propagarse a ecosistemas remotos a través de vías indirectas, lo que refuerza el papel de las aves silvestres, en particular los depredadores ápice, como bioindicadores eficaces en la vigilancia de la RAM.

El permafrost es un término que se usa para referirse a cualquier suelo que permaneció congelado durante dos años o más, y los ejemplos más antiguos conocidos estuvieron congelados continuamente durante unos 700.000 años. ^{[ 80 ]} En las últimas décadas, el permafrost se ha estado descongelando rápidamente debido al cambio climático . ^{[ 81 ] : 1237} El frío conserva cualquier materia orgánica dentro del permafrost, y es posible que los microorganismos reanuden sus funciones vitales una vez que se descongela. Si bien algunos patógenos comunes como la influenza , la viruela o las bacterias asociadas con la neumonía no han sobrevivido a los intentos intencionales de revivirlos, ^{[ 82 ]} microorganismos más adaptados al frío como el ántrax , o varios virus antiguos de plantas y amebas , han sobrevivido con éxito a un deshielo prolongado. ^{[ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]}

Algunos científicos han argumentado que la incapacidad de los agentes causantes conocidos de enfermedades contagiosas para sobrevivir a la congelación y descongelación hace que esta amenaza sea improbable. En cambio, se ha sugerido que cuando las bacterias patógenas modernas interactúan con las antiguas, pueden, a través de la transferencia horizontal de genes , adquirir secuencias genéticas asociadas con la resistencia a los antimicrobianos, exacerbando un problema ya de por sí difícil. ^{[ 88 ]} Los antibióticos a los que las bacterias del permafrost han mostrado al menos cierta resistencia incluyen cloranfenicol , estreptomicina , kanamicina , gentamicina , tetraciclina , espectinomicina y neomicina . ^{[ 89 ]} Sin embargo, otros estudios muestran que los niveles de resistencia en bacterias antiguas a los antibióticos modernos siguen siendo más bajos que en las bacterias contemporáneas de la capa activa de suelo descongelado que se encuentra sobre ellas, ^{[ 79 ]} lo que puede significar que este riesgo no es "mayor" que el de cualquier otro suelo. ^{[ 90 ]}

Retrasar o minimizar el uso de antibióticos para ciertas afecciones puede ayudar a reducir su uso de forma segura. ^{[ 98 ]} La duración del tratamiento antimicrobiano debe basarse en la infección y otros problemas de salud que pueda tener la persona. ^{[ 99 ]} Para muchas infecciones, una vez que la persona ha mejorado, hay poca evidencia de que suspender el tratamiento cause más resistencia. ^{[ 99 ]} Por lo tanto, algunos consideran que suspenderlo prematuramente puede ser razonable en algunos casos. ^{[ 99 ]} Sin embargo, otras infecciones sí requieren tratamientos prolongados, independientemente de si la persona se siente mejor. ^{[ 99 ]}

Retrasar la administración de antibióticos para dolencias como dolor de garganta y otitis media puede no tener diferencias en la tasa de complicaciones en comparación con la administración inmediata de antibióticos, por ejemplo. ^{[ 98 ]} Al tratar infecciones del tracto respiratorio , se requiere criterio clínico para determinar el tratamiento adecuado (uso diferido o inmediato de antibióticos). ^{[ 98 ]}

Existen múltiples programas de vigilancia nacionales e internacionales para las amenazas de resistencia a los medicamentos, incluyendo Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), S. aureus resistente a la vancomicina (VRSA), Enterobacterales productores de betalactamasas de espectro extendido (ESBL) , Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) y Acinetobacter baumannii multirresistente (MRAB). ^{[ 100 ]}

ResistanceOpen es un mapa global en línea de resistencia antimicrobiana desarrollado por HealthMap que muestra datos agregados sobre resistencia antimicrobiana a partir de datos disponibles públicamente y enviados por los usuarios. ^{[ 101 ] [ 102 ]} El sitio web puede mostrar datos para un radio de 25 millas (40 km) desde una ubicación. Los usuarios pueden enviar datos de antibiogramas para hospitales o laboratorios individuales. Los datos europeos provienen de EARS-Net (Red Europea de Vigilancia de la Resistencia Antimicrobiana), parte del ECDC . ResistanceMap es un sitio web del Centro para la Dinámica de Enfermedades, Economía y Política y proporciona datos sobre resistencia antimicrobiana a nivel mundial. ^{[ 103 ]} 

El plan de acción mundial de la OMS sobre la RAM también recomienda la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos en animales. ^{[ 104 ]} En la UE se han dado los primeros pasos para establecer la contraparte veterinaria EARS-Vet (EARS-Net para medicina veterinaria). ^{[ 105 ]} Los datos sobre la RAM en mascotas, en particular, son escasos, pero necesarios para respaldar la gestión del uso de antibióticos en medicina veterinaria. ^{[ 106 ]}

En comparación, existe una falta de programas de vigilancia nacionales e internacionales para la resistencia a los antifúngicos. ^{[ 107 ]}

Los programas de uso racional de antimicrobianos parecen útiles para reducir las tasas de resistencia a los antimicrobianos. ^{[ 108 ]} El programa de uso racional de antimicrobianos también proporcionará a los farmacéuticos el conocimiento necesario para educar a los pacientes sobre el hecho de que los antibióticos no son efectivos contra un virus, por ejemplo. ^{[ 109 ]}

El uso excesivo de antimicrobianos se ha convertido en uno de los principales contribuyentes a la evolución de la resistencia a los antimicrobianos. Desde el comienzo de la era antimicrobiana, los antimicrobianos se han utilizado para tratar una amplia gama de enfermedades infecciosas. ^{[ 110 ]} El uso excesivo de antimicrobianos se ha convertido en la causa principal del aumento de los niveles de resistencia a los antimicrobianos. Los médicos están dispuestos a recetar antimicrobianos a personas que creen que pueden curar casi todas las enfermedades, incluidas las infecciones virales como el resfriado común. En un análisis de recetas de medicamentos, al 36% de las personas con un resfriado o una infección de las vías respiratorias superiores (ambas generalmente de origen viral) se les recetaron antibióticos. ^{[ 111 ]} Estas recetas aumentan el riesgo de una mayor evolución de bacterias resistentes a los antibióticos. ^{[ 112 ]} El uso de antimicrobianos sin receta es otro factor que impulsa el uso excesivo de antibióticos para autotratar enfermedades como el resfriado común, la tos, la fiebre y la disentería, lo que resulta en una epidemia de resistencia a los antibióticos en países como Bangladesh, con el riesgo de que se propague por todo el mundo. ^{[ 113 ]} La introducción de un control estricto del uso de antibióticos en el ámbito ambulatorio para reducir la prescripción inapropiada de antibióticos puede reducir la resistencia bacteriana emergente. ^{[ 114 ]}

La guía y el libro de antibióticos AWaRe (Acceso, Vigilancia, Reserva) de la OMS se han introducido para orientar la elección de antibióticos para las 30 infecciones más comunes en adultos y niños, con el fin de reducir la prescripción inapropiada en atención primaria y hospitales. Se prefieren los antibióticos de espectro reducido debido a su menor potencial de resistencia, y los antibióticos de amplio espectro solo se recomiendan para personas con síntomas más graves. Algunos antibióticos tienen mayor probabilidad de generar resistencia, por lo que se mantienen como antibióticos de reserva en el libro AWaRe. ^{[ 115 ]}

Se han empleado diversas estrategias de diagnóstico para prevenir el uso excesivo de la terapia antifúngica en la clínica, demostrando ser una alternativa segura a la terapia antifúngica empírica y, por lo tanto, sustentando los programas de uso racional de antifúngicos. ^{[ 116 ]}

El control de enfermedades infecciosas mediante la mejora de la infraestructura de agua, saneamiento e higiene (WASH) debe incluirse en la agenda de resistencia a los antimicrobianos (RAM). El "Grupo de Coordinación Interinstitucional sobre Resistencia a los Antimicrobianos" declaró en 2018 que "la propagación de patógenos a través del agua insalubre produce una alta carga de enfermedades gastrointestinales, lo que aumenta aún más la necesidad de tratamiento con antibióticos". ^{[ 132 ]} Este es un problema particularmente grave en los países en desarrollo , donde la propagación de enfermedades infecciosas causada por estándares WASH inadecuados es un factor importante en la demanda de antibióticos. ^{[ 133 ]} El creciente uso de antibióticos junto con los niveles persistentes de enfermedades infecciosas han dado lugar a un círculo peligroso en el que la dependencia de los antimicrobianos aumenta mientras que la eficacia de los medicamentos disminuye. ^{[ 133 ]} El uso adecuado de la infraestructura para agua, saneamiento e higiene (WASH) puede resultar en una disminución del 47 al 72 por ciento de los casos de diarrea tratados con antibióticos, dependiendo del tipo de intervención y su efectividad. ^{[ 133 ]} Una reducción de la carga de enfermedades diarreicas mediante la mejora de la infraestructura resultaría en grandes disminuciones en el número de casos de diarrea tratados con antibióticos. Se estimó que esto oscilaría entre 5 millones en Brasil y hasta 590  millones en India para el año 2030. ^{[ 133 ]} El fuerte vínculo entre el aumento del consumo y la resistencia indica que esto mitigará directamente la propagación acelerada de la RAM. ^{[ 133 ]} El saneamiento y el agua para todos para 2030 es el Objetivo número 6 de los Objetivos de Desarrollo Sostenible . ^{[ 134 ]}

Un aumento en el cumplimiento del lavado de manos por parte del personal hospitalario resulta en una disminución de las tasas de organismos resistentes. ^{[ 135 ]}

La infraestructura de suministro de agua y saneamiento en los centros de salud ofrece oportunidades para combatir la RAM, y se debe aumentar la inversión. ^{[ 132 ]} Hay mucho margen de mejora: la OMS y UNICEF estimaron en 2015 que el 38 % de los centros de salud no tenían una fuente de agua, casi el 19 % no tenían inodoros y el 35 % no tenían agua ni jabón o desinfectante de manos a base de alcohol para el lavado de manos. ^{[ 136 ]}

Los fabricantes de antimicrobianos necesitan mejorar el tratamiento de sus aguas residuales (utilizando procesos de tratamiento de aguas residuales industriales ) para reducir la liberación de residuos al medio ambiente. ^{[ 132 ]}

Está comprobado que el uso de antibióticos en la ganadería puede generar resistencia a los antimicrobianos en las bacterias presentes en los animales destinados al consumo humano, frente a los antibióticos administrados (mediante inyecciones o piensos medicados). ^{[ 137 ]} Por este motivo, en estas prácticas solo se utilizan antimicrobianos considerados "no clínicamente relevantes".

A diferencia de la resistencia a los antibacterianos, la resistencia a los antifúngicos puede ser impulsada por la agricultura ; actualmente no existe regulación sobre el uso de clases similares de antifúngicos en la agricultura y la clínica. ^{[ 107 ] [ 77 ]}

Estudios recientes han demostrado que el uso profiláctico de antimicrobianos "no prioritarios" o "no clínicamente relevantes" en piensos puede, en determinadas condiciones, conducir a la coselección de bacterias ambientales resistentes a los antimicrobianos con resistencia a antibióticos de importancia médica. ^{[ 138 ]} La posibilidad de coselección de resistencias a los antimicrobianos en la cadena alimentaria puede tener implicaciones de gran alcance para la salud humana. ^{[ 138 ] [ 139 ]}

En la 79.ª Reunión de Alto Nivel de la Asamblea General de las Naciones Unidas  sobre la RAM, celebrada el 26 de septiembre de 2024, los líderes mundiales aprobaron una declaración política que compromete a un conjunto claro de objetivos y acciones, incluida la reducción de los 4,95 millones de muertes humanas anuales estimadas asociadas a la RAM bacteriana en un 10 % para 2030. ^{[ 9 ]} La creciente interconexión del mundo y el hecho de que no se hayan desarrollado ni aprobado nuevas clases de antibióticos durante 25 años ponen de relieve la magnitud de la resistencia a los antimicrobianos como un desafío para la salud mundial. ^{[ 148 ]} Un plan de acción mundial para abordar el creciente problema de la resistencia a los antibióticos y otros medicamentos antimicrobianos fue respaldado en la 68.ª Asamblea Mundial de la Salud en mayo de 2015. ^{[ 104 ]} Uno de los objetivos clave del plan es mejorar la concienciación y la comprensión de la resistencia a los antimicrobianos mediante una comunicación, educación y capacitación eficaces. Este plan de acción mundial, desarrollado por la Organización Mundial de la Salud, se creó para combatir el problema de la resistencia a los antimicrobianos y se guió por el asesoramiento de países y partes interesadas clave. El plan de acción mundial de la OMS se compone de cinco objetivos clave que pueden abordarse mediante diferentes medios y representa la unión de países para resolver un problema importante que puede tener consecuencias futuras para la salud. ^{[ 37 ]} Estos objetivos son los siguientes:

• Mejorar la concienciación y la comprensión de la resistencia a los antimicrobianos mediante una comunicación, educación y formación eficaces.
• Fortalecer la base de conocimientos y evidencia mediante la vigilancia y la investigación.
• Reducir la incidencia de infecciones mediante medidas eficaces de saneamiento, higiene y prevención de infecciones.
• optimizar el uso de medicamentos antimicrobianos en la salud humana y animal.
• Elaborar un estudio económico que justifique la inversión sostenible, teniendo en cuenta las necesidades de todos los países, y que promueva el aumento de la inversión en nuevos medicamentos, herramientas de diagnóstico, vacunas y otras intervenciones.

Pasos hacia el progreso

• React, con sede en Suecia, ha producido material informativo sobre la RAM para el público en general. ^{[ 149 ]}
• Se están produciendo videos para el público general con el fin de generar interés y conciencia. ^{[ 150 ] [ 151 ]}
• El Departamento de Salud de Irlanda publicó un Plan de Acción Nacional sobre la Resistencia a los Antimicrobianos en octubre de 2017. ^{[ 152 ]} La Estrategia para el Control de la Resistencia a los Antimicrobianos en Irlanda (SARI), lanzada en 2001, desarrolló Directrices para la Administración de Antimicrobianos en Hospitales de Irlanda ^{[ 153 ]} en colaboración con el Centro de Vigilancia de la Protección de la Salud , las cuales se publicaron en 2009. Tras su publicación, se lanzó una campaña de información pública «Acción sobre los Antibióticos» ^{[ 154 ]} para destacar la necesidad de un cambio en la prescripción de antibióticos. A pesar de ello, la prescripción de antibióticos sigue siendo alta, con variaciones en el cumplimiento de las directrices. ^{[ 155 ]}
• El Reino Unido publicó una visión a 20 años sobre la resistencia a los antimicrobianos que establece el objetivo de contener y controlar la RAM para 2040. ^{[ 156 ]} Esta visión se complementa con un plan de acción quinquenal que abarca desde 2019 hasta 2024, y que se basa en el plan de acción anterior (2013-2018). ^{[ 157 ]}
• La Organización Mundial de la Salud ha publicado la Lista de Patógenos Bacterianos Prioritarios de 2024, que abarca 15 familias de patógenos bacterianos resistentes a los antibióticos. Entre ellos destacan las bacterias gramnegativas resistentes a los antibióticos de último recurso, la micobacteria tuberculosis resistente a los fármacos y otros patógenos resistentes de alta carga, como Salmonella , Shigella , Neisseria gonorrhoeae , Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus . La inclusión de estos patógenos en la lista subraya su impacto global en términos de carga, así como los problemas relacionados con la transmisibilidad, la tratabilidad y las opciones de prevención. También refleja la cartera de investigación y desarrollo de nuevos tratamientos y las tendencias emergentes de resistencia. ^{[ 158 ]}

El enfoque de Una Salud reconoce que la salud humana, animal y ambiental están interconectadas en el desarrollo y la propagación de la resistencia a los antimicrobianos (RAM). ^{[ 163 ]} Las estrategias clave incluyen:

Los cinco mecanismos principales por los que las bacterias muestran resistencia a los antibióticos son:

1. Inactivación o modificación de fármacos: por ejemplo, la desactivación enzimática de la penicilina G en algunas bacterias resistentes a la penicilina mediante la producción de β-lactamasas . Los fármacos también pueden modificarse químicamente mediante la adición de grupos funcionales por enzimas transferasas . Por ejemplo, la acetilación , la fosforilación o la adenilación son mecanismos de resistencia a los aminoglucósidos . La acetilación es la más común y puede afectar a varias clases de fármacos . ^{[ 170 ] [ 171 ] : 6–8}
2. Alteración del sitio diana o de unión: por ejemplo, la alteración de la PBP —el sitio diana de unión de las penicilinas— en SARM y otras bacterias resistentes a la penicilina. Otro mecanismo de protección que se encuentra en las especies bacterianas son las proteínas de protección ribosomal. Estas proteínas protegen a la célula bacteriana de los antibióticos que actúan sobre los ribosomas para inhibir la síntesis de proteínas. El mecanismo implica la unión de las proteínas de protección ribosomal a los ribosomas de la célula bacteriana, lo que a su vez cambia su conformación. Esto permite que los ribosomas continúen sintetizando proteínas esenciales para la célula, al tiempo que impide que los antibióticos se unan al ribosoma para inhibir la síntesis de proteínas. ^{[ 172 ]}
3. Alteración de la vía metabólica: por ejemplo, algunas bacterias resistentes a las sulfonamidas no requieren ácido para-aminobenzoico (PABA), un precursor importante para la síntesis de ácido fólico y ácidos nucleicos en bacterias inhibidas por sulfonamidas; en cambio, al igual que las células de los mamíferos, recurren al uso de ácido fólico preformado. ^{[ 173 ]}
4. Reducción de la acumulación de fármacos: al disminuir la permeabilidad de los fármacos o aumentar el eflujo activo (bombeo hacia afuera) de los fármacos a través de la superficie celular. ^{[ 174 ]} Estas bombas de eflujo de múltiples fármacos dentro de la membrana celular de ciertas especies bacterianas se utilizan para bombear los antibióticos fuera de la célula antes de que puedan causar algún daño. A menudo se activan por un sustrato específico asociado con un antibiótico, ^{[ 175 ]} como en la resistencia a las fluoroquinolonas . ^{[ 176 ]}
5. División y reciclaje de ribosomas: por ejemplo, el bloqueo del ribosoma inducido por fármacos como la lincomicina y la eritromicina se revierte mediante una proteína de choque térmico presente en Listeria monocytogenes , homóloga de HflX de otras bacterias. La liberación del ribosoma del fármaco permite una mayor traducción y, por consiguiente, resistencia al mismo. ^{[ 177 ]}

Hay varios tipos diferentes de gérmenes que han desarrollado resistencia con el tiempo. ^{[ 17 ]}

Los seis patógenos que causan la mayoría de las muertes asociadas con la resistencia son Escherichia coli , Staphylococcus aureus , Klebsiella pneumoniae , Streptococcus pneumoniae , Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa . Fueron responsables de 929 000 muertes atribuibles a la resistencia y 3,57  millones de muertes asociadas con la resistencia en 2019. ^{[ 17 ]}

La Neisseria gonorrhoeae productora de penicilinasa desarrolló resistencia a la penicilina en 1976. Otro ejemplo es la Neisseria gonorrhoeae resistente a la azitromicina , que desarrolló resistencia a la azitromicina en 2011. ^{[ 178 ]}

En las bacterias gramnegativas , los genes de resistencia mediada por plásmidos producen proteínas que pueden unirse a la ADN girasa , protegiéndola de la acción de las quinolonas. Finalmente, las mutaciones en sitios clave de la ADN girasa o la topoisomerasa IV pueden disminuir su afinidad de unión a las quinolonas, reduciendo la eficacia del fármaco. ^{[ 179 ]}

Algunas bacterias son naturalmente resistentes a ciertos antibióticos; por ejemplo, las bacterias gramnegativas son resistentes a la mayoría de los antibióticos β-lactámicos debido a la presencia de β-lactamasa . La resistencia a los antibióticos también puede adquirirse como resultado de una mutación genética o transferencia horizontal de genes . ^{[ 180 ]} Aunque las mutaciones son raras, con mutaciones espontáneas en el genoma del patógeno que ocurren a una tasa de aproximadamente 1 en 10 ⁵ a 1 en 10 ⁸ por replicación cromosómica, ^{[ 181 ]} Las bacterias se reproducen a una alta tasa, las vidas útiles y la producción de nuevas generaciones pueden ocurrir en una escala de tiempo de apenas horas. Una nueva mutación (de novo) en una célula parental puede convertirse rápidamente en una mutación heredada de prevalencia generalizada, lo que resulta en la microevolución de una colonia totalmente resistente. Sin embargo, las mutaciones cromosómicas también confieren un costo de aptitud. Por ejemplo, una mutación ribosomal puede proteger a una célula bacteriana al cambiar el sitio de unión de un antibiótico, pero puede resultar en una tasa de crecimiento más lenta. ^{[ 182 ]} Además, algunas mutaciones adaptativas pueden propagarse no solo a través de la herencia sino también a través de la transferencia horizontal de genes.

El mecanismo más común de transferencia horizontal de genes es la transferencia de plásmidos que portan genes de resistencia a antibióticos entre bacterias de la misma o diferente especie mediante conjugación . Sin embargo, las bacterias también pueden adquirir resistencia a través de la transformación , como en la captación por Streptococcus pneumoniae de fragmentos desnudos de ADN extracelular que contienen genes de resistencia a la estreptomicina, ^{[ 183 ]} a través de la transducción , como en la transferencia mediada por bacteriófagos de genes de resistencia a la tetraciclina entre cepas de S. pyogenes , ^{[ 184 ]} o a través de agentes de transferencia de genes , que son partículas producidas por la célula huésped que se asemejan a las estructuras de los bacteriófagos y son capaces de transferir ADN. ^{[ 185 ]}

La resistencia a los antibióticos puede introducirse artificialmente en un microorganismo mediante protocolos de laboratorio, que a veces se utilizan como marcador seleccionable para examinar los mecanismos de transferencia genética o para identificar individuos que absorbieron un fragmento de ADN que incluía el gen de resistencia y otro gen de interés. ^{[ 186 ]}

Hallazgos recientes demuestran que no es necesario que existan grandes poblaciones de bacterias para la aparición de resistencia a los antibióticos. Pequeñas poblaciones de Escherichia coli en un gradiente de antibióticos pueden volverse resistentes. Cualquier entorno heterogéneo con respecto a los gradientes de nutrientes y antibióticos puede facilitar la resistencia a los antibióticos en pequeñas poblaciones bacterianas. Los investigadores plantean la hipótesis de que el mecanismo de evolución de la resistencia se basa en cuatro mutaciones SNP en el genoma de E. coli producidas por el gradiente de antibióticos. ^{[ 187 ]}

En un estudio, que tiene implicaciones para la microbiología espacial, una cepa no patógena de E. coli MG1655 fue expuesta a niveles traza del antibiótico de amplio espectro cloranfenicol , bajo microgravedad simulada (LSMMG, o Microgravedad Modelada de Bajo Cizallamiento) durante más de 1000 generaciones. La cepa adaptada adquirió resistencia no solo al cloranfenicol, sino también resistencia cruzada a otros antibióticos; ^{[ 188 ]} esto fue en contraste con la observación en la misma cepa, que fue adaptada durante más de 1000 generaciones bajo LSMMG, pero sin ninguna exposición a antibióticos; la cepa en este caso no adquirió ninguna resistencia de ese tipo. ^{[ 189 ]} Por lo tanto, independientemente de dónde se utilicen, el uso de un antibiótico probablemente resultaría en resistencia persistente a ese antibiótico, así como resistencia cruzada a otros antimicrobianos.

En los últimos años, la aparición y propagación de β-lactamasas llamadas carbapenemasas se ha convertido en una importante crisis de salud. ^{[ 190 ] [ 191 ]} Una de estas carbapenemasas es la metalo-β-lactamasa 1 de Nueva Delhi (NDM-1), ^{[ 192 ]} una enzima que hace que las bacterias sean resistentes a una amplia gama de antibióticos β-lactámicos . Las bacterias más comunes que producen esta enzima son gramnegativas como E. coli y Klebsiella pneumoniae , pero el gen de NDM-1 puede propagarse de una cepa bacteriana a otra mediante transferencia horizontal de genes . ^{[ 193 ]}

Para tratar algunas infecciones virales se utilizan fármacos antivirales específicos . Estos fármacos impiden la reproducción de los virus al inhibir etapas esenciales de su ciclo de replicación en las células infectadas. Los antivirales se utilizan para tratar el VIH , la hepatitis B , la hepatitis C , la gripe , los virus del herpes , incluido el virus varicela-zóster , el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr . En cada caso, algunas cepas de cada virus se han vuelto resistentes a los fármacos administrados. ^{[ 194 ]}

Los fármacos antivirales suelen actuar sobre componentes clave de la reproducción viral; por ejemplo, el oseltamivir actúa sobre la neuraminidasa del virus de la gripe , ^{[ 195 ]} mientras que los análogos de la guanosina inhiben la ADN polimerasa viral. ^{[ 196 ]} Por lo tanto, la resistencia a los antivirales se adquiere mediante mutaciones en los genes que codifican las proteínas diana de estos fármacos. ^{[ 197 ]}

La resistencia a los antivirales contra el VIH es problemática, e incluso han evolucionado cepas multirresistentes. ^{[ 198 ]} Una fuente de resistencia es que muchos fármacos actuales contra el VIH, incluidos los ITIN y los ITINN, actúan sobre la transcriptasa inversa ; sin embargo, la transcriptasa inversa del VIH-1 es muy propensa a errores y, por lo tanto, las mutaciones que confieren resistencia surgen rápidamente. ^{[ 199 ]} Las cepas resistentes del virus del VIH emergen rápidamente si solo se utiliza un fármaco antiviral. ^{[ 200 ]} El uso de tres o más fármacos juntos, denominado terapia combinada , ha ayudado a controlar este problema, pero se necesitan nuevos fármacos debido a la continua aparición de cepas de VIH resistentes a los fármacos. ^{[ 201 ]}

Las infecciones por hongos son una causa de alta morbilidad y mortalidad en personas inmunocomprometidas , como aquellas con VIH/SIDA, tuberculosis o que reciben quimioterapia . ^{[ 202 ]} Los hongos Candida , Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus causan la mayoría de estas infecciones y la resistencia a los antifúngicos ocurre en todos ellos. ^{[ 203 ]} La resistencia a múltiples fármacos en hongos está aumentando debido al uso generalizado de fármacos antifúngicos para tratar infecciones en individuos inmunocomprometidos y el uso de algunos antifúngicos agrícolas. ^{[ 107 ] [ 204 ]} La enfermedad resistente a los antifúngicos está asociada con una mayor mortalidad.

Algunos hongos (por ejemplo, Candida krusei y el fluconazol ) presentan resistencia intrínseca a ciertos fármacos o clases de antifúngicos, mientras que algunas especies desarrollan resistencia a los antifúngicos debido a presiones externas. La resistencia a los antifúngicos es un problema de salud integral , impulsado por múltiples factores extrínsecos, como el uso excesivo de fungicidas, los antifúngicos clínicos, el cambio ambiental y factores del huésped. ^{[ 107 ]}

En los EE. UU., las especies de Candida resistentes al fluconazol y la resistencia a los azoles en Aspergillus fumigatus se han destacado como una amenaza creciente. ^{[ 100 ]}

Veinte especies de Candida pueden causar candidiasis , siendo Candida albicans la más común . Normalmente, las levaduras Candida habitan la piel y las mucosas sin causar infección. Sin embargo, el crecimiento excesivo de Candida puede provocar candidiasis. Algunas especies de Candida (por ejemplo, Candida glabrata ) se están volviendo resistentes a los antifúngicos de primera y segunda línea, como las equinocandinas y los azoles . ^{[ 100 ]}

La aparición de Candida auris como un patógeno humano potencial que en ocasiones presenta resistencia a múltiples clases de antifúngicos es preocupante y se ha asociado con varios brotes. La OMS ha publicado una lista de patógenos fúngicos prioritarios, que incluye patógenos con resistencia a los antifúngicos. ^{[ 205 ]}

La identificación de la resistencia a los antifúngicos se ve dificultada por el diagnóstico clásico limitado de la infección, donde no se dispone de un cultivo, lo que impide realizar pruebas de susceptibilidad. ^{[ 107 ]} Los esquemas de vigilancia nacionales e internacionales para las enfermedades fúngicas y la resistencia a los antifúngicos son limitados, lo que dificulta la comprensión de la carga de la enfermedad y la resistencia asociada. ^{[ 107 ]} La aplicación de pruebas moleculares para identificar marcadores genéticos asociados con la resistencia puede mejorar la identificación de la resistencia a los antifúngicos, pero la diversidad de mutaciones asociadas con la resistencia está aumentando en todas las especies de hongos que causan la infección. Además, varios mecanismos de resistencia dependen de la regulación positiva de genes seleccionados (por ejemplo, bombas de reflujo) en lugar de mutaciones definidas que sean susceptibles de detección molecular.

Debido al número limitado de antifúngicos de uso clínico y al aumento de la incidencia mundial de resistencia a estos fármacos, el uso combinado de los antifúngicos existentes podría ser beneficioso en algunos casos, pero se requiere más investigación. Asimismo, otros enfoques que podrían ayudar a combatir la aparición de resistencia a los antifúngicos podrían basarse en el desarrollo de terapias dirigidas al huésped, como la inmunoterapia o las vacunas. ^{[ 107 ]}

Los parásitos protozoarios que causan las enfermedades malaria , tripanosomiasis , toxoplasmosis , criptosporidiosis y leishmaniasis son importantes patógenos humanos. ^{[ 206 ]}

Es común encontrar parásitos de la malaria resistentes a los fármacos disponibles actualmente para tratar las infecciones, lo que ha impulsado el desarrollo de nuevos medicamentos. ^{[ 207 ]} También se ha informado de resistencia a fármacos de reciente desarrollo, como la artemisinina . El problema de la resistencia a los fármacos en la malaria ha motivado los esfuerzos para desarrollar vacunas. ^{[ 208 ]}

Los tripanosomas son protozoos parásitos que causan la tripanosomiasis africana y la enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana). ^{[ 209 ] [ 210 ]} No existen vacunas para prevenir estas infecciones, por lo que se utilizan fármacos como la pentamidina y la suramina , el benznidazol y el nifurtimox para tratarlas. Estos fármacos son eficaces, pero se han notificado infecciones causadas por parásitos resistentes. ^{[ 206 ]}

La leishmaniasis es causada por protozoos y constituye un problema de salud pública en países subtropicales y tropicales. La resistencia a los medicamentos se ha convertido en una preocupación importante. ^{[ 211 ]} El tratamiento preferido para la leishmaniasis a nivel regional es la anfotericina B liposomal , que se utiliza en la cuenca mediterránea, mientras que los antimoniales pentavalentes se utilizan con mayor frecuencia en África, Sudamérica, Bangladesh, India y Nepal. ^{[ 212 ]} La resistencia a los antibióticos en Leishmania es un fenómeno relativamente reciente. El primer caso de resistencia a los antimoniales se notificó en la India en la década de 1980. ^{[ 213 ]}

En 2022, epidemiólogos genómicos informaron los resultados de una encuesta global sobre la resistencia a los antimicrobianos mediante epidemiología genómica basada en aguas residuales , encontrando grandes variaciones regionales, proporcionando mapas y sugiriendo que los genes de resistencia también se transmiten entre especies microbianas que no están estrechamente relacionadas. ^{[ 215 ] [ 214 ]} La OMS proporciona los informes del Sistema Mundial de Vigilancia del Uso y la Resistencia a los Antimicrobianos (GLASS), que resumen los datos anuales (por ejemplo, de la década de 2020) sobre la RAM internacional, incluyendo también un panel interactivo. ^{[ 216 ] [ 217 ]}

Public Health England informó que el número total de infecciones resistentes a los antibióticos en Inglaterra aumentó un 9%, de 55.812 en 2017 a 60.788 en 2018, pero el consumo de antibióticos había disminuido un 9%, de 20,0 a 18,2 dosis diarias definidas por cada 1.000 habitantes al día entre 2014 y 2018. ^{[ 218 ]}

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informaron que  se han notificado 2,8 millones de casos de resistencia a los antibióticos. Sin embargo, en 2019, las muertes totales por infecciones resistentes a los antibióticos disminuyeron un 18 % y las muertes en hospitales disminuyeron un 30 %. ^{[ 219 ]}

La pandemia de COVID provocó un retroceso en gran parte del progreso logrado en la atenuación de los efectos de la resistencia a los antibióticos, lo que resultó en un mayor uso de antibióticos, infecciones más resistentes y menos datos sobre medidas preventivas. ^{[ 56 ]} Las infecciones y muertes contraídas en hospitales aumentaron un 15 % en 2020, y se notificaron tasas de infección significativamente más altas para 4 de los 6 tipos de infecciones asociadas a la atención médica. ^{[ 220 ]}

Debido al uso indebido generalizado, la prescripción excesiva y el acceso no regulado a los antibióticos sin receta, el crecimiento de superbacterias resistentes a los antimicrobianos se ha proliferado en la India. Las farmacias encuestadas por el gobierno de Karnataka revelaron que el 80 % de los medicamentos se vendían sin receta. ^{[ 221 ]}

Una encuesta de los CDC reveló que la mitad de los pacientes hospitalizados estaban usando "antibióticos de la categoría 'Vigilancia' de la clasificación AWaRe de la OMS, que deberían reservarse para infecciones graves". ^{[ 221 ]}

En 2019, India reportó 300.000 muertes debido a infecciones relacionadas con la RAM; India también reporta el mayor número de casos de tuberculosis resistentes a los antibióticos. ^{[ 221 ]}

Desde mediados de la década de 1980, las compañías farmacéuticas han invertido en medicamentos para el cáncer o enfermedades crónicas con mayor potencial de generar ganancias y han "reducido o abandonado el desarrollo de antibióticos". ^{[ 229 ]} El 20 de enero de 2016, en el Foro Económico Mundial , "80 compañías farmacéuticas y de diagnóstico" solicitaron "modelos comerciales transformadores" a nivel internacional para impulsar la investigación y el desarrollo de antibióticos y el uso de pruebas de diagnóstico. ^{[ 229 ]} Varios países están considerando o implementando modelos de pago desvinculados para nuevos antimicrobianos, donde el pago se basa en el valor en lugar del volumen de ventas de medicamentos. Esto ofrece la oportunidad de pagar por medicamentos nuevos y valiosos, incluso si están reservados para su uso en infecciones resistentes a los medicamentos relativamente raras. ^{[ 230 ]}

Algunos expertos en salud global han argumentado que se necesita un marco jurídico global para prevenir y controlar la resistencia a los antimicrobianos. ^{[ 231 ] [ 232 ] [ 233 ] [ 234 ]} Por ejemplo, se podrían utilizar políticas globales vinculantes para crear estándares de uso de antimicrobianos, regular la comercialización de antibióticos y fortalecer los sistemas de vigilancia globales. ^{[ 233 ] [ 231 ]} Garantizar el cumplimiento de las partes involucradas es un desafío. ^{[ 233 ]} Las políticas globales de resistencia a los antimicrobianos podrían aprender del sector ambiental adoptando estrategias que han hecho exitosos los acuerdos ambientales internacionales en el pasado, tales como: sanciones por incumplimiento, asistencia para la implementación, reglas de toma de decisiones por mayoría de votos, un panel científico independiente y compromisos específicos. ^{[ 235 ]}

Según la Organización Mundial de la Salud , los responsables políticos pueden contribuir a combatir la resistencia fortaleciendo la capacidad de seguimiento y de laboratorio, así como regulando y promoviendo el uso apropiado de los medicamentos. ^{[ 16 ]} Los responsables políticos y la industria pueden contribuir a combatir la resistencia fomentando la investigación y el desarrollo de nuevas herramientas y promoviendo la cooperación y el intercambio de información entre todas las partes interesadas. ^{[ 16 ]}

El gobierno de EE. UU. continúa priorizando la mitigación de la RAM a través de políticas y legislación. En 2023, se publicó el Plan de Acción Nacional para Combatir las Bacterias Resistentes a los Antibióticos (CARB) 2023-2028, que describe los objetivos estratégicos para reducir las infecciones resistentes a los antibióticos, promover la prevención de infecciones y acelerar la investigación sobre nuevos antibióticos. ^{[ 246 ]} El plan también enfatiza la importancia de mejorar la gestión de antibióticos en los ámbitos de la salud, la agricultura y la veterinaria. Además, la Ley PASTEUR (Iniciativa Pionera de Suscripciones Antimicrobianas para Poner Fin a la Resistencia Creciente) ha cobrado impulso en el Congreso. De aprobarse, el proyecto de ley crearía un modelo de pago basado en suscripciones para incentivar el desarrollo de nuevos fármacos antimicrobianos, al tiempo que apoya programas de gestión de antimicrobianos para reducir el uso indebido de los antibióticos existentes. ^{[ 247 ]} Esta legislación se considera un paso fundamental para abordar las barreras económicas al desarrollo de nuevos antimicrobianos.

Medir los costos y beneficios de las estrategias para combatir la RAM es difícil, y las políticas pueden tener efectos solo en un futuro lejano. En otras enfermedades infecciosas, este problema se ha abordado mediante el uso de modelos matemáticos. Se necesita más investigación para comprender cómo se desarrolla y se propaga la RAM, de modo que se puedan utilizar modelos matemáticos para anticipar los posibles efectos de diferentes políticas. ^{[ 248 ]}

Distinguir entre las infecciones que requieren antibióticos y las que se resuelven espontáneamente representa un desafío clínico. Para guiar el uso adecuado de antibióticos y prevenir la evolución y propagación de la resistencia antimicrobiana, se necesitan pruebas diagnósticas que proporcionen a los médicos resultados oportunos y útiles.

La fiebre aguda es un motivo frecuente de consulta médica y una de las principales causas de morbilidad y mortalidad. En zonas con una incidencia de malaria decreciente, muchos pacientes febriles reciben tratamiento inadecuado para la malaria y, ante la ausencia de una prueba diagnóstica sencilla para identificar otras causas de fiebre, los médicos presumen que una enfermedad febril no palúdica es probablemente una infección bacteriana, lo que conlleva un uso inapropiado de antibióticos. Diversos estudios han demostrado que el uso de pruebas de diagnóstico rápido de malaria sin herramientas fiables para distinguir otras causas de fiebre ha dado lugar a un mayor uso de antibióticos. ^{[ 249 ]}

Las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana (AST) pueden facilitar un enfoque de medicina de precisión para el tratamiento, ayudando a los médicos a prescribir una terapia antimicrobiana más eficaz y dirigida. ^{[ 250 ]} Al mismo tiempo, con las AST fenotípicas tradicionales, puede tomar de 12 a 48 horas obtener un resultado debido al tiempo que tardan los organismos en crecer en los medios de cultivo. ^{[ 251 ]} Las pruebas rápidas, posibles gracias a las innovaciones en diagnóstico molecular , se definen como "factibles dentro de un turno de trabajo de 8 horas". ^{[ 251 ]} Existen varios ensayos comerciales aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que pueden detectar genes de resistencia a los antimicrobianos (RAM) en una variedad de tipos de muestras. El progreso ha sido lento debido a una serie de razones, incluyendo el costo y la regulación. ^{[ 252 ]} Sin embargo, los métodos de caracterización de RAM genotípica se están utilizando cada vez más en combinación con algoritmos de aprendizaje automático en la investigación para ayudar a predecir mejor la RAM fenotípica a partir del genotipo del organismo. ^{[ 253 ] [ 254 ]}

Las técnicas ópticas, como la microscopía de contraste de fase combinada con el análisis de células individuales, constituyen otro método eficaz para monitorizar el crecimiento bacteriano. En 2017, científicos de la Universidad de Uppsala, en Suecia, publicaron un método ^{[ 255 ]} que aplica principios de microfluídica y seguimiento celular para monitorizar la respuesta bacteriana a los antibióticos en menos de 30 minutos de manipulación total. Este invento fue galardonado con el Premio Longitude de 8 millones de libras esterlinas sobre la resistencia a los antimicrobianos en 2024. Recientemente, esta plataforma se ha perfeccionado mediante el acoplamiento de un chip microfluídico con pinzas ópticas ^{[ 256 ]} para aislar bacterias con fenotipo alterado directamente de la matriz analítica.

También se han probado métodos de diagnóstico rápido como intervenciones de gestión antimicrobiana para influir en los factores que impulsan la RAM en la atención médica. Se ha demostrado que la medición de la procalcitonina sérica reduce la tasa de mortalidad, el consumo de antimicrobianos y los efectos secundarios relacionados con los antimicrobianos en pacientes con infecciones respiratorias, pero aún no se ha demostrado su impacto en la RAM. ^{[ 257 ]} De manera similar, se ha demostrado que las pruebas séricas en el punto de atención del biomarcador inflamatorio proteína C reactiva influyen en las tasas de prescripción de antimicrobianos en esta cohorte de pacientes, pero se requiere más investigación para demostrar un efecto en las tasas de RAM. ^{[ 258 ]} A menudo se realizan investigaciones clínicas para descartar infecciones bacterianas en pacientes con infecciones respiratorias agudas pediátricas. Actualmente no está claro si las pruebas virales rápidas afectan el uso de antibióticos en niños. ^{[ 259 ]}

Las vacunas son una parte esencial de la respuesta para reducir la RAM, ya que previenen infecciones, reducen el uso y el abuso de antimicrobianos y ralentizan la aparición y propagación de patógenos resistentes a los medicamentos. ^{[ 9 ]} Los microorganismos generalmente no desarrollan resistencia a las vacunas porque estas reducen la propagación de la infección y atacan al patógeno de múltiples maneras en el mismo huésped y posiblemente de diferentes maneras entre diferentes huéspedes. Además, si aumenta el uso de vacunas, hay evidencia de que las cepas de patógenos resistentes a los antibióticos disminuirán; la necesidad de antibióticos disminuirá naturalmente a medida que las vacunas previenen la infección antes de que ocurra. ^{[ 260 ]} Un informe de la OMS de 2024 encuentra que las vacunas contra 24 patógenos podrían reducir la cantidad de antibióticos necesarios en un 22% o 2.5  mil millones de DDD cada año. ^{[ 9 ]} Si se pudieran implementar vacunas contra todos los patógenos evaluados, podrían ahorrar un tercio de los costos hospitalarios asociados con la RAM. ^{[ 9 ]} Las personas vacunadas tienen menos infecciones y están protegidas contra posibles complicaciones de infecciones secundarias que pueden requerir medicamentos antimicrobianos o ingreso hospitalario. ^{[ 9 ]} Sin embargo, existen casos bien documentados de resistencia a las vacunas, aunque estos suelen ser un problema mucho menor que la resistencia a los antimicrobianos. ^{[ 261 ] [ 262 ]}

Las vacunas antiestafilocócicas han mostrado una eficacia limitada debido a la variación inmunológica entre las especies de Staphylococcus y a la corta duración de la efectividad de los anticuerpos producidos. El desarrollo y las pruebas de vacunas más eficaces están en marcha. ^{[ 263 ]}

Dos ensayos de registro han evaluado candidatos a vacunas en estrategias de inmunización activa contra la infección por S. aureus . En un ensayo de fase II, se probó una vacuna bivalente de las proteínas capsulares 5 y 8 en 1804 pacientes en hemodiálisis con acceso vascular mediante fístula primaria o injerto sintético. A las 40 semanas de la vacunación se observó un efecto protector contra la bacteriemia por S. aureus , pero no a las 54 semanas. ^{[ 264 ]} Con base en estos resultados, se realizó un segundo ensayo que no demostró eficacia. ^{[ 265 ]}

Merck probó V710, una vacuna dirigida a IsdB, en un ensayo aleatorizado a doble ciego en pacientes sometidos a esternotomía media. El ensayo se interrumpió tras detectarse una mayor tasa de muertes relacionadas con fallo multiorgánico en los receptores de V710. Los receptores de la vacuna que desarrollaron infección por S. aureus tuvieron cinco veces más probabilidades de morir que los receptores del grupo de control que desarrollaron la misma infección. ^{[ 266 ]}

Los investigadores han sugerido que una vacuna de antígenos múltiples sería más eficaz, pero la falta de biomarcadores que definan la inmunidad protectora humana mantiene estas propuestas en el ámbito lógico, pero estrictamente hipotético. ^{[ 265 ]}

Los anticuerpos demuestran resistencia a los antimicrobianos. Los anticuerpos monoclonales (AcM) se dirigen a los factores de virulencia bacteriana, contribuyendo a la destrucción de las bacterias mediante diversos mecanismos. Tres anticuerpos aprobados por la FDA se dirigen a las toxinas de Bacillus anthracis y Clostridioides difficile . ^{[ 267 ]}

La terapia alternada es un método propuesto que consiste en tomar dos o tres antibióticos de forma rotativa, en lugar de tomar solo uno, de manera que las bacterias resistentes a un antibiótico se eliminen al tomar el siguiente. Los estudios han demostrado que este método reduce la tasa de aparición de bacterias resistentes a los antibióticos in vitro en comparación con el uso de un solo fármaco durante todo el tratamiento. ^{[ 268 ]}

Los estudios han demostrado que las bacterias que desarrollan resistencia a un grupo de antibióticos pueden volverse más sensibles a otros. ^{[ 269 ]} Este fenómeno puede utilizarse para seleccionar bacterias resistentes mediante un enfoque denominado ciclo de sensibilidad colateral, que recientemente se ha demostrado relevante en el desarrollo de estrategias de tratamiento para infecciones crónicas causadas por Pseudomonas aeruginosa . ^{[ 270 ]} A pesar de su potencial, estudios clínicos y experimentales a gran escala han revelado evidencia limitada de susceptibilidad al ciclo de antibióticos en diversos patógenos. ^{[ 271 ] [ 272 ]}

Desde el descubrimiento de los antibióticos, los esfuerzos de investigación y desarrollo (I+D) han proporcionado nuevos fármacos a tiempo para tratar las bacterias que se volvieron resistentes a los antibióticos más antiguos, pero en la década de 2000 ha habido preocupación de que el desarrollo se haya ralentizado lo suficiente como para que las personas gravemente enfermas se queden sin opciones de tratamiento. ^{[ 273 ] [ 274 ]} Otra preocupación es que los profesionales se muestren reacios a realizar cirugías de rutina debido al mayor riesgo de infección dañina. ^{[ 275 ]} Los tratamientos de respaldo pueden tener efectos secundarios graves; por ejemplo, los antibióticos como los aminoglucósidos (como amikacina , gentamicina , kanamicina , estreptomicina , etc.) utilizados para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos y la fibrosis quística pueden causar trastornos respiratorios, sordera e insuficiencia renal. ^{[ 276 ] [ 277 ]}

La crisis potencial en curso es el resultado de una marcada disminución en la investigación y el desarrollo de la industria. ^{[ 278 ] [ 279 ]} La escasa inversión financiera en la investigación de antibióticos ha exacerbado la situación. ^{[ 280 ] [ 278 ]} En 2011, Pfizer , una de las últimas grandes compañías farmacéuticas que desarrollaban nuevos antibióticos, cerró su principal programa de investigación, alegando bajos rendimientos para los accionistas en relación con los medicamentos para enfermedades crónicas. ^{[ 281 ]} Sin embargo, las pequeñas y medianas compañías farmacéuticas siguen activas en la investigación de antibióticos. En particular, además de las metodologías clásicas de química sintética, los investigadores han desarrollado una plataforma de biología sintética combinatoria a nivel de célula individual en un método de cribado de alto rendimiento para diversificar nuevos lantipéptidos . ^{[ 282 ]}

En los 5 a 10 años transcurridos desde 2010, se ha producido un cambio en la forma en que se descubren y desarrollan nuevos agentes antimicrobianos, principalmente a través de la creación de iniciativas de financiación público-privadas. Estas incluyen CARB-X , ^{[ 283 ]} que se centra en el desarrollo no clínico y de fase temprana de nuevos antibióticos, vacunas y diagnósticos rápidos; Novel Gram Negative Antibiotic (GNA-NOW), ^{[ 284 ]} que forma parte de la Iniciativa de Medicamentos Innovadores de la UE ; y Replenishing and Enabling the Pipeline for Anti-infective Resistance Impact Fund (REPAIR). ^{[ 285 ]} El desarrollo clínico en etapas posteriores cuenta con el apoyo del AMR Action Fund, que a su vez recibe el respaldo de múltiples inversores con el objetivo de desarrollar entre 2 y 4 nuevos agentes antimicrobianos para 2030. La realización de estos ensayos se facilita mediante redes nacionales e internacionales apoyadas por la Clinical Research Network del National Institute for Health and Care Research (NIHR), la European Clinical Research Alliance in Infectious Diseases (ECRAID) y la recientemente formada ADVANCE-ID, una red de investigación clínica con sede en Asia. ^{[ 286 ]} La Global Antibiotic Research and Development Partnership (GARDP) está generando nuevas evidencias sobre las amenazas globales de la RAM, como la sepsis neonatal, el tratamiento de infecciones bacterianas graves y las infecciones de transmisión sexual, además de abordar el acceso global a nuevos fármacos antibacterianos de importancia estratégica. ^{[ 287 ]}

El descubrimiento y desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos se ha visto facilitado por los avances regulatorios, liderados principalmente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Si bien estos procesos están cada vez más armonizados, persisten diferencias importantes y los desarrolladores de fármacos deben elaborar documentos por separado. Se han desarrollado nuevas vías de desarrollo para facilitar la aprobación de nuevos agentes antimicrobianos que aborden necesidades no cubiertas, como la Vía de Población Limitada para Medicamentos Antibacterianos y Antifúngicos (LPAD). Estas nuevas vías son necesarias debido a las dificultades para realizar ensayos clínicos definitivos de fase III a gran escala de manera oportuna.

Algunos de los obstáculos económicos para el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos se han abordado mediante sistemas de reembolso que desvinculan el pago de estos fármacos del volumen de ventas. En el Reino Unido, el Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) ha impulsado un programa de incentivos para el acceso al mercado, mediante el cual se paga una cuota de suscripción anual por el uso de agentes antimicrobianos de valor estratégico. Cefiderocol y ceftazidima-aviabactam son los primeros agentes utilizados de esta manera, y el programa puede servir de modelo para programas similares en otros países.

Las clases de fármacos antimicóticos disponibles aún son limitadas, pero a partir de 2021 se están desarrollando nuevas clases de antimicóticos que se encuentran en diversas etapas de ensayos clínicos para evaluar su eficacia. ^{[ 288 ]}

Los científicos han comenzado a utilizar enfoques computacionales avanzados con supercomputadoras para el desarrollo de nuevos derivados de antibióticos para abordar la resistencia antimicrobiana. ^{[ 279 ] [ 289 ] [ 290 ]}

El uso de alternativas sin antibióticos en el tratamiento de infecciones óseas puede ayudar a disminuir el uso de antibióticos y, por lo tanto, la resistencia antimicrobiana. ^{[ 44 ]} El material de regeneración ósea, el vidrio bioactivo S53P4, ha demostrado inhibir eficazmente el crecimiento bacteriano de hasta 50 bacterias clínicamente relevantes, incluidas MRSA y MRSE. ^{[ 291 ] [ 292 ] [ 293 ]}

Durante las últimas décadas, los nanomateriales de cobre y plata han demostrado características atractivas para el desarrollo de una nueva familia de agentes antimicrobianos. ^{[ 294 ]} Las nanopartículas (1–100 nm) muestran propiedades únicas y prometedoras como agentes antimicrobianos contra bacterias resistentes. Las nanopartículas de plata (AgNPs) y oro (AuNPs) se estudian ampliamente, ya que alteran las membranas celulares bacterianas e interfieren con la síntesis de proteínas. Las nanopartículas de óxido de zinc (ZnO NPs), cobre (CuNPs) y sílice (SiNPs) también exhiben propiedades antimicrobianas. Sin embargo, los altos costos de síntesis, la toxicidad potencial y la inestabilidad plantean desafíos. Para superarlos, se exploran métodos de síntesis biológica y terapias combinadas con otros antimicrobianos. 

De forma similar a lo ocurrido en el tratamiento de la malaria, donde se han encontrado tratamientos eficaces basados ​​en recetas antiguas, ^{[ 295 ]} ya se ha logrado cierto éxito en la búsqueda y prueba de medicamentos antiguos y otros tratamientos eficaces contra las bacterias resistentes a los antimicrobianos. ^{[ 296 ]}

Una de las herramientas clave identificadas por la OMS y otras organizaciones para la lucha contra la creciente resistencia a los antimicrobianos es la mejora de la vigilancia de la propagación y el movimiento de los genes de resistencia a los antimicrobianos (RAM) a través de diferentes comunidades y regiones. Los recientes avances en la secuenciación de ADN de alto rendimiento , como resultado del Proyecto Genoma Humano, han permitido determinar los genes microbianos individuales en una muestra. ^{[ 297 ]} Junto con la disponibilidad de bases de datos de genes de resistencia a los antimicrobianos conocidos, como la Base de Datos Integral de Resistencia a los Antimicrobianos (CARD) ^{[ 298 ] [ 299 ]} y ResFinder , ^{[ 300 ] [ 301 ]} esto permite la identificación de todos los genes de resistencia a los antimicrobianos dentro de la muestra, el llamado " resistoma ". De esta manera, se puede determinar un perfil de estos genes dentro de una comunidad o entorno, lo que proporciona información sobre cómo se está propagando la resistencia a los antimicrobianos a través de una población y permite la identificación de la resistencia que resulta preocupante. ^{[ 297 ]}

La terapia fágica es el uso terapéutico de bacteriófagos para tratar infecciones bacterianas patógenas . ^{[ 302 ]} La terapia fágica tiene muchas aplicaciones potenciales en la medicina humana, así como en odontología, veterinaria y agricultura. ^{[ 303 ]}

La terapia con fagos se basa en el uso de bacteriófagos naturales para infectar y lisar bacterias en el sitio de infección del huésped. Gracias a los avances actuales en genética y biotecnología, estos bacteriófagos podrían fabricarse para tratar infecciones específicas. ^{[ 304 ]} Los fagos pueden modificarse genéticamente para atacar infecciones bacterianas multirresistentes, y su uso ofrece el beneficio adicional de prevenir la eliminación de bacterias beneficiosas en el cuerpo humano. ^{[ 39 ]} Los fagos destruyen las paredes celulares y la membrana bacterianas mediante proteínas líticas que matan las bacterias creando múltiples orificios desde el interior hacia el exterior. ^{[ 305 ]} Los bacteriófagos incluso pueden digerir la biopelícula que desarrollan muchas bacterias para protegerlas de los antibióticos, infectándolas y matándolas eficazmente. La bioingeniería puede desempeñar un papel importante en la creación de bacteriófagos eficaces. ^{[ 305 ]}

Comprender las interacciones mutuas y la evolución de las poblaciones bacterianas y de fagos en el entorno de un cuerpo humano o animal es esencial para una terapia fágica racional. ^{[ 306 ]}

Los bacteriófagos se utilizan contra bacterias resistentes a los antibióticos en Georgia ( Instituto George Eliava ) y en un instituto en Wrocław , Polonia. ^{[ 307 ] [ 308 ]} Los cócteles de bacteriófagos son medicamentos comunes que se venden sin receta en farmacias de países orientales. ^{[ 309 ] [ 310 ]} En Bélgica, cuatro pacientes con infecciones musculoesqueléticas graves recibieron terapia con bacteriófagos junto con antibióticos concomitantes. Después de un solo ciclo de terapia con fagos, no se produjo recurrencia de la infección y no se detectaron efectos secundarios graves relacionados con la terapia. ^{[ 311 ]}