H4K16ac

La modificación epigenética H4K16ac se produce en la proteína de empaquetamiento del ADN , la histona H4 . Se trata de una marca que indica la acetilación del residuo de lisina número 16 de la proteína histona H4.

La H4K16ac es inusual porque posee actividades tanto de activación como de represión transcripcional .

La pérdida de H4K20me3 junto con una reducción de H4K16ac es un fuerte indicador de cáncer.

Las proteínas se acetilan típicamente en residuos de lisina y esta reacción depende de la acetil-coenzima A como donante del grupo acetilo. En la acetilación y desacetilación de histonas , las proteínas histonas se acetilan y desacetilan en residuos de lisina en la cola N-terminal como parte de la regulación génica . Por lo general, estas reacciones son catalizadas por enzimas con actividad de histona acetiltransferasa (HAT) o histona desacetilasa (HDAC), aunque las HAT y las HDAC también pueden modificar el estado de acetilación de proteínas no histonas. ^{[ 1 ]}

La regulación de factores de transcripción, proteínas efectoras, chaperonas moleculares y proteínas del citoesqueleto mediante acetilación y desacetilación es un importante mecanismo regulador postraduccional ^{[ 2 ].} Estos mecanismos reguladores son análogos a la fosforilación y desfosforilación por la acción de quinasas y fosfatasas . El estado de acetilación de una proteína no solo puede modificar su actividad, sino que recientemente se ha sugerido que esta modificación postraduccional también puede interactuar con la fosforilación , la metilación , la ubiquitinación , la sumoilación y otras para el control dinámico de la señalización celular. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

En el campo de la epigenética , se ha demostrado que la acetilación (y desacetilación ) de histonas son mecanismos importantes en la regulación de la transcripción génica. Sin embargo, las histonas no son las únicas proteínas reguladas por la acetilación postraduccional .

H4K16ac indica la acetilación de la lisina 16 en la subunidad proteica de la histona H4: ^{[ 6 ]}

El ADN genómico de las células eucariotas está enrollado alrededor de moléculas proteicas especiales conocidas como histonas . Los complejos formados por el plegamiento del ADN se conocen como cromatina . La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma : este consta del octámero central de histonas (H2A, H2B, H3 y H4), una histona de enlace y aproximadamente 180 pares de bases de ADN. Estas histonas centrales son ricas en residuos de lisina y arginina. El extremo carboxilo (C) de estas histonas contribuye a las interacciones histona-histona, así como a las interacciones histona-ADN. Las colas cargadas del extremo amino (N) son el sitio de las modificaciones postraduccionales, como la observada en H3K36me3 . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La modificación postraduccional de las colas de las histonas por complejos modificadores de histonas o complejos de remodelación de la cromatina es interpretada por la célula y conduce a una salida transcripcional combinatoria compleja. Se cree que un código de histonas dicta la expresión de los genes mediante una interacción compleja entre las histonas en una región particular. ^{[ 9 ]} La comprensión e interpretación actuales de las histonas provienen de dos proyectos a gran escala: ENCODE y la hoja de ruta epigenómica. ^{[ 10 ]} El propósito del estudio epigenómico fue investigar los cambios epigenéticos en todo el genoma. Esto condujo a estados de cromatina que definen regiones genómicas al agrupar las interacciones de diferentes proteínas y/o modificaciones de histonas. Los estados de cromatina se investigaron en células de Drosophila observando la ubicación de unión de las proteínas en el genoma. El uso de ChIP-sequencing reveló regiones en el genoma caracterizadas por diferentes bandas. ^{[ 11 ]} También se perfilaron diferentes etapas de desarrollo en Drosophila, haciendo hincapié en la relevancia de la modificación de histonas. ^{[ 12 ]} Un análisis de los datos obtenidos condujo a la definición de estados de cromatina basados ​​en modificaciones de histonas. ^{[ 13 ]}

El genoma humano se anotó con estados de cromatina. Estos estados anotados pueden utilizarse como nuevas formas de anotar un genoma independientemente de la secuencia genómica subyacente. Esta independencia de la secuencia de ADN refuerza la naturaleza epigenética de las modificaciones de histonas. Los estados de cromatina también son útiles para identificar elementos reguladores que no tienen una secuencia definida, como los potenciadores . Este nivel adicional de anotación permite una comprensión más profunda de la regulación génica específica de cada célula. ^{[ 14 ]}

En segundo lugar, puede bloquear la función de los remodeladores de cromatina. ^{[ 15 ]} En tercer lugar, neutraliza la carga positiva en las lisinas. ^{[ 15 ]} La acetilación de la histona H4 en la lisina 16 (H4K16Ac) es especialmente importante para la estructura y función de la cromatina en una variedad de eucariotas y es catalizada por histona lisina acetiltransferasas (HAT) específicas. H4K16 es particularmente interesante porque este es el único sitio acetilable de la cola N-terminal de H4, y puede influir en la formación de una estructura de cromatina compacta de orden superior. ^{[ 15 ]} La hipoacetilación de H4K16 parece causar un reclutamiento tardío de proteínas de reparación del ADN a sitios de daño del ADN en un modelo de ratón de envejecimiento prematuro, como el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford . ^{[ 16 ]} H4K16Ac también tiene funciones en la activación transcripcional y el mantenimiento de la eucromatina . ^{[ 17 ]}

La H4K16ac es inusual porque está asociada tanto a la activación como a la represión transcripcional. El bromodominio de TIP5, que forma parte de NoRC, se une a H4K16ac y, posteriormente, el complejo NoRC silencia el ADNr mediante HAT y DNMT. ^{[ 18 ]}

También se observa una reducción en los niveles de H3K56ac durante el envejecimiento y un aumento en los niveles de H4K16ac. ^{[ 19 ]} El aumento de H4K16ac en células de levadura viejas se asocia con la disminución de los niveles de HDAC Sir2, que puede aumentar la esperanza de vida cuando se sobreexpresa. ^{[ 19 ]}

La pérdida de la marca represiva H4K20me3 define el cáncer junto con una reducción de la marca activadora H4K16ac. No está claro cómo la pérdida de una marca represiva y una activadora es un indicador de cáncer. ^{[ 20 ]} No está claro exactamente cómo, pero esta reducción ocurre en secuencias repetitivas junto con una reducción general de la metilación del ADN. ^{[ 18 ]}

La acetilación de las marcas de histonas se puede detectar de diversas maneras:

1. La secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP-sequencing ) mide la cantidad de ADN enriquecido una vez unido a una proteína específica e inmunoprecipitado . Esto permite una buena optimización y se utiliza in vivo para revelar la unión ADN-proteína que ocurre en las células. ChIP-Seq puede utilizarse para identificar y cuantificar diversos fragmentos de ADN para diferentes modificaciones de histonas a lo largo de una región genómica. ^{[ 21 ]}

2. La secuenciación de la nucleasa microcócica ( MNase-seq ) se utiliza para investigar regiones a las que se unen nucleosomas bien posicionados. El uso de la enzima nucleasa microcócica se emplea para identificar la posición de los nucleosomas. Se observa que los nucleosomas bien posicionados presentan un enriquecimiento de secuencias. ^{[ 22 ]}

3. El ensayo de secuenciación de cromatina accesible a la transposasa ( ATAC-seq ) se utiliza para examinar regiones libres de nucleosomas (cromatina abierta). Utiliza el transposón Tn5 hiperactivo para resaltar la localización de los nucleosomas. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

• Acetilación de histonas