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HER2

La tirosina quinasa receptora erbB-2 es una proteína que normalmente reside en las membranas celulares y está codificada por el gen ERBB2 . ERBB es la abreviatura de oncogén eri...

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La tirosina quinasa receptora erbB-2 es una proteína que normalmente reside en las membranas celulares y está codificada por el gen ERBB2 . ERBB es la abreviatura de oncogén eritroblástico B, un gen aislado originalmente del genoma aviar. La proteína humana también se conoce frecuentemente como HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano) o CD340 ( grupo de diferenciación 340). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

HER2 es un miembro de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER/EGFR/ERBB) . Sin embargo, a diferencia de otros miembros de la familia ERBB, HER2 no se une directamente a un ligando. La activación de HER2 resulta de la heterodimerización con otro miembro de ERBB o de la homodimerización cuando la concentración de HER2 es alta, por ejemplo, en el cáncer. [ 8 ] Se ha demostrado que la amplificación o la sobreexpresión de este oncogén desempeña un papel importante en el desarrollo y la progresión de ciertos tipos agresivos de cáncer de mama . En los últimos años, esta proteína se ha convertido en un importante biomarcador y objetivo terapéutico para aproximadamente el 30 % de las pacientes con cáncer de mama. [ 9 ]

Nombre

HER2 recibe este nombre debido a sus similitudes estructurales con el receptor 1 del factor de crecimiento epidérmico humano, o HER1 . El alias Neu de HER2 deriva su nombre de la línea celular de glioblastoma parental, un tipo de tumor neural que se encuentra en roedores. ErbB-2 recibió su nombre por su similitud con el oncogén B de la eritroblastosis aviar , ErbB ; posteriormente se demostró que este oncogén codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR . La clonación molecular de EGFR descubrió que HER2, Neu y ErbB-2 están codificados por los mismos ortólogos . [ 10 ]

Gene

ERBB2 , un protooncogén conocido , [ 11 ] se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 humano (17q12). [ 12 ]

Función

La familia ErbB consta de cuatro receptores tirosina quinasas individuales unidos a la membrana plasmática . Uno de ellos es erbB-2; los otros miembros son erbB-1 , erbB-3 (que se une a la neuregulina y carece de dominio quinasa) y erbB-4 . Los cuatro contienen un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana y un dominio intracelular que puede interactuar con multitud de moléculas de señalización y exhibir actividad tanto dependiente como independiente del ligando. Cabe destacar que aún no se han identificado ligandos para HER2. [ 13 ] HER2 puede heterodimerizarse con cualquiera de los otros tres receptores y se considera el socio de dimerización preferido de los otros receptores ErbB. [ 14 ] La dimerización da lugar a la agrupación de receptores dentro de balsas lipídicas y a la autofosforilación de residuos de tirosina dentro del dominio citoplasmático de los receptores para activar diversas vías de señalización. [ 15 ]

transducción de señales

Las vías de señalización activadas por HER2 incluyen: [ 16 ]

En resumen, la señalización a través de la familia de receptores ErbB promueve la proliferación celular y se opone a la apoptosis , por lo que debe estar estrictamente regulada para evitar que se produzca un crecimiento celular descontrolado.

Importancia clínica

Cáncer

La amplificación, también conocida como sobreexpresión del gen ERBB2 , ocurre en aproximadamente el 10-30% de los cánceres de mama . [ 9 ] [ 17 ] [ 18 ] Los cánceres de mama HER2-positivos se asocian con una mayor recurrencia de la enfermedad y un mal pronóstico en comparación con otros cánceres de mama genéticamente distintos identificables; sin embargo, los agentes farmacológicos dirigidos a HER2 han alterado de manera significativa y positiva el mal pronóstico del cáncer de mama HER2-positivo. [ 19 ] También se sabe que la sobreexpresión de HER2 ocurre en adenocarcinomas de pulmón , [ 20 ] ovario, [ 21 ] y estómago, y en formas agresivas de cáncer uterino, como el carcinoma seroso uterino . [ 22 ] [ 23 ] Por ejemplo, HER2 se sobreexpresa en aproximadamente el 7-34% de los pacientes con cáncer gástrico [ 24 ] [ 25 ] y en el 30% de los carcinomas de conductos salivales. [ 26 ] El gen ERBB2 está físicamente cerca del gen que codifica GRB7 en el cromosoma 17. GRB7 es un protooncogén asociado con tumores de mama, células germinales testiculares, gástricos y esofágicos, y frecuentemente se coamplifica en células cancerosas con amplificación de HER2. [ 27 ]

La alta expresión de HER2 se correlaciona con una mejor supervivencia en el adenocarcinoma de esófago. [ 28 ]

La alta amplificación del número de copias de HER2 contribuye positivamente al tiempo de supervivencia de los pacientes con adenocarcinoma de cardias gástrico. [ 29 ]

Mutaciones

Además, se han identificado diversas alteraciones estructurales que provocan la activación independiente del ligando de este receptor, incluso en ausencia de sobreexpresión del mismo. HER2 se encuentra en una variedad de tumores, y algunos de estos tumores presentan mutaciones puntuales en la secuencia que especifica el dominio transmembrana de HER2. La sustitución de una valina por un ácido glutámico o una glutamina en el dominio transmembrana puede dar lugar a la dimerización constitutiva de esta proteína en ausencia de un ligando. [ 30 ]

Se han encontrado mutaciones de HER2 en cánceres de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y pueden orientar el tratamiento. [ 31 ]

Como objetivo farmacológico

HER2 es el objetivo del anticuerpo monoclonal trastuzumab (comercializado como Herceptin). Trastuzumab es eficaz únicamente en cánceres donde HER2 se sobreexpresa. Se recomienda un año de terapia con trastuzumab para todas las pacientes con cáncer de mama HER2 positivo que también reciben quimioterapia. [ 32 ] Los ensayos aleatorizados no han demostrado ningún beneficio adicional más allá de los 12 meses, mientras que se ha demostrado que 6 meses son inferiores a 12. Trastuzumab se administra por vía intravenosa semanalmente o cada 3 semanas. [ 33 ]

Un importante efecto secundario de la unión de trastuzumab a HER2 es un aumento de p27 , una proteína que detiene la proliferación celular. [ 34 ] Otro anticuerpo monoclonal, pertuzumab , que inhibe la dimerización de los receptores HER2 y HER3, fue aprobado por la FDA para su uso en combinación con trastuzumab en junio de 2012.

A noviembre de 2015, existen varios ensayos clínicos en curso y recientemente finalizados de nuevos agentes dirigidos para el cáncer de mama metastásico HER2+, por ejemplo, margetuximab . [ 35 ]

Además, NeuVax ( Galena Biopharma ) es una inmunoterapia basada en péptidos que dirige a las células T "asesinas" para atacar y destruir las células cancerosas que expresan HER2. Ha entrado en la fase 3 de ensayos clínicos.

Se ha descubierto que las pacientes con cáncer de mama ER+ ( receptor de estrógeno positivo)/HER2+ en comparación con las pacientes con cáncer de mama ER-/HER2+ pueden beneficiarse más de los fármacos que inhiben la vía molecular PI3K/AKT . [ 36 ]

La sobreexpresión de HER2 también puede suprimirse mediante la amplificación de otros genes. Actualmente se están realizando investigaciones para descubrir qué genes pueden tener este efecto deseado.

La expresión de HER2 está regulada por la señalización a través de los receptores de estrógeno. Normalmente, el estradiol y el tamoxifeno, al actuar a través del receptor de estrógeno, disminuyen la expresión de HER2. Sin embargo, cuando la proporción del coactivador AIB-3 supera la del correpresor PAX2 , la expresión de HER2 aumenta en presencia de tamoxifeno, lo que conduce a un cáncer de mama resistente al tamoxifeno . [ 37 ] [ 38 ]

Entre los tratamientos anti-HER2 aprobados también se encuentran los inhibidores de la tirosina quinasa (como lapatinib , neratinib y tucatinib ) y los conjugados anticuerpo-fármaco ( ado-trastuzumab emtansina y trastuzumab deruxtecán ). [ 39 ]

Distribución de Her2 y Her3 en una célula mamaria (microscopía de superresolución de doble color 3D SPDMphymod / LIMON, marcada con Alexa 488 y 568).

Diagnóstico

La prueba HER2 se realiza en biopsias mamarias de pacientes con cáncer de mama para evaluar el pronóstico y determinar la idoneidad para el tratamiento con trastuzumab. Es importante que el trastuzumab se restrinja a individuos HER2-positivos, ya que es costoso y se ha asociado con toxicidad cardíaca. [ 40 ] Para tumores HER2-positivos, los beneficios del trastuzumab superan claramente los riesgos.

Las pruebas suelen realizarse en muestras de biopsia mamaria obtenidas mediante punción con aguja fina , biopsia con aguja gruesa, biopsia mamaria asistida por vacío o escisión quirúrgica.

La inmunohistoquímica (IHQ) se utiliza generalmente para medir la cantidad de proteína HER2 presente en la muestra, y la hibridación fluorescente in situ (FISH) se utiliza en muestras con resultados equívocos en la IHQ. Sin embargo, en varios lugares, se utiliza FISH inicialmente, seguida de IHQ en casos equívocos. [ 41 ]

Inmunohistoquímica

Mediante inmunohistoquímica, se asigna una puntuación a la muestra en función del patrón de tinción de la membrana celular.

Micrografías que muestran cada puntuación: [ 45 ]

Hibridación in situ por fluorescencia

La técnica FISH permite medir el número de copias del gen presente y se considera más fiable que la inmunohistoquímica. [ 46 ] Generalmente utiliza la sonda de enumeración cromosómica 17 (CEP17) para contar la cantidad de cromosomas. Por lo tanto, la relación HER2/CEP17 refleja cualquier amplificación de HER2 en comparación con el número de cromosomas. Habitualmente se cuentan las señales de 20 células.

Si el resultado inicial de HER2 es negativo en una biopsia con aguja de un cáncer de mama primario, se puede realizar una nueva prueba de HER2 en la extirpación mamaria posterior. [ 47 ]

Suero

El dominio extracelular de HER2 puede desprenderse de la superficie de las células tumorales y entrar en la circulación. La medición de HER2 sérico mediante ensayo inmunoenzimático ( ELISA ) ofrece un método mucho menos invasivo para determinar el estado de HER2 que una biopsia y, por consiguiente, ha sido objeto de numerosas investigaciones. Los resultados obtenidos hasta el momento sugieren que los cambios en las concentraciones séricas de HER2 podrían ser útiles para predecir la respuesta al tratamiento con trastuzumab. [ 48 ] Sin embargo, su capacidad para determinar la elegibilidad para dicho tratamiento es menos clara. [ 49 ]

Interacciones

Se ha demostrado que HER2/neu interactúa con:

Véase también

Referencias

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  • Hoja informativa de AACR Cancer Concepts sobre HER2
  • Breast Friends for Life Network: un foro sudafricano de apoyo para mujeres con cáncer de mama HER2 positivo.
  • HerceptinR  : Base de datos de resistencia a Herceptin para comprender el mecanismo de resistencia en pacientes con cáncer de mama. Sci. Rep. 4:4483
  • Receptor,+erbB-2 en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • PDBe-KB proporciona una descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para la tirosina quinasa receptora humana erbB-2.