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sulfato de heparano

Fórmula estructural de uno de los muchos patrones de sulfatación de la subunidad heparán sulfato. El heparán sulfato ( HS ) es un polisacárido lineal que se encuentra en todos l...

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Fórmula estructural de uno de los muchos patrones de sulfatación de la subunidad heparán sulfato.

El heparán sulfato ( HS ) es un polisacárido lineal que se encuentra en todos los tejidos animales. [ 1 ] Se presenta en un proteoglicano (HSPG, es decir, proteoglicano de heparán sulfato) en el que dos o tres cadenas de HS se unen muy cerca de las proteínas de la superficie celular o de la matriz extracelular . [ 2 ] [ 3 ] En esta forma, el HS se une a una variedad de ligandos proteicos , incluido Wnt , [ 4 ] [ 5 ] y regula una amplia gama de actividades biológicas, incluidos los procesos de desarrollo, la angiogénesis , la coagulación sanguínea , la abolición de la actividad de desprendimiento por GrB ( granzima B ), [ 6 ] y la metástasis tumoral . También se ha demostrado que el HS sirve como receptor celular para varios virus, incluido el virus sincitial respiratorio . [ 7 ] Un estudio sugiere que el heparán sulfato celular tiene un papel en la infección por SARS-CoV-2, particularmente cuando el virus se une con ACE2. [ 8 ] La unidad repetitiva básica sintetizada por el heterocomplejo EXT1/EXT2 es (GlcAβ1,4GlcNAcα1,4)n. [ 9 ]

Proteoglicanos

Los principales HSPG de membrana celular son los sindecanos transmembrana y los glicanos anclados a glicosilfosfatidilinositol (GPI) . [ 10 ] [ 11 ] Otras formas menores de HSPG de membrana incluyen el betaglicano [ 12 ] y la isoforma V-3 de CD44 presente en queratinocitos y monocitos activados . [ 13 ]

En la matriz extracelular, especialmente en las membranas basales y los fractones , [ 14 ] las proteínas centrales perlecano multidominio , [ 15 ] agrina [ 16 ] y colágeno XVIII [ 17 ] son ​​las principales especies portadoras de HS.

Estructura y diferencias con la heparina

El heparán sulfato pertenece a la familia de los glicosaminoglicanos (GAG) y su estructura es muy similar a la de la heparina . Ambos constan de una unidad disacárida repetitiva con sulfatación variable . Las principales unidades disacáridas presentes en el heparán sulfato y la heparina se muestran a continuación.

La unidad disacárida más común dentro del heparán sulfato está compuesta por un ácido glucurónico (GlcA) unido a N- acetilglucosamina (GlcNAc), que generalmente constituye alrededor del 50 % del total de unidades disacáridas. Compárese esto con la heparina, donde IdoA(2S)-GlcNS(6S) constituye el 85 % de las heparinas del pulmón bovino y aproximadamente el 75 % de las de la mucosa intestinal porcina. Surgen problemas al definir los GAG híbridos que contienen estructuras tanto "similares a la heparina" como "similares al HS". Se ha sugerido que un GAG debería calificarse como heparina solo si su contenido de grupos N-sulfato supera ampliamente al de grupos N-acetilo y la concentración de grupos O-sulfato supera a la de N-sulfato. De lo contrario, debería clasificarse como HS. [ 18 ]

No se muestran a continuación los disacáridos raros que contienen una glucosamina 3-O-sulfatada (GlcNS(3S,6S)) o un grupo amino libre (GlcNH 3 + ). En condiciones fisiológicas, los grupos éster y amida sulfato se desprotonan y atraen contraiones con carga positiva para formar una sal. [ 19 ] Se cree que el HS existe en esta forma en la superficie celular.

Abreviaturas

  • GAG = glicosaminoglicano
  • GlcA = β- D - ácido glucurónico
  • IdoA = ácido α- L - idurónico
  • IdoA(2S) = ácido 2- O -sulfo-α- L -idurónico
  • GlcNAc = 2-desoxi-2-acetamido-α- D -glucopiranosilo
  • GlcNS = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosilo
  • GlcNS(6S) = 2-desoxi-2-sulfamido-α- D -glucopiranosil-6- O -sulfato

Biosíntesis

Muchos tipos celulares diferentes producen cadenas de HS con muchas estructuras primarias diferentes. Por lo tanto, hay una gran variabilidad en la forma en que se sintetizan las cadenas de HS, lo que produce una diversidad estructural que abarca el término "heparanoma", que define la gama completa de estructuras primarias producidas por una célula, tejido u organismo en particular. [ 20 ] Sin embargo, esencial para la formación de HS independientemente de la secuencia primaria es una serie de enzimas biosintéticas. Estas enzimas consisten en múltiples glicosiltransferasas , sulfotransferasas y una epimerasa . Estas mismas enzimas también sintetizan heparina .

En la década de 1980, Jeffrey Esko fue el primero en aislar y caracterizar mutantes de células animales alterados en el ensamblaje del heparán sulfato. [ 21 ] Muchas de estas enzimas han sido purificadas, clonadas molecularmente y sus patrones de expresión estudiados. A partir de esto y de trabajos iniciales sobre las etapas fundamentales de la biosíntesis de HS/heparina utilizando un sistema libre de células de mastocitoma de ratón, se sabe mucho sobre el orden de las reacciones enzimáticas y la especificidad. [ 22 ]

Los pacientes con exostosis hereditaria múltiple carecen de la capacidad de biosintetizar HS.

Inicio de la cadena

Estructuras de heparán sulfato y queratán sulfato, formadas por la adición de azúcares xilosa o GalNAc, respectivamente, a los residuos de serina y treonina de las proteínas.

La síntesis de HS se inicia con la transferencia de xilosa desde UDP -xilosa por la xilosiltransferasa (XT) a residuos de serina específicos dentro del núcleo proteico. La unión de dos residuos de galactosa (Gal) por las galactosiltransferasas I y II (GalTI y GalTII) y ácido glucurónico (GlcA) por la glucuronosiltransferasa I (GlcATI) completa la formación de un cebador tetrasacárido unido por enlace O a una serina de la proteína central: [ 23 ]

βGlcUA-(1→3)-βGal-(1→3)-βGal-(1→4)-βXyl- O -Ser.

Las vías de biosíntesis de HS/heparina o sulfato de condroitina (CS) y sulfato de dermatán (DS) divergen tras la formación de esta estructura de enlace tetrasacárido común. La siguiente enzima en actuar, GlcNAcT-I o GalNAcT-I, dirige la síntesis, ya sea hacia HS/heparina o CS/DS, respectivamente. [ 24 ]

Se cree que la unión de la xilosa a la proteína central ocurre en el retículo endoplasmático (RE), y que el ensamblaje posterior de la región de enlace y el resto de la cadena tienen lugar en el aparato de Golgi . [ 23 ] [ 24 ]

Alargamiento de la cadena

Tras la unión del primer residuo de N -acetilglucosamina (GlcNAc), la elongación del enlace tetrasacárido continúa mediante la adición gradual de residuos de GlcA y GlcNAc. Estos se transfieren desde sus respectivos nucleótidos de UDP-azúcar. Este proceso es llevado a cabo por proteínas de la familia EXT con actividad de glicosiltransferasa. Los genes de la familia EXT son supresores tumorales. [ 23 ] [ 25 ]

Las mutaciones en los loci de los genes EXT1-3 en humanos provocan la incapacidad de las células para producir HS y el desarrollo de la enfermedad Exostosis Hereditaria Múltiple (EHM). La EHM se caracteriza por tumores recubiertos de cartílago, conocidos como osteocondromas o exostosis, que se desarrollan principalmente en los huesos largos de los individuos afectados desde la primera infancia hasta la pubertad. [ 26 ]

Modificación de la cadena

A medida que una cadena de HS se polimeriza, experimenta una serie de reacciones de modificación llevadas a cabo por cuatro clases de sulfotransferasas y una epimerasa. La disponibilidad del donador de sulfato PAPS es crucial para la actividad de las sulfotransferasas. [ 27 ] [ 28 ]

N-desacetilación/N-sulfatación

La primera modificación del polímero es la N-desacetilación/N-sulfatación de los residuos de GlcNAc a GlcNS. Este es un requisito previo para todas las reacciones de modificación subsiguientes y es llevado a cabo por uno o más miembros de una familia de cuatro enzimas GlcNAc N-desacetilasa/N-sulfotransferasa (NDST). En estudios iniciales, se demostró que las enzimas modificadoras podían reconocer y actuar sobre cualquier residuo N-acetilado en el polímero en formación. [ 29 ] Por lo tanto, la modificación de los residuos de GlcNAc debería ocurrir aleatoriamente a lo largo de la cadena. Sin embargo, en HS, los residuos N-sulfatados se agrupan principalmente y están separados por regiones de N-acetilación donde el GlcNAc permanece sin modificar.

Existen cuatro isoformas de NDST (NDST1–4). Todas las isoformas de NDST presentan actividades tanto de N-desacetilasa como de N-sulfotransferasa, pero difieren significativamente en sus actividades enzimáticas. [ 30 ]

Generación de GlcNH 2

Debido a que la N-desacetilasa y la N-sulfotransferasa son catalizadas por la misma enzima, la N-sulfatación normalmente está estrechamente acoplada a la N-acetilación. Se han encontrado residuos de GlcNH₂ resultantes de un aparente desacoplamiento de ambas actividades en la heparina y en algunas especies de HS. [ 31 ]

Epimerización y 2-O-sulfatación

La epimerización es catalizada por una enzima, la epimerasa GlcA C5 o heparosán-N-sulfato-glucuronato 5-epimerasa ( EC 5.1.3.17 ). Esta enzima epimerasa GlcA a ácido idurónico (IdoA). El reconocimiento del sustrato requiere que el residuo de GlcN unido al lado no reductor de un posible objetivo de GlcA esté N-sulfatado. La uronosil-2-O-sulfotransferasa (2OST) sulfata los residuos de IdoA resultantes.

6-O-sulfatación

Se han identificado tres glucosaminil 6-O-transferasas (6OST) que dan lugar a la formación de GlcNS(6S) adyacente a IdoA sulfatado o no sulfatado. También se encuentra GlcNAc(6S) en cadenas de HS maduras.

3-O-sulfatación

Actualmente se sabe que existen siete glucosaminil 3- O -sulfotransferasas (3OST, HS3ST) en mamíferos (ocho en el pez cebra). [ 32 ] [ 33 ] Las enzimas 3OST crean una serie de posibles disacáridos 3- O -sulfatados, incluidos GlcA-GlcNS(3S±6S) (modificado por HS3ST1 y HS3ST5 ), IdoA(2S)-GlcNH 2 (3S±6S) (modificado por HS3ST3A1 , HS3ST3B1 , HS3ST5 y HS3ST6 ) y GlcA/IdoA(2S)-GlcNS(3S) (modificado por HS3ST2 y HS3ST4 ). [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] Al igual que todas las demás sulfotransferasas de HS, las 3OST utilizan 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (PAPS) como donador de sulfato. A pesar de ser la familia más grande de enzimas modificadoras de HS, las 3OST producen la modificación de HS más rara, la 3- O -sulfatación de residuos específicos de glucosamina en la fracción C3-OH. [ 38 ]

Las 3OST se dividen en dos subcategorías funcionales, aquellas que generan un sitio de unión de antitrombina III ( HS3ST1 y HS3ST5 ) y aquellas que generan un sitio de unión de la glicoproteína D del virus del herpes simple 1 (HSV-1 gD) ( HS3ST2 , HS3ST3A1 , HS3ST3B1 , HS3ST4 , HS3ST5 y HS3ST6 ). [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] Dado que las 3OST son la familia más grande de enzimas de modificación de HS y sus acciones son limitantes de la velocidad, específicas del sustrato y producen modificaciones raras, se ha planteado la hipótesis de que el HS modificado por 3OST desempeña un papel regulador importante en los procesos biológicos . [ 37 ] [ 40 ] Se ha demostrado que la 3- O -sulfatación puede mejorar la unión de Wnt al glicano y puede desempeñar un papel en la regulación de Wnt en el cáncer. [ 5 ] [ 11 ]

unión del ligando

El heparán sulfato se une a un gran número de proteínas extracelulares. Estas se denominan a menudo colectivamente "interactoma de heparina" o "proteínas de unión a heparina", porque se aíslan mediante cromatografía de afinidad en el polisacárido relacionado heparina, aunque el término "interactoma de heparán sulfato" es más correcto. Las funciones de las proteínas de unión a heparán sulfato abarcan desde componentes de la matriz extracelular hasta enzimas y factores de coagulación, y la mayoría de los factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas y morfógenos [ 46 ] El laboratorio de Mitchell Ho en el NCI aisló el anticuerpo monoclonal humano HS20 con alta afinidad por el heparán sulfato mediante presentación en fagos . [ 47 ] El anticuerpo se une al heparán sulfato, no al condroitín sulfato. [ 5 ] La unión de HS20 al heparán sulfato requiere sulfatación tanto en la posición C2 como en la posición C6. HS20 bloquea la unión de Wnt al heparán sulfato [ 5 ] y también inhibe la entrada infecciosa del poliomavirus JC patógeno. [ 48 ]

Interferón-γ

La región de unión al receptor de superficie celular del interferón-γ se superpone con la región de unión a HS, cerca del extremo C-terminal de la proteína. La unión de HS bloquea el sitio de unión al receptor y, como resultado, los complejos proteína-HS se vuelven inactivos. [ 49 ]

Wnt

El glicano-3 (GPC3) interactúa con Wnt y Frizzled para formar un complejo y desencadenar la señalización posterior. [ 4 ] [ 11 ] Se ha establecido experimentalmente que Wnt reconoce un motivo de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y que la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al glicano. [ 5 ]

También se están estudiando las propiedades de unión a HS de otras proteínas:

análogo del sulfato de heparano

Se cree que los análogos del heparán sulfato presentan propiedades idénticas a las del heparán sulfato, con la excepción de su estabilidad en un entorno proteolítico como una herida. [ 50 ] [ 51 ] Debido a que el heparán sulfato se degrada en heridas crónicas por acción de la heparanasa, los análogos solo se unen a sitios donde el heparán sulfato natural está ausente y, por lo tanto, son resistentes a la degradación enzimática. [ 52 ] Además, la función de los análogos del heparán sulfato es la misma que la del heparán sulfato: proteger diversos ligandos proteicos, como factores de crecimiento y citocinas. Al mantenerlos en su lugar, el tejido puede utilizar los diferentes ligandos proteicos para la proliferación.

Condiciones asociadas

La exostosis múltiple hereditaria (también conocida como exostosis hereditaria múltiple u osteocondromas múltiples) es una enfermedad hereditaria con mutaciones en los genes EXT1 y EXT2 que afectan la biosíntesis de heparán sulfato. [ 53 ] [ 54 ]

Referencias

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