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Articulo de referencia

Histidina

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Modelo giratorio de bola y varilla de histidina

La histidina [ 2 ] (símbolo His o H ) [ 3 ] es un aminoácido esencial que se utiliza en la biosíntesis de proteínas. Contiene un grupo α-amino (que se encuentra en la forma protonada –NH3+ en condiciones biológicas ) , un grupo ácido carboxílico ( que se encuentra en la forma desprotonada –COO− en condiciones biológicas) y una cadena lateral de imidazol (que está parcialmente protonada), lo que la clasifica como un aminoácido con carga positiva a pH fisiológico . Inicialmente se pensó que era esencial solo para los bebés, pero ahora se ha demostrado en estudios a largo plazo que también es esencial para los adultos. [ 4 ] Está codificada por los codones CAU y CAC.

La histidina fue aislada por primera vez por Albrecht Kossel y Sven Gustaf Hedin en 1896. [ 5 ] El nombre proviene de su descubrimiento en el tejido, de ἱστός histós "tejido". [ 3 ] También es un precursor de la histamina , un agente inflamatorio vital en las respuestas inmunitarias. El radical acilo es histidilo .

Propiedades de la cadena lateral de imidazol

A pH neutro o fisiológico , la cadena lateral de imidazol es neutra. La cadena lateral de imidazol en la histidina tiene un pKa de aproximadamente 6,0. Por lo tanto, por debajo de un pH de 6, el anillo de imidazol está mayormente protonado y lleva una carga positiva de +1 (como se describe en la ecuación de Henderson-Hasselbalch ). El anillo de imidazolio resultante lleva dos enlaces NH y tiene una carga positiva. La carga positiva se distribuye por igual entre ambos átomos de nitrógeno y puede representarse con dos estructuras de resonancia igualmente importantes . A veces, el símbolo Hip se usa para esta forma protonada en lugar del His habitual. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Por encima de pH 6, se pierde uno de los dos protones. El protón restante del anillo de imidazol puede residir en cualquiera de los átomos de nitrógeno, dando lugar a lo que se conoce como los tautómeros N3-H o N1-H . En el tautómero N1-H, el grupo NH está más cerca de la cadena principal. Estos tautómeros neutros, también denominados N ε (o N τ , tau significa tele — lejos) y N δ (o N π , pi significa pros — cerca), a veces se denominan con los símbolos Hie y Hid , respectivamente. [ 9 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] El anillo de imidazol/imidazolio de la histidina es aromático a todos los valores de pH. [ 10 ] Bajo ciertas condiciones, los tres grupos formadores de iones de la histidina pueden cargarse formando el catión histidinio. [ 11 ]

Las propiedades ácido-base de la cadena lateral de imidazol son relevantes para el mecanismo catalítico de muchas enzimas . [ 12 ] En las tríadas catalíticas , el nitrógeno básico de la histidina abstrae un protón de la serina , treonina o cisteína para activarla como nucleófilo . En un transportador de protones de histidina , la histidina se utiliza para transportar protones rápidamente. Puede hacerlo abstraiendo un protón con su nitrógeno básico para formar un intermedio con carga positiva y luego utilizando otra molécula, un tampón, para extraer el protón de su nitrógeno ácido. En las anhidrasas carbónicas , un transportador de protones de histidina se utiliza para transportar rápidamente protones lejos de una molécula de agua unida al zinc para regenerar rápidamente la forma activa de la enzima. En las hélices E y F de la hemoglobina , la histidina influye en la unión del dioxígeno, así como del monóxido de carbono . Esta interacción mejora la afinidad del Fe(II) por el O 2 pero desestabiliza la unión del CO, que se une solo 200 veces más fuerte en la hemoglobina, en comparación con 20.000 veces más fuerte en el hemo libre .

La tautomería y las propiedades ácido-base de la cadena lateral de imidazol se han caracterizado mediante espectroscopia de RMN de 15N . Los dos desplazamientos químicos de 15N son similares (alrededor de 200 ppm, en relación con el ácido nítrico en la escala sigma, en la que un mayor apantallamiento corresponde a un mayor desplazamiento químico ). Las mediciones espectrales de RMN muestran que el desplazamiento químico de N1-H disminuye ligeramente, mientras que el desplazamiento químico de N3-H disminuye considerablemente (alrededor de 190 frente a 145 ppm). Este cambio indica que el tautómero N1-H es el preferido, posiblemente debido al enlace de hidrógeno con el amonio vecino . El apantallamiento en N3 se reduce sustancialmente debido al efecto paramagnético de segundo orden , que implica una interacción permitida por simetría entre el par solitario de nitrógeno y los estados π* excitados del anillo aromático . A pH > 9, los desplazamientos químicos de N1 y N3 son aproximadamente 185 y 170 ppm. [ 13 ]

Ligando

El grupo hemo unido a la histidina de la succinato deshidrogenasa , un transportador de electrones en la cadena de transferencia de electrones mitocondrial . La gran esfera semitransparente indica la ubicación del ion hierro . De PDB : 1YQ3 .
El sitio de tricobre se encuentra en muchas lacasas . Nótese que cada centro de cobre está unido a las cadenas laterales de imidazol de la histidina (código de colores: el cobre es marrón, el nitrógeno es azul).

La histidina forma complejos con muchos iones metálicos. La cadena lateral de imidazol del residuo de histidina suele actuar como ligando en metaloproteínas . Un ejemplo es la base axial unida al Fe en la mioglobina y la hemoglobina. Las etiquetas de poli-histidina (de seis o más residuos de H consecutivos) se utilizan para la purificación de proteínas mediante la unión a columnas con níquel o cobalto, con afinidad micromolar. [ 14 ] Se ha demostrado que los péptidos de poli-histidina naturales, presentes en el veneno de la víbora Atheris squamigera , se unen a Zn(II), Ni(II) y Cu(II) y afectan la función de las metaloproteasas del veneno. [ 15 ]

Se sabe que las histidinas N-terminales funcionan como ligandos bidentados , con un metal (generalmente cobre) unido tanto a la amina del extremo N como al N δ de la histidina; el N ε suele estar metilado. [ 16 ] Aunque descubierto recientemente, [ 17 ] este motivo de "soporte de histidina" es fundamental en los ciclos biogeoquímicos: funciona como el sitio activo de las monooxigenasas de polisacáridos líticos (LPMO), que degradan polisacáridos no reactivos como la celulosa. [ 18 ] Se propone que la evolución de estas enzimas en los hongos corresponde a la primera capacidad generalizada de descomponer la masa vegetal leñosa, lo que condujo al final de la era Carbonífera y a la acumulación masiva de depósitos de carbón . [ 16 ]

Metabolismo

Biosíntesis

Ruta de biosíntesis de histidina: Ocho enzimas diferentes pueden catalizar diez reacciones. En esta imagen, la His4 cataliza cuatro reacciones diferentes en la ruta.

La L -histidina es un aminoácido esencial que no se sintetiza de novo en los humanos. [ 19 ] Los humanos y otros animales deben ingerir histidina o proteínas que la contienen. La biosíntesis de histidina se ha estudiado ampliamente en procariotas como E. coli . La síntesis de histidina en E.  coli involucra ocho productos génicos (His1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8) y ocurre en diez pasos. Esto es posible porque un solo producto génico tiene la capacidad de catalizar más de una reacción. Por ejemplo, como se muestra en la vía metabólica, His4 cataliza cuatro pasos diferentes en la vía. [ 20 ]

La histidina se sintetiza a partir del pirofosfato de fosforribosil (PRPP), que se obtiene a partir de la ribosa-5-fosfato mediante la ribosa-fosfato difosfoquinasa en la vía de las pentosas fosfato . La primera reacción de la biosíntesis de histidina es la condensación de PRPP y adenosín trifosfato (ATP) por la enzima ATP-fosforribosil transferasa . La ATP-fosforribosil transferasa está indicada por His1 en la imagen. [ 20 ] El producto del gen His4 hidroliza el producto de la condensación, el fosforribosil-ATP, produciendo fosforribosil-AMP (PRAMP), que es un paso irreversible. His4 cataliza entonces la formación de fosforribosilformiminoAICAR-fosfato, que luego se convierte en fosforibulosilformimino-AICAR-P por el producto del gen His6. [ 21 ] His7 divide el fosforibulosilformimino-AICAR-P para formar d -eritro-imidazol-glicerol-fosfato. Después, His3 forma imidazol acetol-fosfato liberando agua. Luego, His5 produce l- histidinal-fosfato, que es hidrolizado por His2 para formar histidinol . His4 cataliza la oxidación de l- histidinal para formar l- histidinal, un aminoaldehído. En el último paso, l- histidinal se convierte en l- histidina. [ 21 ] [ 22 ]

Se ha estudiado la vía de biosíntesis de histidina en el hongo Neurospora crassa , y se encontró un gen ( His-3 ) que codifica un complejo multienzimático similar al gen His4 de la bacteria E.  coli . [ 23 ] Un estudio genético de mutantes de histidina de N.  crassa indicó que las actividades individuales del complejo multienzimático ocurren en secciones discretas y contiguas del mapa genético His-3 , lo que sugiere que las diferentes actividades del complejo multienzimático están codificadas por separado. [ 23 ] Sin embargo, también se encontraron mutantes que carecían de las tres actividades simultáneamente, lo que sugiere que algunas mutaciones causan la pérdida de función del complejo en su conjunto.

Al igual que los animales y los microorganismos, las plantas necesitan histidina para su crecimiento y desarrollo. [ 12 ] Pero a diferencia de los animales, los microorganismos y las plantas pueden sintetizar histidina. [ 24 ] Ambos sintetizan histidina a partir del intermediario bioquímico fosforribosil pirofosfato. En general, la biosíntesis de histidina es muy similar en plantas y microorganismos. [ 25 ]

Regulación de la biosíntesis

Esta vía metabólica requiere energía para activarse; por lo tanto, la presencia de ATP activa la primera enzima de la vía, la ATP-fosforribosiltransferasa (mostrada como His1 en la imagen de la derecha). La ATP-fosforribosiltransferasa es la enzima determinante de la velocidad de reacción, la cual se regula mediante inhibición por retroalimentación, lo que significa que se inhibe en presencia del producto, la histidina. [ 26 ]

Degradación

La histidina puede metabolizarse en glutamato , que se metaboliza fácilmente en AKG ( alfa-cetoglutarato ), lo que convierte a la histidina en uno de los aminoácidos cuyos metabolitos pueden convertirse en intermediarios del ciclo del ácido cítrico . [ 27 ] El proceso requiere varios pasos. En procariotas , la histidina primero sufre desaminación , la eliminación de su grupo amino por la enzima histidasa . Este paso produce amoníaco y ácido urocánico (urocanato). [ 28 ] La enzima urocanasa luego convierte el ácido urocánico en imidazolonapropionato (4-imidazolona-5-propionato). La enzima imidazolonapropionasa luego convierte el imidazolonapropionato en formiminoglutamato (FIGLU). [ 29 ] La enzima formidoiltransferasa ciclodeaminasa elimina el grupo formimino (que se transfiere al tetrahidrofolato ), dejando una molécula de glutamato. [ 27 ] El glutamato puede ser desaminado por la glutamato deshidrogenasa o transaminado para formar α-cetoglutarato. [ 27 ]

Conversión a otras aminas biológicamente activas

Conversión de histidina a histamina por la histidina descarboxilasa

Requisitos

La Junta de Alimentos y Nutrición (FNB) del Instituto de Medicina de los Estados Unidos estableció las Ingestas Diarias Recomendadas (IDR) para los aminoácidos esenciales en 2002. Para la histidina, para adultos de 19 años o más, 14  mg/kg de peso corporal/día. [ 34 ] Se está investigando el uso de suplementos de histidina para diversas afecciones, incluyendo trastornos neurológicos, dermatitis atópica, síndrome metabólico, diabetes, anemia urémica, úlceras, enfermedades inflamatorias intestinales, neoplasias malignas y rendimiento muscular durante el ejercicio intenso. [ 35 ]

Usos médicos

El papel de la histidina en la salud de la piel ha despertado interés en la investigación, ya que este aminoácido es precursor de la filagrina, una proteína estructural que ayuda a mantener la integridad de la barrera cutánea externa. La filagrina es rica en histidina y, al degradarse, contribuye al factor hidratante natural que ayuda a retener la humedad y a mantener la función de barrera. Estudios clínicos sugieren que la suplementación oral con L-histidina puede aumentar el procesamiento de la filagrina y mejorar la función de barrera cutánea, con reducciones correspondientes en la gravedad de la dermatitis atópica (eccema) en comparación con el placebo, lo que podría ofrecer un complemento seguro y no esteroideo a las terapias tradicionales. [ 36 ]

En la industria del cuidado de la piel, empresas de biotecnología como Codex Labs [ 37 ] —una empresa de dermatología que desarrolla soluciones para la piel, el intestino, el cerebro y el microbioma para afecciones como el eccema— han incorporado formulaciones que contienen histidina en productos y suplementos destinados a fortalecer la barrera cutánea y brindar soporte a la piel sensible, lo que refleja un creciente interés en la importancia funcional de la histidina más allá de sus funciones metabólicas canónicas. [ 38 ] [ 39 ]

Véase también

Referencias

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  • Espectro de masas de histidina