Terapia de reemplazo hormonal

La TRH se administra a menudo como un alivio a corto plazo de los síntomas menopáusicos durante la perimenopausia . ^{[ 18 ]} Los posibles síntomas menopáusicos incluyen: ^{[ 1 ] [ 2 ]}

• Sofocos – síntomas vasomotores
• Atrofia vulvovaginal : vaginitis atrófica y sequedad vaginal.
• Dispareunia : relaciones sexuales dolorosas debido a atrofia vaginal y falta de lubricación.
• Pérdida ósea : disminución de la densidad mineral ósea , que eventualmente puede conducir a osteopenia , osteoporosis y fracturas asociadas.
• Disminución del deseo sexual
• Desfeminización : disminución de la distribución de grasa femenina y envejecimiento acelerado de la piel ^{[ 19 ] [ 20 ]}
• Trastornos del sueño y dolor articular

Los más comunes son la pérdida del deseo sexual y la sequedad vaginal . ^{[ 4 ] [ 21 ]}

El uso de terapia hormonal para la salud cardíaca entre mujeres menopáusicas ha disminuido significativamente en las últimas décadas. ^{[ 22 ]} En 1999, casi el 27% de las mujeres menopáusicas en los EE. UU. usaban estrógeno, pero para 2020, esa cifra había caído a menos del 5%. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Evidencia reciente en 2024 sugiere evidencia que respalda los beneficios cardiovasculares de la terapia hormonal, incluidas mejoras en la resistencia a la insulina y otros marcadores relacionados con el corazón. ^{[ 25 ]} Esto se suma a un creciente cuerpo de investigación que resalta la efectividad de la terapia hormonal, no solo para la salud cardíaca sino también para controlar síntomas menopáusicos como sofocos, trastornos del sueño, sequedad vaginal y relaciones sexuales dolorosas. ^{[ 26 ]} A pesar de sus beneficios comprobados, muchas mujeres menopáusicas evitan la terapia hormonal, a menudo debido a conceptos erróneos persistentes sobre sus riesgos y la incomodidad social para hablar abiertamente sobre la menopausia. ^{[ 22 ]} En 2026, la FDA eliminó las advertencias en recuadro relacionadas con enfermedades cardiovasculares, cáncer de mama y demencia probable para algunos productos de terapia hormonal para la menopausia. ^{[ 27 ]}

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) puede ayudar con la falta de deseo sexual y la disfunción sexual que pueden ocurrir con la menopausia. Los estudios epidemiológicos de mujeres de entre 40 y 69 años sugieren que el 75 % de las mujeres permanecen sexualmente activas después de la menopausia. ^{[ 4 ]} Con el aumento de la esperanza de vida, las mujeres hoy viven un tercio o más de sus vidas en estado posmenopáusico, un período durante el cual una sexualidad saludable puede ser fundamental para su calidad de vida . ^{[ 28 ]}

La disminución de la libido y la disfunción sexual son problemas comunes en las mujeres posmenopáusicas, una entidad conocida como trastorno del deseo sexual hipoactivo (TDSH); tanto sus signos como sus síntomas pueden mejorar con la terapia de reemplazo hormonal (TRH). ^{[ 5 ] [ 29 ]} Durante este período se producen varios cambios hormonales, incluyendo una disminución del estrógeno y un aumento de la hormona foliculoestimulante . En la mayoría de las mujeres, la mayor parte del cambio ocurre durante las etapas perimenopáusica tardía y posmenopáusica. ^{[ 4 ]} También se producen disminuciones de la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y la inhibina (A y B). La testosterona está presente en las mujeres en un nivel más bajo que en los hombres, alcanzando su pico a los 30 años y disminuyendo gradualmente con la edad; hay menos variación durante la transición menopáusica en relación con el estrógeno y la progesterona. ^{[ 4 ]}

Una declaración de consenso global ha sugerido que la terapia de reemplazo de testosterona posmenopáusica hasta alcanzar niveles premenopáusicos puede ser eficaz para el HSDD. Sin embargo, no se dispone de información sobre la seguridad del tratamiento con testosterona más allá de dos años de terapia continua, y no se recomienda la administración de dosis superiores a los niveles fisiológicos. ^{[ 30 ]} Se ha observado que los parches de testosterona restauran el deseo sexual en mujeres posmenopáusicas. ^{[ 31 ]} No existen datos suficientes para evaluar el impacto de la terapia de reemplazo de testosterona en las enfermedades cardíacas y el cáncer de mama, ya que la mayoría de los ensayos han incluido mujeres que tomaban estrógeno y progesterona concomitantes, y la terapia con testosterona en sí misma ha sido relativamente corta. En el contexto de estos datos limitados, la terapia con testosterona no se ha asociado con eventos adversos. ^{[ 30 ]}

No todas las mujeres responden, especialmente aquellas con dificultades sexuales preexistentes. ^{[ 21 ]} La terapia de reemplazo de estrógenos puede restaurar las células vaginales, los niveles de pH y el flujo sanguíneo a la vagina, todos los cuales tienden a deteriorarse al inicio de la menopausia. El dolor o la incomodidad durante las relaciones sexuales parecen ser el componente que más responde a los estrógenos. ^{[ 21 ]} También se ha demostrado que tiene efectos positivos en el tracto urinario. ^{[ 21 ]} Los estrógenos también pueden reducir la atrofia vaginal y aumentar la excitación sexual , la frecuencia y el orgasmo . ^{[ 21 ]}

La eficacia de la terapia de reemplazo hormonal puede disminuir en algunas mujeres tras un uso prolongado. ^{[ 21 ]} Varios estudios también han encontrado que los efectos combinados de la terapia de reemplazo de estrógeno/andrógeno pueden aumentar la libido y la excitación en comparación con el estrógeno solo. ^{[ 21 ]} La tibolona , ​​un esteroide sintético con propiedades estrogénicas, androgénicas y progestogénicas disponible en Europa, tiene la capacidad de mejorar el estado de ánimo, la libido y la sintomatología física. En varios estudios controlados con placebo, se han observado mejoras en los síntomas vasomotores, la respuesta emocional, los trastornos del sueño, los síntomas físicos y el deseo sexual, aunque también conlleva un perfil de riesgo similar al de la terapia de reemplazo hormonal convencional. ^{[ 5 ]}

Existe una disminución significativa del riesgo de fractura de cadera durante el tratamiento, que persiste en menor medida después de suspender la terapia de reemplazo hormonal (TRH). ^{[ 32 ] [ 33 ]} También ayuda a la formación de colágeno , lo que a su vez mejora la resistencia del disco intervertebral y del hueso. ^{[ 34 ]}

La terapia de reemplazo hormonal con estrógenos y andrógenos puede ser eficaz para revertir los efectos del envejecimiento en los músculos. ^{[ 35 ]} Los niveles bajos de testosterona se asocian con una menor densidad ósea y los niveles altos de testosterona libre se asocian con menores tasas de fractura de cadera en mujeres mayores. ^{[ 36 ]} La terapia con testosterona, que puede utilizarse para la disminución de la función sexual, también puede aumentar la densidad mineral ósea y la masa muscular. ^{[ 30 ]}

El efecto de la TRH en la menopausia parece ser divergente, con un menor riesgo de enfermedad cardíaca cuando se inicia dentro de los cinco años, pero sin impacto después de diez. ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]} Para las mujeres que se encuentran en la menopausia temprana y no tienen problemas con su salud cardiovascular, la TRH conlleva un bajo riesgo de eventos cardiovasculares adversos. ^{[ 42 ]} Puede haber un aumento de la enfermedad cardíaca si la TRH se administra veinte años después de la menopausia. ^{[ 32 ]} Esta variabilidad ha llevado a algunas revisiones a sugerir una ausencia de efecto significativo sobre la morbilidad . ^{[ 43 ]} Es importante destacar que no hay diferencia en la mortalidad a largo plazo por TRH, independientemente de la edad. ^{[ 6 ]}

Una revisión Cochrane sugirió que las mujeres que iniciaron la terapia de reemplazo hormonal (TRH) menos de 10 años después de la menopausia tuvieron menor mortalidad y enfermedad coronaria , sin un efecto significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar . ^{[ 39 ]} Aquellas que iniciaron la terapia más de 10 años después de la menopausia mostraron poco efecto en la mortalidad y la enfermedad coronaria, pero un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Ambas terapias se asociaron con coágulos venosos y embolia pulmonar. ^{[ 39 ]}

La TRH con estrógeno y progesterona también mejora los niveles de colesterol . Con la menopausia, el HDL disminuye, mientras que el LDL , los triglicéridos y la lipoproteína a aumentan, patrones que se revierten con el estrógeno. Además, la TRH mejora la contracción cardíaca , el flujo sanguíneo coronario , el metabolismo de la glucosa y disminuye la agregación plaquetaria y la formación de placa . La TRH puede promover el transporte inverso de colesterol mediante la inducción de transportadores ABC de colesterol . ^{[ 44 ]} Los ensayos de imagen de aterosclerosis muestran que la TRH disminuye la formación de nuevas lesiones vasculares, pero no revierte la progresión de las lesiones existentes. ^{[ 45 ]} La TRH también produce una gran reducción de la lipoproteína a protrombótica. ^{[ 46 ]}

Los estudios sobre enfermedades cardiovasculares con terapia de testosterona han sido contradictorios, algunos sugieren ningún efecto o un efecto negativo leve, aunque otros han mostrado una mejora en marcadores indirectos como el colesterol, los triglicéridos y el peso. ^{[ 30 ] [ 47 ]} La testosterona tiene un efecto positivo en la función y el tono del endotelio vascular, y estudios observacionales sugieren que las mujeres con niveles bajos de testosterona pueden tener un mayor riesgo de enfermedad cardíaca. Los estudios disponibles están limitados por el pequeño tamaño de la muestra y el diseño del estudio. La baja globulina fijadora de hormonas sexuales , que ocurre con la menopausia, se asocia con un mayor índice de masa corporal y riesgo de diabetes tipo 2. ^{[ 36 ]}

Los efectos de la terapia de reemplazo hormonal sobre la formación de coágulos sanguíneos venosos y el potencial de embolia pulmonar pueden variar con diferentes terapias de estrógenos y progestágenos, y con diferentes dosis o método de uso. ^{[ 17 ]} Las comparaciones entre vías de administración sugieren que cuando los estrógenos se aplican en la piel o la vagina, hay un menor riesgo de coágulos sanguíneos, ^{[ 17 ] [ 48 ]} mientras que cuando se usan por vía oral, el riesgo de coágulos sanguíneos y embolia pulmonar aumenta. ^{[ 39 ]} Las vías cutánea y vaginal de la terapia hormonal no están sujetas al metabolismo de primer paso y, por lo tanto, carecen de los efectos anabólicos que la terapia oral tiene sobre la síntesis hepática de factores de coagulación dependientes de la vitamina K , lo que posiblemente explique por qué la terapia oral puede aumentar la formación de coágulos sanguíneos. ^{[ 49 ]}

Si bien una revisión de 2018 encontró que tomar progesterona y estrógeno juntos puede disminuir este riesgo, ^{[ 48 ]} otras revisiones informaron un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y embolia pulmonar cuando se combinaron estrógeno y progestágeno, particularmente cuando el tratamiento se inició 10 años o más después de la menopausia y cuando las mujeres eran mayores de 60 años. ^{[ 17 ] [ 39 ]}

El riesgo de tromboembolia venosa puede reducirse con preparaciones bioidénticas, aunque la investigación al respecto es solo preliminar. ^{[ 50 ]}

Múltiples estudios sugieren que la posibilidad de accidente cerebrovascular relacionado con la TRH es inexistente si la terapia se inicia dentro de los cinco años posteriores a la menopausia, ^{[ 51 ]} y que la asociación es inexistente o incluso preventiva cuando se administra por vías no orales. ^{[ 8 ]} El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico aumentó durante el tiempo de intervención en el WHI, sin efecto significativo después de la interrupción de la terapia ^{[ 32 ]} y sin diferencia en la mortalidad en el seguimiento a largo plazo. ^{[ 6 ]} Cuando el tratamiento con estrógenos sintéticos orales o el tratamiento combinado de estrógenos y progestágenos se retrasa hasta cinco años después de la menopausia, estudios de cohortes en mujeres suecas han sugerido una asociación con accidente cerebrovascular hemorrágico e isquémico. ^{[ 51 ]} Otra gran cohorte de mujeres danesas sugirió que la vía de administración específica era importante, encontrando que, si bien los estrógenos orales aumentaban el riesgo de accidente cerebrovascular, la absorción a través de la piel no tenía impacto y los estrógenos vaginales en realidad tenían un riesgo disminuido. ^{[ 8 ]}

En mujeres posmenopáusicas, la terapia combinada continua de estrógeno y progestina disminuye la incidencia de cáncer de endometrio . ^{[ 52 ]} La duración de la terapia con progestágeno debe ser de al menos 14 días por ciclo para prevenir la enfermedad endometrial. ^{[ 53 ]}

El cáncer de endometrio se ha clasificado en dos formas en el contexto de la terapia de reemplazo hormonal. El tipo 1 es el más común, puede estar asociado con la terapia de estrógenos y suele ser de bajo grado. El tipo 2 no está relacionado con la estimulación estrogénica y suele ser de mayor grado y peor pronóstico. ^{[ 54 ]} La hiperplasia endometrial que conduce al cáncer de endometrio con la terapia de estrógenos puede prevenirse mediante la administración concomitante de progestágeno . ^{[ 54 ]} Se cree que el uso generalizado de altas dosis de estrógenos para el control de la natalidad en la década de 1970 resultó en un aumento significativo en la incidencia del cáncer de endometrio tipo 1. ^{[ 55 ]}

Paradójicamente, los progestágenos sí promueven el crecimiento de los fibromas uterinos , y se puede realizar una ecografía pélvica antes de comenzar la terapia de reemplazo hormonal para asegurarse de que no haya lesiones uterinas o endometriales subyacentes. ^{[ 54 ]}

Los andrógenos no estimulan la proliferación endometrial en mujeres posmenopáusicas y parecen inhibir la proliferación inducida por los estrógenos hasta cierto punto. ^{[ 56 ]}

No existe suficiente evidencia de alta calidad para informar a las mujeres que consideran la terapia de reemplazo hormonal después del tratamiento para el cáncer de endometrio. ^{[ 57 ]}

En general, la terapia de reemplazo hormonal para tratar la menopausia se asocia con un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama . ^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]} El nivel de riesgo también depende del tipo de TRH, la duración del tratamiento y la edad de la persona. ^{[ 59 ] [ 61 ]} La TRH solo con estrógenos , tomada por personas que se han sometido a una histerectomía , conlleva un nivel extremadamente bajo de riesgo de cáncer de mama. La TRH combinada más comúnmente tomada (estrógeno y progestágeno ) está vinculada a un pequeño riesgo de cáncer de mama. Este riesgo es menor para las mujeres de 50 años y mayor para las mujeres mayores. El riesgo aumenta con la duración de la TRH. Cuando la TRH se toma durante un año o menos, no hay un mayor riesgo de cáncer de mama. La TRH tomada durante más de 5 años conlleva un mayor riesgo, pero este se reduce después de suspender la terapia. ^{[ 59 ] [ 60 ]}

Existe una tasa de cáncer de mama aumentada, aunque no estadísticamente significativa, con la terapia de reemplazo hormonal con progestágenos sintéticos . ^{[ 6 ]} El riesgo puede reducirse con progesterona bioidéntica , ^{[ 62 ]} aunque el único estudio prospectivo que sugirió esto tuvo una potencia insuficiente debido a la rareza del cáncer de mama en la población de control . No se han realizado ensayos controlados aleatorizados hasta 2018. ^{[ 63 ]} El riesgo relativo de cáncer de mama también varía según el intervalo entre la menopausia y la TRH y la vía de administración del progestágeno sintético. ^{[ 64 ] [ 65 ]}

El seguimiento más reciente de las participantes de la Iniciativa de Salud de la Mujer demostró una menor incidencia de cáncer de mama en las participantes post-histerectomía que tomaban estrógeno equino solo, aunque el riesgo relativo aumentó si el estrógeno se tomaba con medroxiprogesterona. ^{[ 24 ]} El estrógeno generalmente solo se administra solo en el contexto de una histerectomía debido al mayor riesgo de sangrado vaginal y cáncer uterino con estrógeno sin oposición. ^{[ 66 ] [ 67 ]}

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) se ha asociado más fuertemente con el riesgo de cáncer de mama en mujeres con índices de masa corporal (IMC) más bajos. No se ha encontrado asociación con el cáncer de mama en IMC superiores a 25. ^{[ 68 ]} Algunos autores han sugerido que la ausencia de un efecto significativo en algunos de estos estudios podría deberse a la prescripción selectiva a mujeres con sobrepeso que tienen niveles basales de estrona más altos , o a los niveles séricos de progesterona muy bajos después de la administración oral, lo que conduce a una alta tasa de inactivación tumoral. ^{[ 69 ]}

La evaluación de la respuesta de la densidad del tejido mamario a la terapia de reemplazo hormonal mediante mamografía parece ayudar a determinar el grado de riesgo de cáncer de mama asociado con la terapia; las mujeres con tejido mamario denso o de densidad mixta tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama que aquellas con tejido de baja densidad. ^{[ 70 ]}

La progesterona micronizada no parece estar asociada con el riesgo de cáncer de mama cuando se usa durante menos de cinco años, y existen datos limitados que sugieren un mayor riesgo cuando se usa durante un período más prolongado. ^{[ 71 ]}

Para las mujeres que han tenido cáncer de mama previamente, se recomienda considerar primero otras opciones para los efectos de la menopausia, como bisfosfonatos o moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) para la osteoporosis, agentes reductores del colesterol y aspirina para la enfermedad cardiovascular, y estrógeno vaginal para los síntomas locales. Los estudios observacionales de la terapia de reemplazo hormonal sistémica después del cáncer de mama son generalmente tranquilizadores. Si la terapia de reemplazo hormonal es necesaria después del cáncer de mama, la terapia solo con estrógeno o la terapia con estrógeno y progestágeno pueden ser opciones más seguras que la terapia sistémica combinada. ^{[ 72 ]} En mujeres portadoras de mutaciones BRCA1 o BRCA2 , la terapia de reemplazo hormonal no parece afectar el riesgo de cáncer de mama. ^{[ 73 ]} El número relativo de mujeres que usan terapia de reemplazo hormonal y que también se realizan mamografías de detección periódicas es mayor que el de las mujeres que no usan terapia de reemplazo hormonal, un factor que se ha sugerido como contribuyente a las diferentes tasas de detección de cáncer de mama en los dos grupos. ^{[ 74 ]}

Con la terapia con andrógenos, los estudios preclínicos han sugerido un efecto inhibidor sobre el tejido mamario, aunque la mayoría de los estudios epidemiológicos sugieren una asociación positiva. ^{[ 75 ]}

La TRH se asocia con un mayor riesgo de cáncer de ovario , con aproximadamente un caso adicional de cáncer de ovario por cada 1000 usuarias. ^{[ 76 ]} Este riesgo disminuye cuando se administra terapia con progestágenos concomitantemente, en comparación con estrógenos solos, y también disminuye con el tiempo transcurrido desde la interrupción de la TRH. ^{[ 77 ]} En cuanto al subtipo específico , puede haber un mayor riesgo de cáncer seroso , pero no hay asociación con el cáncer de ovario de células claras , endometrioide o mucinoso . ^{[ 77 ]} Generalmente se considera que la terapia hormonal en supervivientes de cáncer de ovario después de la extirpación quirúrgica de los ovarios mejora las tasas de supervivencia. ^{[ 78 ]}

Hasta 2024, ha habido evidencia contradictoria de estudios clínicos con respecto a los efectos beneficiosos de los estrógenos para reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer . ^{[ 82 ]} Para la prevención, el WHI sugirió en 2013 que la TRH podría aumentar el riesgo de demencia si se inicia después de los 65 años de edad, pero tener un resultado neutro o ser neuroprotectora para aquellas entre 50 y 55 años. ^{[ 32 ]} Sin embargo, el ensayo prospectivo ELITE mostró efectos insignificantes en la memoria verbal y otras habilidades mentales independientemente de cuánto tiempo después de la menopausia una mujer comenzara la TRH. ^{[ 83 ]}

Una revisión de 2012 de estudios clínicos y epidemiológicos sobre la terapia de reemplazo hormonal y la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia frontotemporal y la demencia relacionada con el VIH concluyó que los resultados eran inconclusos en ese momento. ^{[ 84 ]}

La mayoría de los estudios clínicos y epidemiológicos no muestran asociación con el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson ^{[ 85 ] [ 86 ]} o presentan resultados no concluyentes. ^{[ 84 ] [ 87 ]} Un estudio danés sugirió un mayor riesgo de Parkinson con la terapia de reemplazo hormonal en esquemas de dosificación cíclica. ^{[ 88 ]}

Otros ensayos aleatorizados han demostrado que la TRH mejora los procesos ejecutivos y de atención fuera del contexto de la demencia en mujeres posmenopáusicas, tanto en asintomáticas como en aquellas con deterioro cognitivo leve. ^{[ 89 ] [ 90 ] [ 91 ]}

En 2011, la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos en mujeres posmenopáusicas con enfermedad de Parkinson pareció mejorar los síntomas motores y las actividades de la vida diaria, con una mejora significativa en las puntuaciones de la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson . ^{[ 92 ]} También se ha demostrado que la terapia de reemplazo hormonal con testosterona se asocia con pequeñas mejoras estadísticamente significativas en el aprendizaje verbal y la memoria en mujeres posmenopáusicas ^{[ 93 ]} pero no se ha encontrado que la DHEA mejore el rendimiento cognitivo después de la menopausia. ^{[ 36 ]}

Los estudios preclínicos han indicado que el estrógeno y la testosterona endógenos son neuroprotectores y pueden prevenir la deposición de amiloide en el cerebro. ^{[ 94 ] [ 95 ]}

• Sangrado vaginal sin diagnóstico
• Enfermedad hepática grave
• Embarazo
• Enfermedad coronaria grave
• Cáncer agresivo de mama , útero u ovario

• Dolores de cabeza por migraña
• Antecedentes de cáncer de mama
• Antecedentes de cáncer de ovario
• Trombosis venosa
• Antecedentes de fibromas uterinos
• Hiperplasia ductal atípica de la mama
• Enfermedad activa de la vesícula biliar ( colangitis , colecistitis )
• El cáncer de endometrio bien diferenciado y en estadio temprano , una vez finalizado el tratamiento para la neoplasia maligna, ya no constituye una contraindicación absoluta.

Los ensayos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHI, por sus siglas en inglés) se llevaron a cabo entre 1991 y 2006 y fueron los primeros ensayos clínicos a gran escala, doble ciego y controlados con placebo de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres sanas. ^{[ 97 ]} Sus resultados fueron tanto positivos como negativos, sugiriendo que durante el tiempo de la terapia hormonal, hay aumentos en el cáncer de mama invasivo, el accidente cerebrovascular y los coágulos pulmonares . Otros riesgos incluyen un aumento del cáncer de endometrio , la enfermedad de la vesícula biliar y la incontinencia urinaria , mientras que los beneficios incluyen una disminución de las fracturas de cadera , una menor incidencia de diabetes y una mejora de los síntomas vasomotores . También existe un mayor riesgo de demencia con la TRH en mujeres mayores de 65 años, aunque en edades más jóvenes parece ser neuroprotectora. Después de la interrupción de la TRH, la WHI continuó observando a sus participantes y encontró que la mayoría de estos riesgos y beneficios se disiparon, aunque persistió cierta elevación en el riesgo de cáncer de mama. ^{[ 32 ]} Otros estudios también han sugerido un mayor riesgo de cáncer de ovario . ^{[ 77 ]}

El brazo del WHI que recibía terapia combinada de estrógeno y progestina fue cerrado prematuramente en 2002 por su Comité de Monitoreo de Datos (DMC) debido a los riesgos para la salud percibidos, aunque esto ocurrió un año completo después de que los datos que sugerían un mayor riesgo se hicieran evidentes. En 2004, el brazo del WHI en el que las pacientes post-histerectomía eran tratadas solo con estrógeno también fue cerrado por el DMC. La práctica médica clínica cambió con base en dos estudios paralelos de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (WHI) sobre la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Los estudios previos eran más pequeños y muchos eran de mujeres que tomaban terapia hormonal de forma electiva. Una parte de los estudios paralelos siguió a más de 16.000 mujeres durante un promedio de 5,2 años, la mitad de las cuales tomó placebo , mientras que la otra mitad tomó una combinación de CEE y MPA (Prempro). Este ensayo de estrógeno más progestina del WHI se detuvo prematuramente en 2002 porque los resultados preliminares sugirieron que los riesgos de la combinación de CEE y progestina superaban sus beneficios. El primer informe sobre el estudio WHI de estrógeno más progestina, que fue interrumpido, se publicó en julio de 2002. ^{[ 99 ]}

Los datos iniciales del WHI en 2002 sugirieron que la mortalidad era menor cuando la TRH se iniciaba antes, entre los 50 y los 59 años, pero mayor cuando se iniciaba después de los 60. En pacientes mayores, hubo una incidencia aparentemente mayor de cáncer de mama, ataques cardíacos, trombosis venosa y accidente cerebrovascular, aunque una incidencia reducida de cáncer colorrectal y fractura ósea . En ese momento, el WHI recomendó que las mujeres con menopausia no quirúrgica tomaran la dosis más baja posible de TRH durante el menor tiempo posible para minimizar los riesgos asociados. ^{[ 99 ]} Algunos de los hallazgos del WHI se encontraron nuevamente en un estudio nacional más amplio realizado en el Reino Unido, conocido como el Estudio del Millón de Mujeres (MWS). Como resultado de estos hallazgos, el número de mujeres que tomaban TRH disminuyó drásticamente. ^{[ 100 ]} En 2012, el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos (USPSTF) concluyó que los efectos nocivos de la terapia combinada de estrógeno y progestina probablemente superaban sus beneficios en la prevención de enfermedades crónicas. ^{[ 101 ] [ 102 ]}

En 2002, cuando se publicó el primer estudio de seguimiento del WHI, con la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres posmenopáusicas, tanto los grupos de mayor como de menor edad presentaron una incidencia ligeramente mayor de cáncer de mama, y ​​tanto el infarto de miocardio como el accidente cerebrovascular aumentaron en las pacientes de mayor edad, aunque no en las participantes más jóvenes. El cáncer de mama aumentó en las mujeres tratadas con estrógeno y un progestágeno, pero no con estrógeno y progesterona ni con estrógeno solo. El tratamiento con estrógeno sin progestágeno está contraindicado si el útero aún está presente, debido a su efecto proliferativo sobre el endometrio . El WHI también encontró una menor incidencia de cáncer colorrectal cuando se usaron estrógeno y un progestágeno juntos y, lo que es más importante, una menor incidencia de fracturas óseas. En definitiva, el estudio halló resultados dispares en cuanto a la mortalidad por todas las causas con la terapia de reemplazo hormonal (TRH), observándose una menor incidencia cuando la TRH se iniciaba entre los 50 y los 59 años, pero una mayor incidencia cuando se iniciaba después de los 60 años. Los autores del estudio recomendaron que las mujeres con menopausia no quirúrgica tomaran la dosis mínima posible de hormonas durante el menor tiempo posible para minimizar el riesgo. ^{[ 99 ]}

Los datos publicados por el WHI sugirieron que la suplementación con estrógenos aumentaba el riesgo de tromboembolismo venoso y cáncer de mama, pero protegía contra la osteoporosis y el cáncer colorrectal , mientras que el impacto en las enfermedades cardiovasculares era mixto. ^{[ 103 ]} Estos resultados fueron posteriormente respaldados en ensayos del Reino Unido, pero no en estudios más recientes de Francia y China. El polimorfismo genético parece estar asociado con la variabilidad interindividual en la respuesta metabólica a la TRH en mujeres posmenopáusicas. ^{[ 104 ] [ 105 ]}

El WHI informó aumentos estadísticamente significativos en las tasas de cáncer de mama, enfermedad coronaria , accidentes cerebrovasculares y embolias pulmonares . El estudio también encontró disminuciones estadísticamente significativas en las tasas de fractura de cadera y cáncer colorrectal . "Un año después de que se detuviera el estudio en 2002, se publicó un artículo que indicaba que el estrógeno más la progestina también aumenta los riesgos de demencia." ^{[ 106 ]} La conclusión del estudio fue que la combinación de TRH presentaba riesgos que superaban sus beneficios medidos. Los resultados se informaron casi universalmente como riesgos y problemas asociados con la TRH en general, en lugar de con Prempro, la combinación patentada específica de CEE y MPA estudiada.

Tras el aumento de la coagulación detectado en los primeros resultados del estudio WHI en 2002, el número de recetas de Prempro dispensadas se redujo casi a la mitad. A raíz de los resultados del WHI, un gran porcentaje de usuarias de terapia de reemplazo hormonal (TRH) optaron por no utilizarla, lo que provocó rápidamente una fuerte caída en las tasas de cáncer de mama. Esta disminución en las tasas de cáncer de mama ha continuado en los años posteriores. ^{[ 107 ]} Un número desconocido de mujeres comenzó a tomar alternativas a Prempro, como hormonas bioidénticas compuestas, aunque los investigadores han afirmado que estas hormonas no difieren significativamente de la terapia hormonal convencional. ^{[ 108 ]}

La otra parte de los estudios paralelos incluyó a mujeres que se habían sometido a una histerectomía y que, por lo tanto, recibieron progestágeno placebo o estrógenos conjugados equinos (ECE) solos. Este grupo no mostró los riesgos demostrados en el estudio de la combinación hormonal, y el estudio con estrógenos solos no se interrumpió en 2002. Sin embargo, en febrero de 2004, también se interrumpió. Si bien hubo una disminución del 23 % en la incidencia de cáncer de mama en las participantes del estudio con estrógenos solos, los riesgos de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar aumentaron ligeramente, principalmente en pacientes que comenzaron la terapia de reemplazo hormonal (TRH) después de los 60 años. ^{[ 109 ]}

Varios otros estudios de gran tamaño y metaanálisis han informado una reducción de la mortalidad con la TRH en mujeres menores de 60 años o dentro de los 10 años posteriores a la menopausia, y un efecto discutible o inexistente sobre la mortalidad en mujeres mayores de 60 años. ^{[ 2 ] [ 110 ] [ 111 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ]}

Aunque la investigación realizada hasta el momento ha sido sustancial, se necesita más investigación para comprender completamente las diferencias en el efecto de los distintos tipos de terapia de reemplazo hormonal (TRH) y los períodos de tiempo transcurridos desde la menopausia. ^{[ 115 ] [ 116 ] [ 34 ]} A partir de 2023, por ejemplo, ningún ensayo ha estudiado a mujeres que comienzan a tomar terapia de reemplazo hormonal alrededor de los 50 años y continúan tomándola durante más de 10 años. ^{[ 117 ]}

La dosis suele variarse cíclicamente para imitar mejor el ciclo hormonal ovárico, tomando estrógenos diariamente y progestágenos durante aproximadamente dos semanas cada mes o cada dos meses, un esquema denominado «cíclico» o «secuencialmente combinado». Alternativamente, la TRH «continuamente combinada» puede administrarse con una dosis hormonal diaria constante. ^{[ 125 ]} La TRH continua combinada se asocia con una hiperplasia endometrial menos compleja que la cíclica. ^{[ 126 ]} El impacto en la densidad mamaria parece ser similar en ambos esquemas de administración. ^{[ 127 ]}

Los medicamentos utilizados en la terapia de reemplazo hormonal menopáusica están disponibles en numerosas formulaciones diferentes para su uso por diversas vías de administración : ^{[ 1 ] [ 2 ]}

• Administración oral : comprimidos , cápsulas
• Administración transdérmica : parches , geles , cremas
• Administración vaginal : comprimidos, cremas, supositorios , anillos
• Inyección intramuscular o subcutánea : soluciones en viales o ampollas.
• Implante subcutáneo : gránulos insertados quirúrgicamente en el tejido adiposo.
• Con menor frecuencia se administra por vía sublingual , bucal , intranasal y rectal , así como mediante dispositivos intrauterinos.

Se afirma que las formas de administración de fármacos desarrolladas más recientemente tienen un mayor efecto local, dosis más bajas, menos efectos secundarios y niveles séricos de hormonas constantes en lugar de cíclicos. ^{[ 1 ] [ 2 ]} El estrógeno transdérmico y vaginal, en particular, evita el metabolismo de primer paso a través del hígado. Esto, a su vez, previene un aumento de los factores de coagulación y la acumulación de metabolitos antiestrogénicos, lo que resulta en menos efectos secundarios adversos, particularmente con respecto a enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares. ^{[ 128 ]}

Existen formas inyectables de estradiol y se han utilizado ocasionalmente en el pasado. ^{[ 129 ] [ 130 ]} Sin embargo, rara vez se utilizan en la terapia hormonal menopáusica en la actualidad y ya no se recomiendan. ^{[ 129 ] [ 131 ]} En su lugar, se recomiendan y pueden utilizarse otras formas no orales de estradiol, como el estradiol transdérmico. ^{[ 129 ]} Los inyectables de estradiol generalmente son bien tolerados y convenientes, y requieren una administración poco frecuente. ^{[ 129 ] [ 130 ]} Sin embargo, esta forma de estradiol no libera estradiol a una velocidad constante y hay niveles circulantes de estradiol muy altos poco después de la inyección, seguidos de una rápida disminución de los niveles. ^{[ 129 ]} Las inyecciones también pueden ser dolorosas. ^{[ 129 ]} Ejemplos de inyectables de estradiol que pueden utilizarse en la terapia hormonal menopáusica incluyen el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol . ^{[ 129 ] [ 130 ]} En cuanto a los progestágenos inyectables, la progesterona inyectable se asocia con dolor y reacciones en el lugar de la inyección, así como con una corta duración de acción que requiere inyecciones muy frecuentes, y tampoco se recomienda en la terapia hormonal para la menopausia. ^{[ 132 ] [ 130 ]}

La terapia hormonal bioidéntica (THB) consiste en el uso de hormonas químicamente idénticas a las producidas por el cuerpo. Si bien los defensores de la THB afirman que ofrece ventajas sobre la terapia hormonal convencional o no bioidéntica, la FDA no reconoce el término «hormona bioidéntica», alegando que no existe evidencia científica de que estas hormonas sean idénticas a sus contrapartes naturales . ^{[ 11 ] [ 133 ]} Sin embargo, existen productos aprobados por la FDA que contienen hormonas clasificadas como «bioidénticas». ^{[ 12 ] [ 9 ]}

Las hormonas bioidénticas pueden utilizarse en preparaciones farmacéuticas o compuestas , estas últimas generalmente no recomendadas por los organismos reguladores debido a su falta de estandarización y supervisión regulatoria. ^{[ 11 ]} La mayoría de las clasificaciones de hormonas bioidénticas no tienen en cuenta la fabricación, el origen ni el método de administración de los productos, y por lo tanto describen como "bioidénticas" tanto los productos compuestos no aprobados por la FDA como los productos farmacéuticos aprobados por la FDA. ^{[ 9 ]} La Sociedad Británica de Menopausia ha emitido una declaración de consenso que respalda la distinción entre las formas "compuestas" (cBHRT), descritas como no reguladas, elaboradas a medida por farmacias especializadas y sujetas a una fuerte comercialización, y las formas "reguladas" de grado farmacéutico (rBHRT), que se someten a la supervisión formal de entidades como la FDA y constituyen la base de la mayoría de los ensayos clínicos. ^{[ 134 ]} Algunos profesionales que recomiendan la terapia de reemplazo hormonal bioidéntica compuesta también utilizan pruebas hormonales en saliva o suero para monitorizar la respuesta al tratamiento, una práctica no respaldada por las guías clínicas actuales en Estados Unidos y Europa. ^{[ 135 ]}

Las hormonas bioidénticas en productos farmacéuticos pueden tener datos clínicos muy limitados, sin ensayos prospectivos controlados aleatorizados hasta la fecha que las comparen con sus homólogas derivadas de animales. Algunos datos preclínicos han sugerido un menor riesgo de tromboembolismo venoso , enfermedad cardiovascular y cáncer de mama. ^{[ 11 ]} A partir de 2012, las guías de la Sociedad Norteamericana de Menopausia , la Sociedad Endocrina , la Sociedad Internacional de Menopausia y la Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia respaldaron el riesgo reducido de los fármacos bioidénticos para aquellos con mayor riesgo de coagulación. ^{[ 11 ] [ 136 ]}

Wyeth , ahora una subsidiaria de Pfizer , era una compañía farmacéutica que comercializaba los productos de TRH Premarin (CEE) y Prempro (CEE + MPA). ^{[ 138 ] [ 139 ]} En 2009, un litigio que involucró a Wyeth resultó en la publicación de 1500  documentos que revelaron prácticas relacionadas con su promoción de estos medicamentos. ^{[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]} Los documentos mostraron que Wyeth encargó docenas de revisiones y comentarios escritos por terceros que se publicaron en revistas médicas para promover beneficios no probados de sus productos de TRH, minimizar sus daños y riesgos, y presentar terapias de la competencia bajo una luz negativa. ^{[ 138 ] [ 139 ] [ 140 ]} A partir de mediados de la década de 1990 y continuando durante más de una década, Wyeth siguió una estrategia agresiva de "plan de publicación" para promover sus productos de TRH a través del uso de publicaciones escritas por terceros. ^{[ 140 ]} Trabajó principalmente con DesignWrite, una empresa de redacción médica. ^{[ 140 ]} Entre 1998 y 2005, Wyeth publicó 26 artículos en revistas científicas promocionando sus productos de terapia de reemplazo hormonal. ^{[ 138 ]} 

Estas publicaciones favorables enfatizaron los beneficios y minimizaron los riesgos de sus productos de TRH, especialmente la "idea errónea" de la asociación de sus productos con el cáncer de mama. ^{[ 140 ]} Las publicaciones defendieron los "beneficios" cardiovasculares no comprobados de sus productos, minimizaron riesgos como el cáncer de mama y promovieron usos no autorizados y no probados como la prevención de la demencia, la enfermedad de Parkinson , problemas de visión y arrugas . ^{[ 139 ]} Además, Wyeth enfatizó los mensajes negativos contra el SERM raloxifeno para la osteoporosis, instruyó a los escritores a destacar el hecho de que "las terapias alternativas han aumentado en uso desde la WHI aunque hay poca evidencia de que sean efectivas o seguras...", puso en tela de juicio la calidad y la equivalencia terapéutica de los productos genéricos de CEE aprobados, e hizo esfuerzos para difundir la noción de que los riesgos únicos de los CEE y MPA eran un efecto de clase de todas las formas de TRH menopáusica: "En general, estos datos indican que el análisis beneficio/riesgo que se informó en la Iniciativa para la Salud de la Mujer puede generalizarse a todos los productos de terapia de reemplazo hormonal posmenopáusica". ^{[ 139 ]}

Tras la publicación de los datos del WHI en 2002, las acciones de la industria farmacéutica se desplomaron y un gran número de mujeres dejaron de usar la terapia de reemplazo hormonal (TRH). ^{[ 141 ]} Las acciones de Wyeth, que suministró Premarin y Prempro, utilizados en los ensayos del WHI, disminuyeron en más del 50 % y nunca se recuperaron por completo. ^{[ 141 ]} Algunos de sus artículos en respuesta promovieron temas como los siguientes: «el WHI fue defectuoso; el WHI fue un ensayo controvertido; la población estudiada en el WHI era inapropiada o no representativa de la población general de mujeres menopáusicas; los resultados de los ensayos clínicos no deben guiar el tratamiento de las personas; los estudios observacionales son tan buenos o mejores que los ensayos clínicos aleatorizados; los estudios en animales pueden guiar la toma de decisiones clínicas; los riesgos asociados con la terapia hormonal se han exagerado; los beneficios de la terapia hormonal se han demostrado o se demostrarán, y los estudios recientes son una aberración». ^{[ 97 ]} Se observaron hallazgos similares en un análisis de 2010 de 114 editoriales, revisiones, guías y cartas de cinco autores pagados por la industria. ^{[ 97 ]} Estas publicaciones promovieron temas positivos y desafiaron y criticaron ensayos desfavorables como el WHI y el MWS. ^{[ 97 ]} En 2009, Wyeth fue adquirida por Pfizer en un acuerdo valorado en US$68 mil millones. ^{[ 142 ] [ 143 ]} Pfizer, una empresa que produce Provera y Depo-Provera (MPA) y que también se ha dedicado a la redacción médica fantasma, continúa comercializando Premarin y Prempro, que siguen siendo medicamentos superventas. ^{[ 97 ] [ 140 ]}

Según Fugh-Berman (2010), "Hoy, a pesar de los datos científicos definitivos que demuestran lo contrario, muchos ginecólogos siguen creyendo que los beneficios de la [TRH] superan los riesgos en mujeres asintomáticas. Esta percepción sin base científica puede ser el resultado de décadas de influencia corporativa cuidadosamente orquestada en la literatura médica". ^{[ 139 ]} Hasta el 50% de los médicos expresaron escepticismo sobre grandes ensayos como el WHI y el HERS en una encuesta de 2011. ^{[ 144 ]} Las percepciones positivas de muchos médicos sobre la TRH, a pesar de los grandes ensayos que muestran riesgos que potencialmente superan cualquier beneficio, pueden deberse a los esfuerzos de compañías farmacéuticas como Wyeth, según May y May (2012) y Fugh-Berman (2015). ^{[ 140 ] [ 97 ]}

La década de 1990 mostró una drástica disminución en las tasas de prescripción, aunque más recientemente han comenzado a aumentar nuevamente. ^{[ 128 ] [ 83 ]} La terapia transdérmica, en parte debido a su falta de aumento en la tromboembolia venosa, ahora suele ser la primera opción para la TRH en el Reino Unido. El estrógeno equino conjugado, en cambio, tiene un riesgo potencialmente mayor de trombosis y ahora no se usa comúnmente en el Reino Unido, siendo reemplazado por compuestos a base de estradiol con menor riesgo de trombosis. Las combinaciones de progestágenos orales como el acetato de medroxiprogesterona han cambiado a dihidrogesterona, debido a la falta de asociación de esta última con coágulos venosos. ^{[ 145 ]}