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Locus de la β-globina humana

El locus de la β-globina humana es un grupo de genes ubicado en el cromosoma 11. [ 1 ] Es responsable de la creación de las cadenas β presentes en la hemoglobina. Este grupo con...

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El locus de la β-globina humana es un grupo de genes ubicado en el cromosoma 11. [ 1 ] Es responsable de la creación de las cadenas β presentes en la hemoglobina. Este grupo consta de 5 genes: ε, Gγ, Aγ, δ y β, en el orden correspondiente. [ 2 ] Estos genes están controlados por una región de control del locus (LCR) y se expresan diferencialmente a lo largo del desarrollo. [ 2 ] La expresión de estos genes está regulada en la eritropoyesis embrionaria por numerosos factores de transcripción , entre ellos KLF1 , asociado a la regulación positiva de la hemoglobina adulta en los eritrocitos definitivos adultos , y KLF2 , vital para la expresión de la hemoglobina embrionaria . [ 3 ]

Mecanismo

El locus de la globina beta humana (HBB) se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 en una región rica en AT y forma parte de la superfamilia de genes del receptor olfativo (OR). [ 1 ] [ 4 ] Este locus es crucial para la producción de la cadena de globina β de la hemoglobina A (HbA), que, junto con la cadena de globina α derivada del locus de la globina alfa humana (HBA) , constituye la hemoglobina adulta sana . [ 5 ] El locus, que abarca aproximadamente 70 kilobases, incluye cinco genes individuales similares a la globina beta: ε, Gγ, Aγ, δ y β, dispuestos en ese orden. El locus HBB está controlado por una región de control del locus (LCR) de 34 kb de longitud situada corriente arriba del gen ε. [ 6 ] La posición de cada gen con respecto a la LCR determina su regulación temporal: los genes más cercanos a la LCR se expresan antes en el desarrollo, y los más alejados, más tarde. [ 2 ] En general, la producción del locus HBB se regula, independientemente de cómo se expresen diferencialmente los genes individuales, para igualar la producción de su locus HBA homólogo. [ 2 ] Esto garantiza que la síntesis de los productos del locus de la beta-globina esté en consonancia con los demás componentes que forman la hemoglobina, el producto funcional final. [ 7 ]

Regulación

Transición de la etapa fetal a la adulta

Hemoglobina fetal (HbF), formada por dos subunidades alfa (arriba) y dos subunidades gamma (abajo). También se muestran los cuatro grupos hemo. Todas las cadenas (cintas) están coloreadas con los colores del arcoíris, desde el azul hasta el rojo (de N-terminal a C-terminal).

Al inicio del primer trimestre , se produce una forma embrionaria de β-globina, la ε-globina, a partir de la expresión del gen ε. A medida que el feto se desarrolla, se forma la hemoglobina fetal tetramérica (HbF) mediante la fusión de las dos cadenas de γ-globina codificadas por los genes γ presentes en el locus de la β-globina con las cadenas de α-globina adultas. Esto ocurre tan pronto como el hígado fetal produce los primeros eritrocitos definitivos a partir de células madre y progenitoras. En humanos sanos, la producción de HbF disminuye alrededor de los 9 meses de gestación, en contraste con un aumento simultáneo de la hemoglobina adulta (HbA). Este cambio en la producción de hemoglobina, de γ-globina a β-globina, en humanos sanos es el resultado de una transición de la expresión de los genes Gγ y Aγ a la expresión de los genes β y δ. [ 8 ]

Cabe señalar que este proceso no es ni completo ni irreversible, ya que los adultos pueden producir γ-globina en cantidades inferiores al 1% de su hemoglobina total. [ 9 ]

Expresión

Los genes reguladores necesarios para la transcripción basal y la regulación del desarrollo se encuentran dentro de los primeros 500 pares de bases desde el extremo 5' del locus de la β-globina. [ 2 ] Se ha descubierto que tres elementos reguladores dentro de la región promotora del grupo de genes exhiben niveles de transcripción significativamente reducidos después de una mutación inducida, lo que indica su papel en la regulación génica. [ 10 ] Estos elementos consisten en una caja CACCC, una caja CCAAT y una caja TATA ubicadas entre los pares de bases -95 a -30 con respecto al sitio de inicio de la transcripción. [ 10 ] La región promotora del gen de la β-globina adulta tiene una diferencia en los elementos reguladores en comparación con la región promotora de la γ-globina fetal, que consiste en una duplicación de la caja CACCC, una sola caja CAAT y una sola caja TATA. [ 2 ]

Los niveles más altos de expresión del gen del locus β necesariamente involucran el gen β LCR ubicado de 6 a 22 kilobases desde el extremo 5' . El gen LCR consta de cinco sitios hipersensibles a la DNasa I (HS1-HS5). [ 11 ] [ 12 ] Cada sitio es capaz de ser unido por diferentes proteínas con resultados variables. [ 2 ] Los factores de transcripción incluyen las proteínas NF-E2, GATA-1 y EKLF que se unen a los sitios HS1 a HS4. [ 13 ] Los patrones de unión HS específicos también varían ampliamente entre especies. Por ejemplo, NF-E2 y GATA-1 son altamente abundantes en los sitios de unión HS2 y HS1/HS4, respectivamente, durante la expresión del gen β adulto y ratón fetal con genes de γ-globina transgénicos . [ 13 ] No obstante, todavía existe mucha discrepancia en torno al papel y el alcance que desempeña cada sitio HS del gen LCR debido a resultados contradictorios en varios estudios. [ 2 ] [ 14 ] [ 15 ]

Estructura

Estructura del tetrámero de hemoglobina completamente formado. Compuesto por dos tipos de cadenas de globina (globinas α y β; de diferentes colores) producidas por los loci HBB y HBA respectivamente, junto con grupos hemo.

Cada gen dentro del locus de la globina beta produce su propio producto proteico , una cadena de globina, cuando se transcribe. Para prácticamente todos los tipos de hemoglobina (Hb) en todas las etapas del desarrollo, la mitad de las cadenas de globina provienen del locus de la globina alfa (HBA) y la otra mitad del locus de la globina beta (HBB). Así, dos cadenas de globina del locus HBB formarán un tetrámero junto con su globina homóloga del locus HBA, hierro ferroso (Fe2+) en los grupos hemo y otros grupos para producir una molécula de hemoglobina funcional. El hierro ferroso puede combinarse con una sola molécula de oxígeno, oxidándose a hierro férrico (Fe3+). Dado que hay 4 iones de hierro ferroso en la hemoglobina, una sola molécula puede unirse a 4 moléculas de oxígeno. Además, la cooperatividad , el mecanismo mediante el cual la hemoglobina experimenta cambios estructurales para unirse mejor a las moléculas de oxígeno subsiguientes, permite una unión progresivamente más fácil. Este es un proceso reversible que permite que la hemoglobina se una al oxígeno en los pulmones y, al revertir esta unión, libera el oxígeno cuando llega a su destino. La cooperatividad también funciona a la inversa. [ 16 ]

Las cadenas de globina tienen una longitud de entre 141 y 146 aminoácidos, y cada cadena, designada por una letra griega, resulta de secuencias de aminoácidos variables. Cada cambio de globina se divide posteriormente en ocho hélices , separadas por siete segmentos no helicoidales. Las ocho hélices, que son rígidas y lineales, reciben una designación alfabética de la A a la H. Por otro lado, los segmentos de conexión no helicoidales se designan según las hélices que conectan. Por ejemplo, el segmento que conecta las hélices A y B se designaría como AB. [ 17 ]

Función

A lo largo de las diferentes etapas del desarrollo, se utilizan diferentes cadenas de globina para producir diferentes tipos de hemoglobina adecuados para lo que esa etapa del desarrollo pretende lograr. Por lo tanto, los genes están sujetos a regulación temporal tanto en el locus HBB como en el HBA para asegurar que durante las etapas de desarrollo adecuadas se sinteticen las cadenas de globina correctas en sus respectivas etapas de desarrollo. Generalmente, las 3 etapas de desarrollo se consideran embrionaria, fetal y adulta. [ 18 ] La etapa embrionaria presenta 4 tipos de hemoglobina: HbE Portland 1, compuesta por dos cadenas de ζ-globina y dos de γ-globina, HbE Portland 2, compuesta por dos cadenas de ζ-globina y dos de β-globina, HbE Gower-1, compuesta por dos cadenas de ζ-globina y dos de ε-globina, y HbE Gower-2, compuesta por dos cadenas de α-globina y dos de ε-globina. [ 19 ] La etapa fetal presenta 2 tipos: HBF, compuesta por dos cadenas de α-globina y dos de γ-globina, y HBA, compuesta por dos cadenas de α-globina y dos de β-globina. [ 19 ] En la etapa adulta, hay 3 tipos de hemoglobina: ambos tipos de hemoglobina de la etapa fetal y HBA2, compuesta por dos cadenas de α-globina y dos de δ-globina. [ 19 ] Si bien estos pueden ser todos los tipos posibles de hemoglobina que se pueden encontrar en una determinada etapa de desarrollo, la distribución real de estos tipos puede ser bastante extrema. Por ejemplo, casi toda la hemoglobina en los adultos es de la variante HbA, con solo pequeñas cantidades detectables de HbA2 y HbF. [ 20 ]

Gráfico que compara las afinidades de oxígeno entre la hemoglobina fetal (HbF) y la hemoglobina A adulta (HbA). Las diferencias de afinidad son necesarias para el correcto desarrollo del feto a partir del intercambio gaseoso placentario.

Las distintas cadenas también presentan afinidades variables entre sí, debido a diferencias en su carga. Las cadenas de globina se mantienen unidas en las interfaces tetrámero-dímero, cuya fuerza varía según la combinación de cadenas. A medida que el desarrollo avanza de una etapa a otra, las cadenas de globina compiten entre sí para tetramizarse y formar hemoglobina. En etapas posteriores del desarrollo, las cadenas de globina presentan una mayor afinidad, lo que permite una transición fluida entre los tipos de hemoglobina, ya que las nuevas cadenas de globina de mayor afinidad superan a las de menor afinidad de la etapa de desarrollo anterior. [ 19 ]

La afinidad del hierro ferroso por el oxígeno también depende del tipo de cadena de globina que compone la hemoglobina. Las hemoglobinas de la fase embrionaria tienen una afinidad muy alta por el oxígeno en comparación con las de etapas de desarrollo posteriores; esto es necesario para que el feto en crecimiento se adapte tanto a su entorno cambiante como a su propia fisiología cambiante. [ 21 ] La gran cantidad de condiciones ambientales que debe considerar en esta etapa del desarrollo es la razón por la que la etapa embrionaria posee la mayor cantidad de tipos de hemoglobina, cada una cumple una función diferente para permitir el transporte de oxígeno. [ 22 ] El transporte de oxígeno por difusión en el líquido amniótico hacia la circulación placentaria es solo un ejemplo de los drásticos cambios ambientales que enfrenta el embrión en esta etapa temprana de la vida. [ 22 ] A medida que el embrión se desarrolla en feto y el sistema circulatorio toma forma, estas hemoglobinas embrionarias se descartan en favor de hemoglobinas más maduras, aunque la hemoglobina fetal especializada (HbF) sigue siendo una adaptación a la dependencia del feto de la sangre placentaria para el intercambio de gases. [ 22 ] La hemoglobina fetal necesita necesariamente tener una mayor afinidad por el oxígeno para competir con la hemoglobina adulta de la madre por este. [ 22 ] Finalmente, a medida que continúa el desarrollo y se produce el nacimiento, la mayor afinidad por el oxígeno de la HbF deja de ser necesaria, ya que el bebé ahora puede suministrar su propio oxígeno, lo que lleva a una transición final a las variantes de hemoglobina adulta. [ 8 ]

Sincronización y localización

La globina ε se encuentra inicialmente en el saco vitelino desde la tercera hasta la octava semana de gestación. La producción de globina ε disminuye mientras que la hemoglobina fetal (HbF) aumenta bruscamente a partir de la sexta semana de gestación. La HbF se encuentra primero en el hígado desde la sexta semana hasta la trigésima, luego en el bazo desde la novena hasta la vigésimo octava semana, y finalmente en la médula ósea desde la vigésimo octava semana hasta el nacimiento. Después del nacimiento, la mayor parte de la HbF es reemplazada por HbA entre los seis y los doce meses de edad. En los adultos, las globinas β y δ se producen en la médula ósea. [ 23 ]

En ratones transgénicos con el grupo de genes de β-globina humana, la ε-globina y la HbA de los genes γ se expresan en la etapa del saco vitelino embrionario. Los genes γ también se expresan en el hígado fetal y la médula ósea adulta, mientras que la β-globina solo se expresa en el hígado fetal y la médula ósea adulta. [ 24 ]

Evolución

Varios ejemplos de gnatostomados: Dunkleosteus (Placodermi), Tiburón alfombra moteado (Chondrichthyes), Arowana plateada (Actinopterygii) y un cocodrilo del Nilo (Tetrapoda).

Los genes de las globinas β inmaduras, la ε-globina y la HbA, no son exclusivos de los humanos y se pueden encontrar análogos similares en todos los vertebrados con mandíbulas . Todos los vertebrados con mandíbulas son capaces de producir una globina específica embrionaria en el saco vitelino y hemoglobina adulta en la médula ósea, pero solo algunas especies pueden producir una globina fetal que se forma en el hígado. Cabe destacar que el locus de la β-globina perteneciente a las aves es distinto de los encontrados en los mamíferos, lo que sugiere un ancestro común o una evolución convergente. [ 25 ]

En la mayoría de los amniotas , los genes de globina tipo β y los genes de globina tipo α se encuentran en cromosomas diferentes, lo que requiere una coordinación de la expresión para mantener el equilibrio. [ 25 ] Sin embargo, en las especies de peces, los ortólogos del grupo de genes de globina tipo α contienen tanto los genes de globina tipo β como los genes de globina tipo α en el mismo cromosoma. [ 26 ] El grupo más grande también requiere que sus componentes α y β se expresen diferencialmente durante el desarrollo. [ 26 ]

Los genes tipo α y tipo β se pueden encontrar en el locus LA, ubicado entre los tres genes LCMT1, AQP8 y ARHGAP17 en especies de peces. [ 27 ] Sin embargo, en humanos, ornitorrincos , pollos y ranas, los genes de globina están ausentes en LA, lo que sugiere que o bien el ancestro común de los vertebrados con mandíbulas tenía genes tipo α y tipo β y los tetrápodos los perdieron, o bien que los genes de globina se introdujeron recientemente en esa región. [ 27 ] En otro locus, MN, entre los genes MPG y NPRL3, los mamíferos placentarios y los pollos solo tienen genes de globina tipo α, mientras que el ornitorrinco y los marsupiales tienen genes de globina tipo α y tipo β en la región. [ 28 ] Independientemente de la diferencia, con la presencia de genes de globina en MN, es muy probable que el último ancestro común de los vertebrados tuviera genes de globina en el locus MN. [ 25 ]

En cuanto a la evolución de los genes en sí, los ciclostomados , que incluyen la lamprea y el mixino, tienen un solo tipo de cadena de globina, mientras que la carpa tiene cadenas de globina α y β, lo que sugiere que la evolución que dio origen a los dos tipos ocurrió alrededor de la época de los peces óseos, hace aproximadamente 500 millones de años. [ 29 ] La diferenciación de los genes fetales y embrionarios a partir de los genes de β-globina probablemente ocurrió hace 200 millones de años. [ 29 ] Esto se corrobora por el hecho de que este es el período de tiempo posterior a la evolución de los reptiles para convertirse en mamíferos hace 300 millones de años. [ 30 ] Mediante la medición de la cantidad de diferencia de pares de bases entre los genes, se utilizó una distribución de Poisson para estimar que el tiempo de evolución que produjo los genes β y δ fue probablemente hace 40 millones de años y la divergencia de los genes fetales de los embrionarios probablemente ocurrió hace 100 millones de años. [ 29 ]

Mutaciones y enfermedades

Las mutaciones en el locus HBB son responsables de varias enfermedades frecuentes que afectan a los glóbulos rojos. Estas enfermedades casi siempre están relacionadas con varias mutaciones conocidas, por lo que la causa genética varía en cada caso.

Anemia drepanocítica

Una mutación de sentido erróneo produce hemoglobina S anormal. Esto provoca que los glóbulos rojos se deformen adquiriendo forma de hoz, lo que puede obstruir pequeños vasos sanguíneos y causar daño tisular.

La base genética de la deformación de los glóbulos rojos (GR) es una mutación puntual en el gen β, responsable de la producción de cadenas de β-globina. [ 31 ] Las cadenas de β-globina, junto con las cadenas de α-globina, forman la hemoglobina A (HbA), que representa aproximadamente el 97% de la hemoglobina total de los GR en adultos. [ 20 ] Las mutaciones responsables de la anemia falciforme dan como resultado la producción de proteínas de cadena de β-globina anormales, lo que produce una hemoglobina anormal denominada hemoglobina S (HbS). Se han caracterizado varias mutaciones puntuales diferentes que pueden alterar la producción de cadenas de β-globina sanas, dando como resultado esta HbS anormal. [ 32 ] De estas, la más estudiada es la sustitución del aminoácido ácido glutámico por valina , resultante de una mutación puntual (A a T) en la posición 6 del gen de la β-globina. [ 32 ] Los humanos portan dos copias del gen β, pero mientras una copia sea normal, el individuo presentará pocos o ningún síntoma de anemia falciforme, dado que el cuerpo aún produce HbA sana y con funcionamiento normal. [ 32 ] Por lo tanto, la enfermedad generalmente solo se manifiesta en individuos homocigotos con dos copias mutantes del gen β (es decir, la mutación es autosómica recesiva). [ 32 ]

Beta talasemia

A diferencia de la anemia falciforme, donde debido a una mutación la cadena de β-globina resultante es anormal, las mutaciones que causan la beta talasemia dan como resultado una producción muy escasa o nula de cadenas β. [ 33 ] En general, estos dos casos se diferencian mediante las designaciones beta-plus y beta-zero, para la producción reducida y la ausencia de producción de cadenas de β-globina, respectivamente. [ 34 ] Sin embargo, existen casos raros en los que se producen cadenas de β-globina, pero no pueden formar hemoglobina A, lo que las hace funcionalmente inútiles. [ 34 ] En todos los casos, la consecuencia final es la falta de hemoglobina A suficiente, lo que resulta en anemia y complicaciones asociadas. [ 33 ] Estos síntomas pueden amplificarse con la co-herencia de otras mutaciones de la cadena de globina, como la alfa talasemia. Al igual que en la anemia falciforme, no hay una sola mutación responsable de la beta talasemia; varias mutaciones o combinaciones de mutaciones en el gen β son las responsables. La beta talasemia también muestra un patrón de herencia autosómica recesiva por las mismas razones que la anemia falciforme. [ 34 ] Sin embargo, a diferencia de la anemia falciforme, varios tipos de mutaciones pueden ser responsables, desde mutaciones puntuales hasta inserciones / deleciones de tamaños variables. Aunque la mayoría de las mutaciones indel son pequeñas, también es posible que se vea afectado casi todo el locus de la beta globina y el LCR. [ 34 ] Las mutaciones en las secuencias reguladoras del gen β son otro factor determinante frecuente de la beta talasemia, dado el potencial de que los errores en estas regiones den lugar a cadenas de β-globina truncadas o completamente ausentes. [ 34 ]

Medicamentos y tratamientos

Las transfusiones sanguíneas crónicas son una opción terapéutica común para tratar la anemia falciforme, ya que mejoran el suministro de oxígeno y reducen complicaciones como las crisis vasooclusivas , frecuentes en esta enfermedad. [ 35 ] Sin embargo, en el caso de crisis vasooclusivas no complicadas, no se recomienda la transfusión sanguínea, dado que ha demostrado poca eficacia durante la hospitalización. [ 36 ] El accidente cerebrovascular también es una manifestación común de la anemia falciforme; el 11 % de los pacientes experimenta al menos un accidente cerebrovascular antes de los 20 años [ 37 ] , con un 70 % de probabilidad de recurrencia en los dos años posteriores al primer accidente cerebrovascular. [ 38 ]

Cápsulas de HYDREA 500 mg (Envase para Japón)

Entre las principales opciones farmacológicas se encuentran la hidroxiurea y el voxelotor . La hidroxiurea es un fármaco aprobado por la FDA que se utiliza para tratar la anemia falciforme al inhibir la polimerización de la hemoglobina S (HbS). Clínicamente, se cree que la hidroxiurea induce la producción de hemoglobina fetal (HbF), que es menos susceptible a la formación de hoz debido a su diferencia estructural con respecto a la hemoglobina S (HbS). Esto, a su vez, diluye la concentración de HbS, lo que permite que los glóbulos rojos salgan de los capilares periféricos antes de que comience la falciformación, aunque el mecanismo exacto detrás de la inducción de la HbF sigue siendo desconocido. [ 39 ]

Voxelotor es otra opción farmacológica aprobada por la FDA. Reduce la cantidad efectiva de HbS al unirse a la conformación R no polimerizable, disminuyendo así la concentración de la conformación T polimerizable. Sin embargo, cabe destacar que la HbS unida a Voxelotor tiene una capacidad de transporte de oxígeno muy baja, por lo que su eficacia, en comparación con no usar el fármaco, no es muy evidente. [ 39 ]

Entre los enfoques más universales para tratar las mutaciones en los genes de la β-globina se incluyen dos opciones de terapia génica celular, Casgevy y Lyfgenia , aprobadas por la FDA en 2023. Casgevy utiliza CRISPR-Cas9 para editar células madre sanguíneas que luego se trasplantan a los pacientes, permitiendo la producción de hemoglobina fetal (HbF). Lyfgenia utiliza un vector lentiviral para modificar las células madre sanguíneas y producir hemoglobina adulta (HbA), que también se trasplanta de forma similar. [ 40 ]

Referencias

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