Hormona del crecimiento

Los genes de la hormona del crecimiento humana, conocida como hormona del crecimiento 1 (somatotropina; hormona del crecimiento hipofisaria) y hormona del crecimiento 2 (hormona del crecimiento placentaria; variante de la hormona del crecimiento), se localizan en la región q22-24 del cromosoma 17 ^{[ 7 ] [ 8 ]} y están estrechamente relacionados con los genes de la somatomamotropina coriónica humana (también conocida como lactógeno placentario ). La GH, la somatomamotropina coriónica humana y la prolactina pertenecen a un grupo de hormonas homólogas con actividad promotora del crecimiento y lactogénica.

La isoforma principal de la hormona del crecimiento humana es una proteína de 191 aminoácidos y un peso molecular de 22 124 daltons . Su estructura incluye cuatro hélices necesarias para la interacción funcional con el receptor de la GH. Estructuralmente, la GH parece ser evolutivamente homóloga a la prolactina y a la somatomamotropina coriónica. A pesar de las marcadas similitudes estructurales entre las hormonas del crecimiento de diferentes especies , solo las hormonas del crecimiento humana y de los monos del Viejo Mundo tienen efectos significativos sobre el receptor de la hormona del crecimiento humana . ^{[ 9 ]}

Existen varias isoformas moleculares de GH en la glándula pituitaria y se liberan a la sangre. En particular, una variante de aproximadamente 20 kDa originada por un empalme alternativo está presente en una proporción bastante constante de 1:9, ^{[ 10 ]} mientras que recientemente también se ha informado una variante adicional de ~ 23-24 kDa en estados posteriores al ejercicio en proporciones más altas. ^{[ 11 ]} Esta variante no ha sido identificada, pero se ha sugerido que coincide con una variante glicosilada de 22 kDa de 23 kDa identificada en la glándula pituitaria. ^{[ 12 ]} Además, estas variantes circulan parcialmente unidas a una proteína ( proteína de unión a la hormona del crecimiento , GHBP), que es la parte truncada del receptor de la hormona del crecimiento , y una subunidad lábil al ácido (ALS).

La secreción de la hormona del crecimiento (GH) en la hipófisis está regulada por los núcleos neurosecretores del hipotálamo . Estas células liberan los péptidos hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH o somatocrinina ) y hormona inhibidora de la hormona del crecimiento (GHIH o somatostatina ) en la sangre venosa portal hipofisaria que rodea la hipófisis. La liberación de GH en la hipófisis está determinada principalmente por el equilibrio de estos dos péptidos, el cual, a su vez, se ve afectado por numerosos estimuladores fisiológicos (p. ej., ejercicio, nutrición, sueño) e inhibidores (p. ej., ácidos grasos libres) de la secreción de GH. ^{[ 13 ]}

Las células somatotrópicas en la hipófisis anterior sintetizan y secretan GH de forma pulsátil, en respuesta a estos estímulos del hipotálamo. El pico de GH más grande y predecible ocurre aproximadamente una hora después del inicio del sueño, con niveles plasmáticos de 13 a 72  ng/mL. ^{[ 14 ]} La secreción máxima de GH puede ocurrir a los pocos minutos del inicio del sueño de ondas lentas (SW) (etapa III o IV). ^{[ 15 ]} Por lo demás, existe una amplia variación entre días e individuos. Casi el cincuenta por ciento de la secreción de GH ocurre durante las etapas tercera y cuarta del sueño NREM . ^{[ 16 ]} Los picos de secreción durante el día ocurren a intervalos de 3 a 5 horas. ^{[ 3 ]} La concentración plasmática de GH durante estos picos puede variar de 5 a incluso 45  ng/mL. ^{[ 17 ]} Entre los picos, los niveles basales de GH son bajos, generalmente menos de 5  ng/mL durante la mayor parte del día y la noche. ^{[ 14 ]} El análisis adicional del perfil pulsátil de GH descrito en todos los casos fue inferior a 1  ng/ml para los niveles basales, mientras que los picos máximos se situaron alrededor de 10-20  ng/ml. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

Se sabe que varios factores afectan la secreción de GH, como la edad, el sexo, la dieta, el ejercicio, el estrés y otras hormonas. ^{[ 3 ]} Los adolescentes jóvenes secretan GH a una tasa de aproximadamente 700 μg/día, mientras que los adultos sanos la secretan a una tasa de aproximadamente 400 μg/día. ^{[ 20 ]} La privación del sueño generalmente suprime la liberación de GH, particularmente después de la adultez temprana. ^{[ 21 ]}

Entre los estimuladores de la secreción de la hormona del crecimiento (GH) se incluyen:

• Hormonas peptídicas
  • GHRH ( somatocrinina ) mediante la unión al receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento ( GHRHR ) ^{[ 22 ]}
  • La grelina se une a los receptores secretagogos de la hormona del crecimiento ( GHSR ) ^{[ 23 ].}
• Hormonas sexuales ^{[ 24 ]}
  • Aumento de la secreción de andrógenos durante la pubertad (en los varones, en los testículos y en las mujeres, en la corteza suprarrenal).
  • Testosterona y DHEA
  • Estrógeno
• Clonidina , moxonidina y L-DOPA estimulando la liberación de GHRH ^{[ 25 ]}
• Agonistas nicotínicos α4β2 , incluida la nicotina , que también actúan sinérgicamente con clonidina o moxonidina . ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]}
• Hipoglucemia , arginina , ^{[ 29 ]} pramipexol , ^{[ 30 ]} ornitina , lisina , triptófano , ácido γ-aminobutírico y propranolol al inhibir la liberación de somatostatina ^{[ 25 ]}
• Sueño profundo ^{[ 31 ]}
• Glucagón
• Oxibato de sodio o ácido γ-hidroxibutírico
• Niacina como ácido nicotínico (vitamina _B3 ) ^{[ 32 ]}
• Ayuno ^{[ 33 ]}
• Insulina ^{[ 34 ]}
• Ejercicio vigoroso ^{[ 35 ]}

Entre los inhibidores de la secreción de GH se incluyen:

• GHIH ( somatostatina ) del núcleo periventricular ^{[ 36 ]}
• concentraciones circulantes de GH e IGF-1 ( retroalimentación negativa sobre la hipófisis y el hipotálamo ) ^{[ 3 ]}
• Hiperglucemia ^{[ 25 ]}
• Glucocorticoides ^{[ 37 ]}
• dihidrotestosterona
• Fenotiazinas

Además del control por procesos endógenos y de estímulo, se sabe que varios compuestos extraños ( xenobióticos como fármacos y disruptores endocrinos ) influyen en la secreción y función de la GH. ^{[ 38 ]}

Los efectos de la hormona del crecimiento en los tejidos del cuerpo se pueden describir generalmente como anabólicos (de aumento de masa muscular). Al igual que la mayoría de las hormonas peptídicas, la GH actúa interactuando con un receptor específico en la superficie de las células.

El aumento de estatura durante la infancia es el efecto más conocido de la hormona del crecimiento (GH). La estatura parece estar estimulada por al menos dos mecanismos:

1. Debido a que las hormonas polipeptídicas no son liposolubles , no pueden penetrar las membranas celulares . Por lo tanto, la GH ejerce algunos de sus efectos uniéndose a receptores en las células diana, donde activa la vía MAPK/ERK . ^{[ 39 ]} A través de este mecanismo, la GH estimula directamente la división y multiplicación de los condrocitos del cartílago .
2. La GH también estimula, a través de la vía de señalización JAK-STAT , ^{[ 39 ]} la producción del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1, anteriormente conocido como somatomedina C), una hormona homóloga a la proinsulina . ^{[ 40 ]} El hígado es un órgano diana principal de la GH para este proceso y es el sitio principal de producción de IGF-1. El IGF-1 tiene efectos estimulantes del crecimiento en una amplia variedad de tejidos. Se genera IGF-1 adicional dentro de los tejidos diana, lo que lo convierte en lo que parece ser una hormona tanto endocrina como autocrina / paracrina . El IGF-1 también tiene efectos estimulantes sobre la actividad de los osteoblastos y condrocitos para promover el crecimiento óseo.

Además de aumentar la estatura en niños y adolescentes, la hormona del crecimiento tiene muchos otros efectos en el cuerpo:

• Aumenta la retención de calcio , ^{[ 41 ]} y fortalece e incrementa la mineralización del hueso.
• Aumenta la masa muscular mediante la hipertrofia del sarcómero.
• Promueve la lipólisis ^{[ 42 ]}
• Aumenta la síntesis de proteínas ^{[ 43 ] [ 44 ]}
• Estimula el crecimiento de todos los órganos internos, excepto el cerebro.
• Desempeña un papel en la homeostasis.
• Reduce la captación de glucosa por el hígado .
• Promueve la gluconeogénesis en el hígado ^{[ 45 ]}
• Contribuye al mantenimiento y la función de los islotes pancreáticos.
• Estimula el sistema inmunológico
• Aumenta la desyodación de T4 a T3 ^{[ 46 ]}
• Induce resistencia a la insulina ^{[ 47 ]}

The most common disease of GH excess is a pituitary tumor composed of somatotroph cells of the anterior pituitary. These somatotroph adenomas are benign and grow slowly, gradually producing more and more GH. For years, the principal clinical problems are those of GH excess. Eventually, the adenoma may become large enough to cause headaches, impair vision by pressure on the optic nerves, or cause deficiency of other pituitary hormones by displacement.

Prolonged GH excess thickens the bones of the jaw, fingers and toes, resulting in heaviness of the jaw and increased size of digits, referred to as acromegaly. Accompanying problems can include sweating, pressure on nerves (e.g., carpal tunnel syndrome), muscle weakness, excess sex hormone-binding globulin (SHBG), insulin resistance or even a rare form of type 2 diabetes, and reduced sexual function.

GH-secreting tumors are typically recognized in the fifth decade of life. It is extremely rare for such a tumor to occur in childhood, but, when it does, the excessive GH can cause excessive growth, traditionally referred to as pituitary gigantism.

Surgical removal is the usual treatment for GH-producing tumors. In some circumstances, focused radiation or a GH antagonist such as pegvisomant may be employed to shrink the tumor or block function. Other drugs like octreotide (somatostatin agonist) and bromocriptine (dopamine agonist) can be used to block GH secretion because both somatostatin and dopamine negatively inhibit GHRH-mediated GH release from the anterior pituitary.^[50]

Los efectos de la deficiencia de la hormona del crecimiento (GH) varían según la edad en que se presenten. Las alteraciones en la somatomedina pueden provocar deficiencia de la hormona del crecimiento mediante dos mecanismos conocidos: la incapacidad de los tejidos para responder a la somatomedina o la incapacidad del hígado para producirla. ^{[ 51 ]} Las principales manifestaciones de la deficiencia de GH en niños son el retraso del crecimiento , el desarrollo de una estatura baja y el retraso de la madurez sexual. En adultos, la alteración de la somatomedina contribuye a una mayor actividad de los osteoclastos , lo que resulta en huesos más débiles y propensos a fracturas patológicas y osteoporosis . ^{[ 51 ]} Sin embargo, la deficiencia es rara en adultos, siendo la causa más común un adenoma hipofisario . ^{[ 52 ]} Otras causas en adultos incluyen la persistencia de un problema infantil, otras lesiones estructurales o traumatismos y, muy raramente, la deficiencia idiopática de GH. ^{[ 52 ]}

Los adultos con deficiencia de hormona del crecimiento (GHD) "tienden a tener un aumento relativo de la masa grasa y una disminución relativa de la masa muscular y, en muchos casos, una disminución de la energía y la calidad de vida". ^{[ 52 ]}

El diagnóstico de la deficiencia de GH implica un proceso diagnóstico de varias etapas, que generalmente culmina con pruebas de estimulación de GH para ver si la glándula pituitaria del paciente libera un pulso de GH cuando se la provoca con diversos estímulos.

Varios estudios, principalmente en pacientes con deficiencia de GH , han sugerido un papel crucial de la GH tanto en el bienestar mental y emocional como en el mantenimiento de un alto nivel de energía. Los adultos con deficiencia de GH suelen tener mayores tasas de depresión que aquellos sin ella. ^{[ 53 ]} Si bien se ha propuesto la terapia de reemplazo de GH para tratar la depresión resultante de la deficiencia de GH, se desconocen los efectos a largo plazo de dicha terapia. ^{[ 53 ]}

La GH también se ha estudiado en el contexto de la función cognitiva , incluyendo el aprendizaje y la memoria. ^{[ 54 ]} La GH en humanos parece mejorar la función cognitiva y puede ser útil en el tratamiento de pacientes con deterioro cognitivo que es resultado de una deficiencia de GH. ^{[ 54 ]}

La GH se utiliza como terapia de reemplazo en adultos con deficiencia de GH de inicio en la infancia o en la edad adulta (generalmente como resultado de un tumor hipofisario adquirido). En estos pacientes, los beneficios han incluido, de forma variable, reducción de la masa grasa, aumento de la masa magra, aumento de la densidad ósea, mejora del perfil lipídico, reducción de los factores de riesgo cardiovascular y mejora del bienestar psicosocial. Actualmente, se dispone de análogos de la hormona del crecimiento de acción prolongada (LAGH) para el tratamiento de la deficiencia de la hormona del crecimiento tanto en niños como en adultos. Estos se administran mediante inyecciones semanales, a diferencia de la hormona del crecimiento convencional, que debe administrarse diariamente. Se ha demostrado que la inyección de LAGH cuatro veces al mes es tan segura y eficaz como las inyecciones diarias de hormona del crecimiento. ^{[ 55 ]}

La GH puede utilizarse para tratar afecciones que producen baja estatura pero que no están relacionadas con deficiencias de GH. Sin embargo, los resultados no son tan espectaculares en comparación con la baja estatura que se atribuye exclusivamente a la deficiencia de GH. Ejemplos de otras causas de baja estatura que a menudo se tratan con GH son el síndrome de Turner , el retraso del crecimiento secundario a la enfermedad renal crónica en niños, ^{[ 56 ]} el síndrome de Prader-Willi , la restricción del crecimiento intrauterino y la baja estatura idiopática grave . Se requieren dosis más altas ("farmacológicas") para producir una aceleración significativa del crecimiento en estas afecciones, produciendo niveles sanguíneos muy superiores a lo normal ("fisiológicos").

Una versión de rHGH también ha sido aprobada por la FDA para mantener la masa muscular en casos de atrofia muscular debida al SIDA . ^{[ 57 ]}

La prescripción de HGH fuera de indicación es controvertida y puede ser ilegal. ^{[ 58 ]}

Las afirmaciones sobre la GH como tratamiento antienvejecimiento se remontan a 1990, cuando el New England Journal of Medicine publicó un estudio en el que se utilizó GH para tratar a 12 hombres mayores de 60 años. ^{[ 59 ]} Al concluir el estudio, todos los hombres mostraron aumentos estadísticamente significativos en la masa corporal magra y la densidad mineral ósea, mientras que el grupo de control no. Los autores del estudio señalaron que estas mejoras eran opuestas a los cambios que normalmente ocurrirían durante un período de envejecimiento de 10 a 20 años. A pesar de que los autores en ningún momento afirmaron que la GH hubiera revertido el proceso de envejecimiento en sí, sus resultados se malinterpretaron como indicativos de que la GH es un agente antienvejecimiento eficaz. ^{[ 60 ] [ 61 ] [ 62 ]} Esto ha llevado a que organizaciones como la controvertida Academia Estadounidense de Medicina Antienvejecimiento promuevan el uso de esta hormona como un "agente antienvejecimiento". ^{[ 63 ]}

Un metaanálisis de estudios clínicos sobre el tema, publicado a principios de 2007 por la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, mostró que la aplicación de GH en pacientes ancianos sanos aumentó la masa muscular en aproximadamente 2  kg y disminuyó la grasa corporal en la misma cantidad. ^{[ 60 ]} Sin embargo, estos fueron los únicos efectos positivos de la administración de GH. Ningún otro factor crítico se vio afectado, como la densidad ósea, los niveles de colesterol, las mediciones de lípidos, el consumo máximo de oxígeno o cualquier otro factor que pudiera indicar una mayor aptitud física. ^{[ 60 ]} Los investigadores tampoco descubrieron ningún aumento en la fuerza muscular, lo que les llevó a creer que la GH simplemente permitió que el cuerpo almacenara más agua en los músculos en lugar de aumentar el crecimiento muscular. Esto explicaría el aumento en la masa corporal magra.

La hormona del crecimiento (GH) también se ha utilizado experimentalmente para tratar la esclerosis múltiple , para favorecer la pérdida de peso en la obesidad , así como en la fibromialgia , la insuficiencia cardíaca , la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa y las quemaduras. Asimismo, se ha utilizado experimentalmente en pacientes con síndrome de intestino corto para disminuir la necesidad de nutrición parenteral total intravenosa .

En 1990, el Congreso de los Estados Unidos aprobó una ley general contra el crimen, la Ley de Control del Crimen de 1990 , que enmendó la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos , que clasificó los esteroides anabólicos como sustancias controladas y agregó una nueva sección que establecía que una persona que "a sabiendas distribuya o posea con la intención de distribuir hormona del crecimiento humana para cualquier uso en humanos que no sea el tratamiento de una enfermedad u otra afección médica reconocida, cuando dicho uso haya sido autorizado por el Secretario de Salud y Servicios Humanos" ha cometido un delito grave . ^{[ 64 ] [ 65 ]}

En 2019, el artículo del ensayo TRIIM mostró que la hormona de crecimiento humana recombinante restaura la función del timo, mejorando el sistema inmunitario y los índices de riesgo de muchas enfermedades relacionadas con la edad. ^{[ 66 ]}

A pesar de que las prescripciones fuera de indicación son algo normal y legal en medicina, en 2015 la Administración para el Control de Drogas del Departamento de Justicia de los Estados Unidos publicó una posición que considera ilegales las prescripciones de HGH fuera de indicación y una vía clave para la distribución ilícita de HGH. ^{[ 58 ]} Esta sección también ha sido interpretada por algunos médicos, en particular ^{[ 67 ]} los autores de un artículo de comentario publicado en el Journal of the American Medical Association en 2005, en el sentido de que prescribir HGH fuera de indicación puede considerarse ilegal. ^{[ 68 ]} Y algunos artículos en la prensa popular, como los que critican a la industria farmacéutica por comercializar medicamentos para uso no autorizado (con preocupación por violaciones éticas) han hecho afirmaciones contundentes sobre si los médicos pueden recetar HGH fuera de las indicaciones autorizadas: "A diferencia de otros medicamentos recetados, la HGH solo puede recetarse para usos específicos. Las ventas en EE. UU. están limitadas por ley para tratar un defecto de crecimiento poco común en niños y un puñado de afecciones poco comunes como el síndrome del intestino corto o el síndrome de Prader-Willi, una enfermedad congénita que causa tono muscular reducido y falta de hormonas en las glándulas sexuales". ^{[ 69 ] [ 70 ]} Al mismo tiempo, las clínicas antienvejecimiento donde los médicos recetan, administran y venden HGH a las personas son un gran negocio. ^{[ 69 ] [ 71 ]} En un artículo de 2012 en Vanity Fair , cuando se le preguntó cómo las prescripciones de HGH superaban con creces el número de pacientes adultos estimados con deficiencia de HGH, Dragos Roman, quien dirige un equipo en la FDA que revisa medicamentos en endocrinología, dijo: "La FDA no regula los usos no autorizados de HGH. A veces se usa de manera apropiada. A veces no". ^{[ 71 ]}

Las reacciones en el lugar de la inyección son frecuentes. Con menor frecuencia, los pacientes pueden experimentar hinchazón y dolor articular, síndrome del túnel carpiano y un mayor riesgo de diabetes . ^{[ 60 ]} En algunos casos, el paciente puede producir una respuesta inmunitaria contra la GH. La GH también puede ser un factor de riesgo para el linfoma de Hodgkin . ^{[ 72 ]}

Un estudio realizado en adultos que habían sido tratados con hormona de crecimiento de cadáver (que no se utiliza en ninguna parte del mundo desde 1985) durante la infancia mostró una incidencia ligeramente mayor de cáncer de colon y de próstata, pero no se estableció una relación con el tratamiento con hormona de crecimiento. ^{[ 73 ]}