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Síndrome de Hurler

El síndrome de Hurler , también conocido como mucopolisacaridosis tipo IH ( MPS-IH ), enfermedad de Hurler y anteriormente gargolismo , es un trastorno genético que produce la a...

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El síndrome de Hurler , también conocido como mucopolisacaridosis tipo IH ( MPS-IH ), enfermedad de Hurler y anteriormente gargolismo , es un trastorno genético que produce la acumulación de grandes moléculas de azúcar llamadas glicosaminoglicanos (GAG) en los lisosomas . La incapacidad para descomponer estas moléculas produce una amplia variedad de síntomas causados ​​por daños en diversos sistemas orgánicos , incluidos, entre otros, el sistema nervioso , el sistema esquelético , los ojos y el corazón .

El mecanismo subyacente es una deficiencia de alfa-L iduronidasa , una enzima responsable de la degradación de GAG. [ 1 ] : 544 Sin esta enzima, se produce una acumulación de dermatán sulfato y heparán sulfato en el cuerpo. Los síntomas aparecen durante la infancia y, por lo general, se produce una muerte prematura. Otras formas menos graves de MPS tipo I incluyen el síndrome de Hurler-Scheie (MPS-IHS) y el síndrome de Scheie (MPS-IS).

El síndrome de Hurler se clasifica como una enfermedad de almacenamiento lisosomal . Está clínicamente relacionado con el síndrome de Hunter (MPS II); [ 2 ] sin embargo, el síndrome de Hunter es ligado al cromosoma X , mientras que el síndrome de Hurler es autosómico recesivo .

Signos y síntomas

Opacidad corneal en un varón de 30 años con MPS VI. El síndrome de Hurler y otros trastornos MPS también pueden presentar opacidad corneal.

Los niños con síndrome de Hurler pueden parecer normales al nacer y desarrollar síntomas durante los primeros años de vida. Los síntomas varían entre los pacientes.

Una de las primeras anomalías que se pueden detectar es el engrosamiento de los rasgos faciales; estos síntomas pueden comenzar entre los 3 y 6 meses de edad. La cabeza puede ser grande con huesos frontales prominentes . El cráneo puede ser alargado . La nariz puede tener un puente nasal aplanado con secreción nasal continua. Las órbitas oculares pueden estar muy separadas y los ojos pueden sobresalir del cráneo. Los labios pueden ser grandes y los niños afectados pueden mantener la mandíbula abierta constantemente. Las anomalías esqueléticas ocurren alrededor de los 6 meses de edad, pero pueden no ser clínicamente evidentes hasta los 10-14 meses. Los pacientes pueden experimentar deformidades debilitantes de la columna vertebral y la cadera, síndrome del túnel carpiano y rigidez articular. Los pacientes pueden tener una estatura normal en la infancia, pero dejan de crecer a los dos años de edad. Es posible que no alcancen una altura mayor a 1,2 m ( 4 pies ) .  

Otros síntomas iniciales pueden incluir hernias inguinales y umbilicales . Estas pueden estar presentes al nacer o desarrollarse durante los primeros meses de vida. La opacidad de la córnea y la degeneración retiniana pueden ocurrir durante el primer año de vida, lo que puede provocar ceguera. El agrandamiento del hígado y el bazo es común. No hay disfunción orgánica, pero el depósito de GAG ​​en estos órganos puede causar un aumento masivo de tamaño. Los pacientes también pueden presentar diarrea . Puede presentarse enfermedad de la válvula aórtica .

La obstrucción de las vías respiratorias es frecuente, generalmente secundaria a vértebras cervicales anormales. [ 3 ] Las infecciones de las vías respiratorias superiores e inferiores pueden ser frecuentes.

El retraso en el desarrollo puede hacerse evidente entre los 1 y 2 años de edad, con una edad funcional máxima de entre 2 y 4 años. Posteriormente, se produce un deterioro progresivo. La mayoría de los niños desarrollan capacidades lingüísticas limitadas. La muerte suele ocurrir antes de los 10 años. [ 4 ] [ 5 ]

Genética

El síndrome de Hurler tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.

Los niños con síndrome de Hurler portan dos copias defectuosas del gen IDUA , que se ha localizado en la región 4p16.3 del cromosoma 4. Este es el gen que codifica la proteína iduronidasa. A partir de 2018Se ha demostrado que más de 201 mutaciones diferentes en el gen IDUA causan MPS I. [ 6 ]

Dado que el síndrome de Hurler es un trastorno autosómico recesivo , las personas afectadas tienen dos copias defectuosas del gen. Quien nace con una copia normal y otra defectuosa se denomina portador . Producirá menos α-L-iduronidasa que una persona con dos copias normales del gen. Sin embargo, la producción reducida de la enzima en los portadores sigue siendo suficiente para una función normal; la persona no debería presentar ningún síntoma de la enfermedad.

Mecanismos

El heparán sulfato es uno de los GAG que se acumulan en los lisosomas de las personas con síndrome de Hurler.

El gen IDUA codifica una enzima llamada alfa-L-iduronidasa. Mediante hidrólisis , la alfa-L-iduronidasa degrada una molécula denominada ácido alfa-L-idurónico no sulfatado . Este ácido urónico se encuentra en los GAG dermatán sulfato y heparán sulfato. La enzima alfa-L-iduronidasa se localiza en los lisosomas. Sin una función enzimática suficiente, estos GAG no pueden digerirse correctamente. [ 7 ]

Diagnóstico

El diagnóstico suele realizarse mediante examen clínico y análisis de orina (el exceso de mucopolisacáridos se excreta en la orina ). También se utilizan ensayos enzimáticos (que analizan diversas células o fluidos corporales en cultivo para detectar deficiencias enzimáticas) para obtener un diagnóstico definitivo de alguna de las mucopolisacaridosis. El diagnóstico prenatal mediante amniocentesis y biopsia de vellosidades coriónicas permite verificar si el feto porta una copia del gen defectuoso o si padece la enfermedad. El asesoramiento genético puede ayudar a los padres con antecedentes familiares de mucopolisacaridosis a determinar si son portadores del gen mutado que causa la enfermedad.

Clasificación

Todas las enfermedades de la familia de las mucopolisacaridosis son también enfermedades de almacenamiento lisosomal . La mucopolisacaridosis tipo I (MPS I) se divide en tres subtipos según la gravedad de los síntomas. Los tres tipos se deben a la ausencia o disminución de la función de la misma enzima. La MPS-IH (síndrome de Hurler) es el subtipo más grave de MPS I. Los otros dos tipos son la MPS-IS ( síndrome de Scheie ) y la MPS-IHS ( síndrome de Hurler-Scheie ).

Debido a la considerable superposición entre el síndrome de Hurler, el síndrome de Hurler-Scheie y el síndrome de Scheie, algunas fuentes consideran que estos términos están desactualizados. En cambio, la MPS I puede dividirse en formas "graves" y "atenuadas". [ 8 ]

Tratamiento

Actualmente no existe cura para el síndrome de Hurler. La terapia de reemplazo enzimático con iduronidasa (Aldurazyme) puede mejorar la función pulmonar y la movilidad. Puede reducir la cantidad de carbohidratos que se almacenan de forma inadecuada en los órganos. Puede ser necesaria la corrección quirúrgica de las deformidades de manos y pies. La cirugía corneal puede ayudar a aliviar los problemas de visión. [ 5 ]

El trasplante de médula ósea (TMO) y el trasplante de sangre de cordón umbilical (TSCU) pueden utilizarse como tratamientos para la MPS I. El TMO de hermanos con genes HLA idénticos y de familiares con genes HLA similares puede mejorar significativamente la supervivencia, la función cognitiva y los síntomas físicos. Los pacientes pueden desarrollar enfermedad de injerto contra huésped ; esto es más probable en donantes no hermanos. En un estudio de 1998, los niños con donantes hermanos HLA-idénticos tuvieron una supervivencia a cinco años del 75%; los niños con donantes no hermanos tuvieron una supervivencia a cinco años del 53%. [ 9 ]

Los niños a menudo carecen de acceso a un donante de médula ósea adecuado. En estos casos, el trasplante de células de cordón umbilical de donantes no emparentados puede aumentar la supervivencia, disminuir los signos físicos de la enfermedad y mejorar la función cognitiva. Las complicaciones de este tratamiento pueden incluir la enfermedad de injerto contra huésped . [ 10 ]

Pronóstico

Un estudio británico de 2008 halló una esperanza de vida media estimada de 8,7 años para pacientes con síndrome de Hurler. En comparación, la esperanza de vida media para todas las formas de MPS tipo I fue de 11,6 años. Los pacientes que recibieron trasplantes de médula ósea exitosos tuvieron una tasa de supervivencia a los 2 años del 68 % y una tasa de supervivencia a los 10 años del 64 %. Los pacientes que no recibieron trasplantes de médula ósea tuvieron una esperanza de vida significativamente reducida, con una edad media de 6,8 años. [ 4 ]

Epidemiología

El síndrome de Hurler tiene una frecuencia general de uno por cada 100 000. [ 5 ] En conjunto, todas las mucopolisacaridosis tienen una frecuencia de aproximadamente uno por cada 25 000 nacimientos en los Estados Unidos. [ 2 ]

Investigación

terapia génica

Existe un gran interés en el tratamiento de la MPS I mediante terapia génica . En modelos animales, la administración del gen de la iduronidasa se ha logrado con retrovirus , adenovirus , virus adenoasociados y vectores plasmídicos . Ratones y perros con MPS I han sido tratados con éxito mediante terapia génica. La mayoría de los vectores pueden corregir la enfermedad en el hígado y el bazo, y corregir los efectos cerebrales con una dosis alta. La terapia génica ha mejorado la supervivencia y los síntomas neurológicos y físicos; sin embargo, algunos animales han desarrollado tumores hepáticos inexplicables. Si se resuelven los problemas de seguridad, la terapia génica podría proporcionar un tratamiento alternativo para los trastornos de MPS en humanos en el futuro. [ 11 ]

Sangamo Therapeutics , con sede en Richmond, California , está llevando a cabo un ensayo clínico que involucra la edición genética mediante nucleasa de dedos de zinc (ZFN) para el tratamiento de MPS I. [ 12 ]

Historia

En 1919, Gertrud Hurler , una pediatra alemana, describió un síndrome que incluía opacidad corneal, anomalías esqueléticas y discapacidad intelectual. Una enfermedad similar, denominada "gargoilismo", había sido descrita en 1917 por Charles A. Hunter. Hurler no mencionó el artículo de Hunter. Debido a las interrupciones en las comunicaciones causadas por la Primera Guerra Mundial , es probable que desconociera su estudio. El síndrome de Hurler ahora se refiere a la MPS IH, mientras que el síndrome de Hunter se refiere a la MPS II. [ 13 ] [ 14 ] En 1962, Scheie identificó una forma más leve de MPS I, lo que llevó a la denominación de síndrome de Scheie. [ 4 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ James WD, Berger TG, et  al. (2006). Enfermedades de la piel de Andrews: dermatología clínica . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  2. 1 2 "Hoja informativa sobre mucopolisacaridosis" . Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . 15 de noviembre de 2017. Archivado del original el 5 de enero de 2017. Consultado el 11 de mayo de 2018 .
  3. ↑ Myer CM (julio de 1991). "Obstrucción de las vías respiratorias en el síndrome de Hurler: características radiográficas". International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology . 22 (1): 91– 6. doi : 10.1016/0165-5876(91)90101-g . PMID 1917344 . 
  4. 1 2 3 Moore D, Connock MJ, Wraith E, Lavery C (septiembre de 2008). "Prevalencia y supervivencia en la mucopolisacaridosis I: síndromes de Hurler, Hurler-Scheie y Scheie en el Reino Unido" . Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 24. doi : 10.1186/1750-1172-3-24 . PMC 2553763. PMID 18796143 .  
  5. ^ Banikazemi M (12 de octubre de 2014) . "Síndrome de Hurler, síndrome de Hurler-Scheie y síndrome de Scheie (mucopolisacaridosis tipo I)" . Medscape . Consultado el 10 de mayo de 2018 .
  6. ↑ Chkioua L, Boudabous H, Jaballi I, Grissa O, Turkia HB, Tebib N, Laradi S (mayo de 2018). " Nueva mutación del gen IDUA en el sitio de empalme en familias tunecinas con síndrome de Hurler" . Diagnostic Pathology . 13 (1) 35. BioMed Central . doi : 10.1186/s13000-018-0710-3 . PMC 5975427. PMID 29843745 .  
  7. ↑ "Gen IDUA" . Genetics Home Reference. 11 de junio de 2019. Consultado el 18 de junio de 2019 .
  8. ↑ "Mucopolisacaridosis tipo I" . Genetics Home Reference . Consultado el 10 de mayo de 2018 .
  9. ↑ Peters C, Shapiro EG, Anderson J, Henslee-Downey PJ, Klemperer MR, Cowan MJ, et al. (abril de 1998). "Síndrome de Hurler: II. Resultado del trasplante de médula ósea de donantes emparentados con genotipo HLA idéntico y haploidénticos en cincuenta y cuatro niños. El Grupo de Estudio Colaborativo de Enfermedades de Almacenamiento" . Blood . 91 (7): 2601–8 . doi : 10.1182/blood.V91.7.2601 . PMID 9516162 .  
  10. ↑ Staba SL, Escolar ML, Poe M, Kim Y, Martin PL, Szabolcs P, et al. (mayo de 2004). "Trasplantes de sangre de cordón umbilical de donantes no emparentados en pacientes con síndrome de Hurler" . The New England Journal of Medicine . 350 (19): 1960– 9. doi : 10.1056/NEJMoa032613 . PMID 15128896. S2CID 43572313 .   
  11. ↑ Ponder KP, Haskins ME (septiembre de 2007). "Terapia génica para la mucopolisacaridosis" . Expert Opinion on Biological Therapy . 7 (9): 1333– 45. doi : 10.1517/14712598.7.9.1333 . PMC 3340574. PMID 17727324 .  
  12. ↑ "Estudio de dosis ascendente de edición del genoma mediante la nucleasa de dedo de zinc (ZFN) terapéutica SB-318 en sujetos con MPS I" . clinicaltrials.gov . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 7 de febrero de 2019 .
  13. ↑ Síndrome del lanzador en ¿Quién lo dijo?
  14. ^ Lanzador, G. (1919). "Über einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem" . Zeitschrift für Kinderheilkunde . 24 ( 5– 6): 220– 234. doi : 10.1007/BF02222956 . S2CID 34471544 . 
  • Entrada de GeneReview/NIH/UW sobre mucopolisacaridosis tipo I