Amilina

La amilina , o polipéptido amiloide de los islotes ( IAPP ), es una hormona peptídica de 37 residuos . ^{[ 5 ]} Se secreta junto con la insulina desde las células β pancreáticas en una proporción aproximada de 100:1 (insulina:amilina). La amilina participa en la regulación glucémica al ralentizar el vaciamiento gástrico y promover la saciedad, evitando así los picos de glucosa en sangre después de las comidas.

La IAPP se procesa a partir de una secuencia codificante de 89 residuos . El polipéptido amiloide proislet (proIAPP, proamilina, proteína proislet) se produce en las células beta pancreáticas (células β) como un propéptido de 67 aminoácidos y 7404 Dalton, y sufre modificaciones postraduccionales, incluida la escisión por proteasas, para producir amilina. ^{[ 6 ]}

ProIAPP consta de 67 aminoácidos , seguidos de un péptido señal de 22 aminoácidos que se escinde rápidamente tras la traducción de la secuencia codificante de 89 aminoácidos. La secuencia humana (desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal ) es:

(MGILKLQVFLIVLSVALNHLKA) TPIESHQVEKR ^ KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTYG ^ KR ^ NAVEVLKREPLNYLPL. ^{[ 6 ] [ 7 ]} El péptido señal se elimina durante la traducción de la proteína y el transporte al retículo endoplasmático. Una vez dentro del retículo endoplasmático, se forma un enlace disulfuro entre los residuos de cisteína números 2 y 7. ^{[ 8 ]} Más adelante en la vía secretora, el precursor sufre proteólisis adicional y modificación postraduccional (indicada por ^ ) . Se eliminan 11 aminoácidos del extremo N por la enzima proproteína convertasa 2 (PC2) mientras que se eliminan 16 del extremo C de la molécula proIAPP por la proproteína convertasa 1/3 (PC1/3). ^{[ 9 ]} En el extremo C-terminal, la carboxipeptidasa E elimina los residuos terminales de lisina y arginina . ^{[ 10 ]} El aminoácido glicina terminal resultante de esta escisión permite que la enzima peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM) convierta la glicina terminal en un grupo amino (liberando glicolato). Después de este paso, la transformación de la proteína precursora proIAPP a la IAPP biológicamente activa (amilina) se completa (secuencia de IAPP: KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2). ^{[ 6 ]}

Dado que tanto la IAPP como la insulina son producidas por las células β pancreáticas , la disfunción de las células β (debido a lipotoxicidad y glucotoxicidad) afectará tanto la producción como la liberación de insulina e IAPP. ^{[ 11 ]}

La insulina y la IAPP están reguladas por factores similares, ya que comparten un motivo promotor regulador común . ^{[ 12 ]} El promotor de la IAPP también se activa por estímulos que no afectan a la insulina, como el factor de necrosis tumoral alfa ^{[ 13 ]} y los ácidos grasos . ^{[ 14 ]} Una de las características definitorias de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina . Esta es una condición en la que el cuerpo no puede utilizar la insulina de manera efectiva, lo que resulta en una mayor producción de insulina; dado que la proinsulina y la proIAPP se cosecretan, esto resulta en un aumento en la producción de proIAPP también. Aunque se sabe poco sobre la regulación de la IAPP, su conexión con la insulina indica que los mecanismos reguladores que afectan a la insulina también afectan a la IAPP. Por lo tanto, los niveles de glucosa en sangre juegan un papel importante en la regulación de la síntesis de proIAPP.

La amilina forma parte del páncreas endocrino y contribuye al control glucémico . Este péptido es secretado por los islotes pancreáticos al torrente sanguíneo y eliminado por las peptidasas renales. No se encuentra en la orina.

La función metabólica de la amilina está bien caracterizada como un inhibidor de la aparición de nutrientes [especialmente glucosa] en el plasma. ^{[ 15 ]} Por lo tanto, funciona como un socio sinérgico de la insulina , con la que se cosecreta desde las células beta pancreáticas en respuesta a las comidas. El efecto general es ralentizar la tasa de aparición (Ra) de glucosa en la sangre después de comer; esto se logra mediante la ralentización coordinada del vaciamiento gástrico, la inhibición de la secreción digestiva [ácido gástrico, enzimas pancreáticas y eyección de bilis] y la consiguiente reducción de la ingesta de alimentos. La aparición de nueva glucosa en la sangre se reduce al inhibir la secreción de la hormona gluconeogénica glucagón . Estas acciones, que se llevan a cabo principalmente a través de una parte del tronco encefálico sensible a la glucosa, el área postrema , pueden verse anuladas durante la hipoglucemia. En conjunto, reducen la demanda total de insulina. ^{[ 16 ]}

La amilina también actúa en el metabolismo óseo, junto con los péptidos relacionados calcitonina y péptido relacionado con el gen de la calcitonina . ^{[ 15 ]}

Los roedores con deficiencia de amilina no experimentan una disminución normal del apetito tras la ingesta de alimentos. Dado que se trata de un péptido amidado, como muchos neuropéptidos , se cree que es responsable del efecto sobre el apetito.

La forma humana de IAPP tiene la secuencia de aminoácidos KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, con un puente disulfuro entre los residuos de cisteína 2 y 7. Tanto el extremo C amidado como el puente disulfuro son necesarios para la actividad biológica completa de la amilina. ^{[ 8 ]} IAPP es capaz de formar fibrillas amiloides in vitro . Dentro de la reacción de fibrilación, las estructuras prefibrilares tempranas son extremadamente tóxicas para los cultivos de células beta y células de insuloma. ^{[ 8 ]} Las estructuras de fibra amiloide posteriores también parecen tener cierto efecto citotóxico en los cultivos celulares. Los estudios han demostrado que las fibrillas son el producto final y no necesariamente la forma más tóxica de las proteínas/péptidos amiloides en general. Un péptido que no forma fibrillas (residuos 1-19 de amilina humana) es tóxico como el péptido de longitud completa, pero el segmento correspondiente de amilina de rata no lo es. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} También se demostró mediante espectroscopia de RMN de estado sólido que el fragmento 20-29 de la amilina humana fragmenta las membranas. ^{[ 20 ]} Las ratas y los ratones tienen seis sustituciones (tres de las cuales son sustituciones de prolina en las posiciones 25, 28 y 29) que se cree que previenen la formación de fibrillas amiloides, aunque no completamente como se ve por su propensión a formar fibrillas amiloides in vitro . ^{[ 21 ] [ 22 ]} La IAPP de rata no es tóxica para las células beta cuando se sobreexpresa en roedores transgénicos.

Antes de que la deposición de amilina se asociara con la diabetes , ya en 1901, los científicos describieron el fenómeno de la "hialinización de los islotes", que podía encontrarse en algunos casos de diabetes. ^{[ 23 ] [ 24 ]} Un estudio exhaustivo de este fenómeno fue posible mucho más tarde. En 1986, se logró aislar un agregado de un tumor productor de insulina , se caracterizó una proteína llamada IAP ( péptido amiloide del insulinoma ) y se aislaron amiloides del páncreas de un paciente diabético, pero el material aislado no fue suficiente para una caracterización completa. ^{[ 25 ]} Esto se logró solo un año después por dos equipos de investigación cuya investigación fue una continuación del trabajo de 1986. ^{[ 26 ] [ 27 ]}

Se ha relacionado la proIAPP con la diabetes tipo 2 y la pérdida de células β de los islotes. ^{[ 28 ]} La formación de amiloide en los islotes , iniciada por la agregación de proIAPP, puede contribuir a esta pérdida progresiva de células β de los islotes. Se cree que la proIAPP forma los primeros gránulos que permiten que la IAPP se agregue y forme amiloide, lo que puede conducir a la apoptosis de las células β inducida por amiloide.

La IAPP se cosecreta con la insulina. La resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 produce una mayor demanda de producción de insulina, lo que resulta en la secreción de proinsulina. ^{[ 29 ]} La proIAPP se secreta simultáneamente; sin embargo, las enzimas que convierten estas moléculas precursoras en insulina e IAPP, respectivamente, no pueden seguir el ritmo de los altos niveles de secreción, lo que finalmente conduce a la acumulación de proIAPP.

En particular, el procesamiento deficiente de proIAPP que ocurre en el sitio de escisión N-terminal es un factor clave en la iniciación del amiloide. ^{[ 29 ]} La modificación postraduccional de proIAPP ocurre tanto en el extremo carboxilo como en el extremo amino; sin embargo, el procesamiento del extremo amino ocurre más tarde en la vía secretora . Esta podría ser una razón por la que es más susceptible al procesamiento deficiente en condiciones donde la secreción es muy demandada. ^{[ 10 ]} Por lo tanto, las condiciones de la diabetes tipo 2 (altas concentraciones de glucosa y mayor demanda secretora de insulina e IAPP) podrían conducir al procesamiento deficiente del extremo N-terminal de proIAPP. La proIAPP no procesada puede entonces servir como núcleo sobre el cual IAPP puede acumularse y formar amiloide. ^{[ 30 ]}

La formación de amiloide podría ser un mediador importante de la apoptosis, o muerte celular programada , en las células β de los islotes. ^{[ 30 ]} Inicialmente, la proIAPP se agrega dentro de vesículas secretoras dentro de la célula. La proIAPP actúa como una semilla, recolectando IAPP madura dentro de las vesículas, formando amiloide intracelular. Cuando las vesículas se liberan, el amiloide crece al recolectar aún más IAPP fuera de la célula. El efecto general es una cascada de apoptosis iniciada por el influjo de iones en las células β.

En resumen, el procesamiento deficiente del extremo N-terminal de la proIAPP es un factor importante que inicia la formación de amiloide y la muerte de las células β. Estos depósitos de amiloide son características patológicas del páncreas en la diabetes tipo 2. Sin embargo, aún no está claro si la formación de amiloide está implicada en la diabetes tipo 2 o si es simplemente una consecuencia de ella. ^{[ 29 ]} No obstante, es evidente que la formación de amiloide reduce la funcionalidad de las células β en pacientes con diabetes tipo 2. Esto sugiere que la reparación del procesamiento de la proIAPP podría ayudar a prevenir la muerte de las células β, lo que ofrece una posible estrategia terapéutica para la diabetes tipo 2.

Los depósitos de amiloide derivados del polipéptido amiloide de los islotes (IAPP o amilina) se encuentran comúnmente en los islotes pancreáticos de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o con insulinoma . Si bien la asociación de la amilina con el desarrollo de la diabetes tipo 2 se conoce desde hace tiempo, su papel directo como causa ha sido más difícil de establecer. Algunos estudios sugieren que la amilina, al igual que el beta-amiloide (Abeta) relacionado con la enfermedad de Alzheimer , puede inducir la muerte celular apoptótica en las células beta productoras de insulina , un efecto que podría ser relevante para el desarrollo de la diabetes tipo 2. ^{[ 31 ]}

Un estudio de 2008 informó un efecto sinérgico para la pérdida de peso con la coadministración de leptina y amilina en ratas obesas inducidas por la dieta, mediante la restauración de la sensibilidad hipotalámica a la leptina. ^{[ 32 ]} Sin embargo, en los ensayos clínicos, el estudio se detuvo en la Fase 2 en 2011 debido a un problema relacionado con la actividad de anticuerpos que podría haber neutralizado el efecto de pérdida de peso de la metreleptina en dos pacientes que tomaron el fármaco en un estudio clínico previamente completado. El estudio combinó metreleptina, una versión de la hormona humana leptina, y pramlintida, que es el fármaco para la diabetes Symlin de Amylin, en una sola terapia para la obesidad. ^{[ 33 ]} Un estudio de proteómica mostró que la amilina humana comparte objetivos de toxicidad comunes con el beta-amiloide (Abeta), lo que sugiere que la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Alzheimer comparten mecanismos de toxicidad comunes. ^{[ 34 ]}

Un análogo sintético de la amilina humana con sustituciones de prolina en las posiciones 25, 26 y 29, o pramlintida (nombre comercial Symlin ), fue aprobado en 2005 para su uso en adultos con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. La insulina y la pramlintida, inyectadas por separado pero ambas antes de las comidas, actúan conjuntamente para controlar la excursión glucémica posprandial. ^{[ 35 ]}

La amilina se degrada en parte por la enzima degradadora de insulina . ^{[ 36 ] [ 37 ]} Otro análogo de acción prolongada de la amilina es la cagrilintida, que está siendo desarrollada por Novo Nordisk (actualmente en ensayos de fase 3 con el nombre comercial propuesto CagriSema, coformulada con semaglutida como una inyección subcutánea semanal) como una medida para tratar la diabetes tipo II y la obesidad.

Parece haber al menos tres complejos receptores distintos a los que la amilina se une con alta afinidad. Los tres complejos contienen el receptor de calcitonina en el núcleo, además de una de las tres proteínas modificadoras de la actividad del receptor : RAMP1 , RAMP2 o RAMP3 . ^{[ 38 ]}

• carboxipeptidasa E
• Islotes pancreáticos
• peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa (PAM)
• Pramlintida
• proproteína convertasa 1/3 (PC1/3)
• proproteína convertasa 2 (PC2)
• Diabetes tipo II

• amilina en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• "Sitio de nucleación de amilina" . Entrada PDB 1KUW . Banco de datos de proteínas RCSB . doi : 10.2210/pdb1kuw/pdb . Archivado del original el 16 de abril de 2008. Consultado el 28 de mayo de 2008 .
• Ubicación del genoma humano DAP y página de detalles del gen DAP en el navegador genómico de UCSC .
• Ubicación del genoma humano IAPP y página con detalles del gen IAPP en el navegador genómico de UCSC .