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KNX-100

KNX-100 , también conocido como compuesto sintético similar a la oxitocina 1 ( SOC-1 ), es un fármaco de molécula pequeña similar a la oxitocina o modulador indirecto del recept...

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KNX-100 , también conocido como compuesto sintético similar a la oxitocina 1 ( SOC-1 ), es un fármaco de molécula pequeña similar a la oxitocina o modulador indirecto del receptor de oxitocina que actúa como inhibidor de la araquidonato 15-lipoxigenasa (ALOX15) y que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la agresión y la agitación en la demencia , los trastornos relacionados con opioides , otros trastornos relacionados con sustancias y los trastornos del comportamiento . [ 2 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 1 ] Se toma por vía oral . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 1 ]

Farmacología

Se han estudiado la farmacodinámica , la farmacocinética y la toxicidad de KNX-100. [ 6 ] [ 8 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 1 ]

Farmacocinética

KNX-100 tiene una farmacocinética mejorada en relación con la oxitocina , como una mayor biodisponibilidad oral , permeabilidad de la barrera hematoencefálica y estabilidad metabólica , y puede superar las limitaciones farmacocinéticas y de eficacia de la oxitocina. [ 6 ] [ 4 ] [ 7 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 1 ]

Farmacodinámica

KNX-100 produce efectos similares a la oxitocina , como efectos prosociales , antiagresivos y antiadictivos, entre otros, en roedores y monos. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 12 ] [ 4 ] [ 13 ] [ 7 ] [ 14 ] [ 11 ] [ 15 ] [ 1 ] El fármaco redujo la autoadministración de metanfetamina en ratas en un 85%, de cocaína en monos rhesus en un 90% y de alcohol en babuinos en más del 50%. [ 16 ] [ 6 ] [ 12 ] [ 9 ] [ 14 ] [ 1 ] Se cree que KNX-100 puede producir sus efectos antiadictivos al descontar la recompensa de la droga en favor de la recompensa social. [ 12 ] Además de sus efectos antiadictivos, KNX-100 reduce los síntomas de abstinencia de opioides y nicotina en animales. [ 17 ] [ 14 ] [ 18 ] [ 19 ] Parece actuar para reducir los síntomas de abstinencia de opioides al suprimir el aumento de la señalización del receptor de dinorfina / κ-opioide en la corteza del núcleo accumbens . [ 18 ] [ 17 ] [ 20 ]

Inesperadamente, KNX-100 no mostró afinidad por el receptor de oxitocina ni actuó como agonista , antagonista o modulador alostérico positivo del receptor, pero no obstante activa robustamente la señalización oxitocinérgica . [ 9 ] [ 8 ] [ 1 ] De hecho, KNX-100 puede activar la señalización oxitocinérgica y causar efectos asociados en mayor medida que la propia oxitocina. [ 21 ] [ 1 ] La detección en más de 100 receptores y transportadores diferentes no pudo inicialmente identificar el objetivo biológico del fármaco . [ 9 ] [ 1 ] Se sugirió que KNX-100 podría estar actuando en un objetivo aguas arriba para modular indirectamente el sistema de oxitocina y aumentar la producción de oxitocina . [ 8 ] [ 6 ] Posteriormente, sus desarrolladores dijeron que KNX-100 tenía un mecanismo de acción novedoso no revelado . [ 18 ] [ 10 ] En enero de 2026, se reveló que KNX-100 actúa como un inhibidor de la araquidonato 15-lipoxigenasa (ALOX15), una enzima lipoxigenasa involucrada en el metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI). [ 22 ] 

Química

KNX-100 es una molécula pequeña sintética y un fragmento peptídico del sistema de oxitocina . [ 6 ] [ 7 ] [ 23 ] Su estructura química ha sido divulgada por sus desarrolladores en una patente . [ 1 ] La síntesis química de KNX-100 ha sido descrita. [ 1 ] [ 24 ] Los agonistas del receptor de oxitocina de molécula pequeña LIT-001 y LIT-002 son derivados de KNX-100. [ 25 ] [ 26 ] Los agonistas del receptor de oxitocina de molécula pequeña más compactos WJ0679 y CA7 también son análogos de KNX-100. [ 27 ] [ 28 ]

Historia

KNX-100 fue descrito por primera vez en la literatura científica en 2012. [ 8 ] [ 7 ] [ 9 ] Fue originado en la Universidad de Sydney por Iain McGregor y Michael Bowen y colegas y está siendo desarrollado por Kinoxis Therapeutics en asociación con Boehringer Ingelheim . [ 2 ] [ 6 ] [ 3 ] [ 29 ] En 2018, se informó que KNX-100 había estado en desarrollo durante más de una década. [ 12 ] El fármaco fue identificado a través de una pantalla fenotípica de compuestos derivados de un sistema de descubrimiento de fármacos basado en fragmentos dirigido al sistema de oxitocina . [ 6 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 23 ] En enero de 2026, se reveló que el mecanismo de acción de KNX-100 es la inhibición de la enzima araquidonato 15-lipoxigenasa (ALOX15). [ 22 ]

Investigación

A partir de agosto de 2025, KNX-100 se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para el tratamiento de la agitación y la agresión en la demencia , ensayos de fase 1 para trastornos relacionados con opioides y trastornos relacionados con sustancias , y la etapa de investigación preclínica de desarrollo para trastornos del comportamiento . [ 2 ] Los ensayos de fase 1 se planificaron inicialmente para 2019. [ 6 ] Se han registrado varios ensayos clínicos de KNX-100 con detalles proporcionados. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Además de las indicaciones anteriores, también hay interés en KNX-100 para otras posibles aplicaciones como el tratamiento de la ansiedad social , otros tipos de adicción además de la adicción a sustancias como el juego y el dolor , entre otros. [ 6 ] [ 22 ] Además de KNX-100, Kinoxis Therapeutics también tiene en desarrollo agonistas parciales selectivos del receptor de oxitocina como su serie KNX-200 y moduladores alostéricos positivos del receptor de oxitocina como su serie KNX-300/400. [ 29 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 McGregor IS, Kassiou M, Bowen MT, Hicks C, Jorgensen W (7 de mayo de 2021). "Compuestos y composiciones terapéuticas para el tratamiento de trastornos sociales y trastornos por consumo de sustancias" . Patentes de Google . Kinoxis Therapeutics Pty Ltd.Un ejemplo de sal de fórmula (I) es la sal de hidrocloruro de: estructura] La sal de hidrocloruro: [estructura] se utiliza en los siguientes ejemplos y se le ha dado el código SOC-1. [...] Se utilizó inmunohistoquímica de Fos para identificar la "firma" neuronal de SOC-1 (5 mg/kg) en el cerebro de rata en relación con las inyecciones de oxitocina periférica (OT) (1 mg/kg). Los resultados se muestran en la Tabla 4. SOC-1 produce un patrón general de activación neuronal y efectos conductuales similares a los de OT. Sin embargo, los efectos son mucho mayores y SOC-1 activa áreas adicionales que están implicadas en la regulación del comportamiento social (por ejemplo, el septo lateral, el área preóptica medial y el núcleo supraóptico). SOC-1 produce una potente activación de las neuronas que contienen OT tanto en el núcleo supraóptico (FIG. 6: (A)=vehículo; (B)=oxitocina; y (C)=SOC-1) como en el núcleo paraventricular del hipotálamo. La administración de SOC-1 (5 mg/kg) a ratas Wistar macho activa fuertemente la expresión de Fos en las células positivas para oxitocina en el núcleo supraóptico del hipotálamo (SON). SOC-1 es sustancialmente más eficaz para activar estas células que contienen oxitocina en el SON que 1 mg/kg de oxitocina (inyección intraperitoneal). Sin embargo, cabe destacar que SOC-1 no muestra afinidad por los sitios de unión ortostéricos del receptor de oxitocina (OTR) (receptor de OT humano, CI50 (nM) frente a [3H]OT=>10000). Además, el análisis de la señalización de IP1 en células HEK con OTR ha revelado que SOC-1 no es un agonista ni un antagonista de los OTR, ni un modulador alostérico positivo del OTR. Tampoco SOC-1 muestra ninguna afinidad por los sitios de unión ortostéricos de los receptores AVP (V1A, V1B o V2) (por ejemplo, receptor V1a humano, IC50 (nM) frente a la señalización de IP1 en células HEK V1aR reveló que SOC-1 no es un agonista o modulador alostérico positivo de los V1aR, pero mostró una débil actividad antagonista en estos receptores. El cribado exhaustivo de la afinidad por los sitios de unión ortostéricos para numerosos receptores del Programa de Cribado de Fármacos Psicoactivos (PDSP) no ha logrado hasta ahora identificar un objetivo, a pesar de los potentes efectos conductuales similares a la OT del compuesto evidentes in vivo y la clara activación de los sistemas de OT cerebrales evidentes a partir de nuestros datos de Fos. En el PDSP, SOC-1 no tuvo una afinidad notable por 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT5a, 5-HT6, 5-HT7, Alpha1B, Alpha1D, Alpha2A, Alpha2B, Alpha2C, Beta1, Beta2, Beta3, BZP Sitio Cerebral de Rata, D1, D2, D3, D4, D5, DAT, DOR, GABAA, H1, H2, H3, KOR, M1, M2, M3, M4, M5, MOR, NET, PBR, SERT, receptores Sigma 1 y Sigma 2. El examen de la señalización utilizando neuronas hipotalámicas de rata mostró que SOC-1 no alteró los niveles de IP1 y no alteró de manera confiable los niveles de Ca2+. Sin embargo, SOC-1 fue capaz de disminuir el cAMP basal, pero no disminuyó de manera confiable el cAMP estimulado por forskolina. Todo esto sugiere que puede estar actuando sobre un receptor acoplado a Gs como un agonista inverso, o como un agonista de un receptor acoplado a Gi.
  2. 1 2 3 4 5 "KNX 100" . AdisInsight . 4 de agosto de 2025. Consultado el 13 de enero de 2026 .
  3. 1 2 3 4 "KNX-100 de Kinoxis Therapeutics para la adicción al opio (opioide): probabilidad de aprobación" . Pharmaceutical Technology . 9 de septiembre de 2024. Resumen de KNX-100: KNX-100 está en desarrollo para el tratamiento de la adicción al alcohol, la adicción a las drogas (metanfetamina, cocaína y opioides), la agresión y la agitación en la demencia. Se administra por vía oral. El fármaco candidato se dirige al receptor de oxitocina no peptídico (OTR).
  4. 1 2 3 4 "Combatir la adicción con 'la hormona del amor'"" . sponsored.chronicle.com . 3 de noviembre de 2021 . Consultado el 13 de enero de 2026 . [(KNX-100)], descubierto en la Universidad de Sídney, imita los efectos antiadictivos y prosociales de la oxitocina, así como varios de sus efectos en el cerebro, pero supera las limitaciones de la administración de la oxitocina en sí. El KNX100 es tan prometedor que el profesor asociado Bowen cofundó una empresa derivada, Kinoxis Therapeutics, en 2018 para centrar completamente la investigación. Kinoxis está desarrollando el KNX100 para tratar el trastorno por consumo de opioides, así como una variedad de otros trastornos por consumo de sustancias y trastornos del sistema nervioso central. En colaboración con la Universidad de Sídney, Kinoxis recibió una subvención de hasta 4,6 millones de dólares estadounidenses de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., en reconocimiento del potencial del KNX100 para controlar con éxito los síntomas de abstinencia de opioides y ayudar a frenar la crisis de opioides. El primer ensayo clínico en humanos con Está previsto que el desarrollo de KNX100 comience a principios de 2022. Esto lo convertirá en el único compuesto novedoso en fase de desarrollo clínico para el trastorno por consumo de opioides en todo el mundo.
  5. ↑ "Profundizando en las últimas actualizaciones de KNX-100 con Synapse" . Synapse . 27 de diciembre de 2025. Consultado el 13 de enero de 2026 .
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Klein A (31 de enero de 2018). "Una mano amiga / La droga del amor que podría alejar a la gente de cualquier adicción" . New Scientist . doi : 10.1016/S0262-4079(18)30221-5 .Cada vez más impaciente, McGregor le sugirió a Jorgensen que probaran estos tres fragmentos precursores en ratas "solo por curiosidad", dice Bowen. Los dos primeros fragmentos no tuvieron ningún efecto. Pero después de inyectar el tercero, descubrieron que las ratas se volvieron más sociables, mostrando una mayor preferencia por pasar tiempo con otras ratas en lugar de objetos, e incluso acurrucándose con ratas que nunca antes habían visto. "¡Bingo! Fue entonces cuando pensamos que debía estar activando el sistema de oxitocina", dice Bowen. [...] Para confirmarlo, observaron lo que sucedía en el cerebro de las ratas. Efectivamente, descubrieron que el fragmento estaba activando fuertemente las dos principales fábricas de oxitocina del cerebro. [...] Desde entonces, el equipo ha probado esta pequeña molécula, llamada compuesto sintético similar a la oxitocina 1 (SOC-1), en ratas adictas a la metanfetamina, monos rhesus enganchados a la cocaína y babuinos con problemas de alcoholismo. Los resultados han sido "simplemente increíbles", dice Bowen. Por ejemplo, cuando se inyectó SOC-1 a las ratas, su motivación para consumir metanfetamina —medida por la cantidad de veces que presionaban una palanca para obtener una dosis— disminuyó en más del 85 por ciento. De manera similar, con los monos rhesus, su interés en autoadministrarse cocaína disminuyó en un 90 por ciento. En otras palabras, en lugar de presionar una palanca casi 350 veces para obtener una inyección intravenosa de cocaína, los monos se rindieron después de 35 intentos. Sorprendentemente, la molécula también pareció prevenir la recaída, una de las mayores barreras para la recuperación en personas con trastornos por consumo de sustancias. SOC-1 parece debilitar el poder de estos desencadenantes. En un experimento, se entrenó a ratas para presionar una palanca para autoadministrarse metanfetamina. Una vez que se volvieron adictas, se modificó el sistema para que la palanca ya no liberara ninguna droga. Finalmente, las ratas dejaron de presionarla; esta fue la fase de "rehabilitación". Pero luego se les administró una pequeña dosis de metanfetamina. Inmediatamente, entraron en un estado frenético, golpeando la palanca más de 120 veces durante un período de 2 horas para intentar obtener otra dosis. En contraste, aquellos tratados con SOC-1 justo antes de recibir esta dosis apenas tocaron la palanca. Según McGregor, los efectos de SOC-1 podrían ser duraderos. [...] La gran pregunta que el equipo ahora intenta responder es: ¿cómo funciona exactamente SOC-1? Su investigación hasta ahora sugiere que estimula una oleada de oxitocina que recalibra el enfoque del cerebro hacia la interacción social. [...] Se planean ensayos clínicos de fase I con una versión en píldora de SOC-1 para 2019. Primero, estudiarán el tratamiento de personas con adicciones a las drogas, pero algún día podría ser posible inmunizar a los adolescentes contra futuras adicciones. Pero, ¿tendrá efectos secundarios? En animales de laboratorio, SOC-1 no mostró ningún signo de toxicidad y no causó cambios de peso ni comportamiento problemático. Es importante destacar que el SOC-1 no es adictivo en sí mismo: las ratas a las que se les dio la oportunidad de autoadministrárselo no mostraron interés en hacerlo. [...]«La oxitocina no parece ser gratificante en sí misma», dice Bowen. «Es más sutil. Puede que simplemente te haga querer pasar tiempo con tus amigos en lugar de consumir drogas». Esto hace que SOC-1 sea diferente de las terapias de reemplazo como la metadona, que puede ayudar a las personas a dejar la heroína y otros opioides, pero que también es adictiva. [...] McGregor y Bowen están investigando otras posibles aplicaciones de SOC-1, como el tratamiento de la ansiedad social. También podría funcionar para otros tipos de adicción, como la ludopatía, que tiene un efecto similar en el cerebro al de las drogas.{{cite journal}}: CS1 maint: servicio de archivado obsoleto ( enlace )
  7. 1 2 3 4 5 6 Baracz S, Everett N, Bowen M, Kassiou M, Cornish J, McGregor I (junio de 2016). Un nuevo compuesto similar a la oxitocina reduce la motivación para autoadministrarse metanfetamina y la recaída en la búsqueda de metanfetamina en ratas (PDF) . International Behavioral Neuroscience Society (IBNS), Programa y resúmenes de la reunión anual Budapest, Hungría 7-11 de junio de 2016. El psicoestimulante metanfetamina (METH) es una droga ilícita adictiva. Se ha demostrado que el neuropéptido oxitocina reduce robustamente la recompensa y el abuso relacionados con METH en roedores. Sin embargo, su baja permeabilidad de la barrera hematoencefálica y su limitada biodisponibilidad oral afectan su potencial terapéutico. El reciente desarrollo del compuesto sintético similar a la oxitocina -1 (SOC-1), una molécula pequeña con mayor penetración de la barrera hematoencefálica y biodisponibilidad oral con efectos similares a la oxitocina en la mejora de los comportamientos sociales, es una alternativa terapéutica prometedora. Sin embargo, la capacidad del SOC-1 para reducir el abuso de metanfetamina y la recaída aún no se había investigado. El objetivo del estudio fue investigar si la administración de SOC-1 reduce la motivación para el consumo de metanfetamina y la reinstauración del comportamiento de búsqueda de metanfetamina inducida por la droga. Ratas macho Sprague Dawley con catéteres implantados en la vena yugular fueron entrenadas inicialmente para autoadministrarse metanfetamina (0,1 mg/kg/infusión) bajo un programa de refuerzo de razón fija 1. Posteriormente, las ratas fueron sometidas a un programa de refuerzo de razón progresiva (RP) para examinar el efecto de la administración intraperitoneal (ip) de SOC-1 (0, 1.25, 2.5, 5 y 10 mg/kg) sobre la motivación para el consumo de metanfetamina, o bien, se les realizaron pruebas de los efectos de SOC-1 (0, 2.5, 5 y 10 mg/kg; ip) sobre la reinstauración de la búsqueda de metanfetamina inducida por la droga tras la extinción. Nuestros resultados mostraron que la administración de SOC-1 redujo la respuesta RP para la metanfetamina (dosis de 5 mg/kg y 10 mg/kg) y la recaída en la conducta de búsqueda de metanfetamina (todas las dosis probadas). En general, estos hallazgos demuestran que SOC-1 tiene efectos similares a los de la oxitocina en la reducción de las conductas de consumo y búsqueda de metanfetamina, y proporcionan un mayor respaldo para su aplicación como herramienta terapéutica. Este trabajo fue financiado por la subvención 1088711 del NHMRC.
  8. 1 2 3 4 5 Hicks C, Bowen MT, Ramos L, Jorgensen W, Kassiou M, Hunt GE, et al. (junio de 2012). Caracterización in vivo de SOC-1: un nuevo compuesto prosocial (PDF) . Sociedad Internacional de Neurociencia del Comportamiento, Programa y Resúmenes de la Reunión Anual, Kailua-Kona, Hawái, EE. UU., 5-10 de junio de 2012, Resúmenes de la Sociedad Internacional de Neurociencia del Comportamiento, Volumen 21, junio de 2012. Los trastornos psiquiátricos (por ejemplo, el autismo) pueden beneficiarse mediante el desarrollo de compuestos que actúan para estimular el comportamiento social. En consecuencia, nuestro programa de descubrimiento de fármacos se centra en compuestos que modulan los sistemas de oxitocina, vasopresina y neuroesteroides del cerebro para facilitar el comportamiento social en roedores. SOC-1 surgió de nuestro programa de producción de compuestos no peptídicos que interactúan con los receptores de oxitocina del cerebro. SOC-1 (5 mg/kg, IP) causó una expresión de Fos cerebral similar a la del agonista de oxitocina no peptídico/antagonista de vasopresina WAY 267,464 (100 mg/kg, IP) y la oxitocina misma (1 mg/kg, IP), con una expresión pronunciada en los núcleos hipotalámicos supraóptico y paraventricular, el núcleo parabraquial lateral y el núcleo del tracto solitario, y una mayor activación en el núcleo septal lateral y el área preóptica medial. En la prueba de interacción social "clásica", SOC-1 (5 mg/kg) aumentó el tiempo que las ratas pasaron tumbadas junto a un congénere nuevo. La misma dosis también aumentó el tiempo que las ratas pasaron interactuando con una rata viva enjaulada, en relación con una rata simulada enjaulada, en un paradigma de preferencia social. Estos efectos prosociales parecieron ser independientes de un efecto ansiolítico general, ya que SOC-1 no afectó el comportamiento en el laberinto elevado en cruz. Estudios de biotelemetría en ratas demostraron que SOC-1 (5 mg/kg) tenía un fuerte efecto hipotérmico, similar al de la oxitocina (1 mg/kg), pero a diferencia de esta, no provocaba reducciones en la frecuencia cardíaca. SOC-1 también revirtió la hipertermia observada durante la interacción social aguda. El pretratamiento con un antagonista del receptor de oxitocina (Pfizer Compound 25, 10 mg/kg, IP), un antagonista del receptor de vasopresina 1a (SR 49059, 10 mg/kg, IP) o un antagonista de las benzodiazepinas (flumazenil, 10 mg/kg, IP) no impidió los efectos hipotérmicos de SOC-1. Estudios en curso sobre la unión a receptores sugieren que SOC-1 tiene una baja afinidad por los receptores de oxitocina y vasopresina y, por lo tanto, podría estar actuando sobre una diana anterior para modular indirectamente estos sistemas. En resumen, SOC-1 es un nuevo compuesto prosocial con un perfil de activación cerebral y temperatura corporal similar al de la oxitocina. Representa una novedosa herramienta de investigación para examinar in vivo los mecanismos y los circuitos neuronales que subyacen al comportamiento social. 
  9. 1 2 3 4 5 6 Iain McGregor (octubre de 2017). Serendipia y el duro trabajo: un relato desde dentro del descubrimiento y desarrollo de una nueva terapia para tratar la adicción y los déficits sociales (PDF) . Séptima reunión científica anual de Biological Psychiatry Australia, Wollongong, domingo 29 - martes 31 de octubre de 2017, Libro de resúmenes. En los últimos años se ha visto un creciente interés en el neuropéptido oxitocina como una intervención novedosa y eficaz para el comportamiento adictivo y para los trastornos psiquiátricos que tienen el aislamiento social como característica central (por ejemplo, el autismo). Los primeros estudios en animales de laboratorio mostraron la capacidad de la oxitocina para aumentar los comportamientos prosociales y para reducir la autoadministración de metanfetamina, cocaína y alcohol y los síntomas de abstinencia. Sin embargo, es poco probable que la oxitocina en sí misma se convierta alguna vez en una terapia convencional debido a su escasa penetración cerebral y falta de biodisponibilidad oral. La investigación de compuestos de molécula pequeña no peptídicos similares a la oxitocina por parte de nuestro grupo condujo al descubrimiento fortuito del Compuesto Sintético Similar a la Oxitocina 1 (SOC-1), un compuesto novedoso que estimula los circuitos de oxitocina cerebrales y presenta efectos prosociales y antiadictivos notables en modelos animales. El SOC-1 reduce la autoadministración intravenosa de metanfetamina y la reaparición del comportamiento de búsqueda de metanfetamina en ratas, reduce la autoadministración de cocaína en monos rhesus y la autoadministración de alcohol en babuinos. El SOC-1 muestra una farmacocinética favorable y un perfil de toxicidad muy prometedor, y actualmente se están realizando pruebas adicionales en EE. UU. y Australia para acelerar los ensayos clínicos de fase 1 en humanos. El mecanismo de acción de SOC-I sigue siendo un misterio: estimula las neuronas magnocelulares que contienen oxitocina en el hipotálamo, pero no muestra afinidad por más de 100 receptores y transportadores diferentes que se han analizado, incluido el receptor de oxitocina. Actualmente se están realizando análisis de microarrays y perfiles proteómicos basados ​​en la actividad para dilucidar mejor las acciones de SOC-I en el sistema nervioso central.
  10. 1 2 3 4 Nick Everett (noviembre de 2024). Simposio 5 - Perspectivas gélidas: Facilitando el diálogo para avanzar en el tratamiento del trastorno por consumo de metanfetamina en Australia: Dr. Nick Everett, Universidad de Sídney y Kinoxis Therapeutics (PDF) . 14.ª Reunión Científica de Psiquiatría Biológica de Australia, del 3 al 5 de noviembre de 2024. Resumen: A pesar del aumento de las tasas de adicción a la metanfetamina a nivel mundial, no existen farmacoterapias aprobadas. Si bien las intervenciones psicosociales son efectivas para algunos, son inaccesibles para muchos. Por lo tanto, se necesitan urgentemente nuevas farmacoterapias. KNX100 es una nueva entidad molecular descubierta a través de una evaluación fenotípica de efectos positivos en el comportamiento social en roedores, con un nuevo mecanismo de acción no revelado. KNX100 es biodisponible por vía oral, con administración periférica que tiene una buena vida media plasmática y cerebral y resulta en una alta concentración libre en el cerebro. KNX100 ha sido sometido a pruebas de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética en un ensayo clínico de fase 1 bajo una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) de la FDA para la mitigación de los síntomas de abstinencia de opioides. Sin embargo, experimentos preclínicos en roedores y primates no humanos sugieren que KNX100 también podría ser útil como una nueva terapia para el trastorno por consumo de estimulantes. Esta presentación expondrá la justificación para investigar KNX100 para el trastorno por consumo de metanfetamina. Los datos que se presentarán provienen principalmente de experimentos en modelos de ratas con autoadministración intravenosa de metanfetamina, utilizando modelos de consumo motivado (razón progresiva, economía conductual), comportamiento similar a la recaída (reinstauración inducida por la droga y por señales), preferencia por la metanfetamina sobre la recompensa social y sensibilización a la metanfetamina. Estos datos se han traducido en efectos similares en modelos de primates no humanos con autoadministración de cocaína. Es importante destacar que demostraremos que KNX100 no es inherentemente sedante, gratificante, reforzador ni aversivo. También presentaremos el plan para la traslación de los efectos de KNX100 a ensayos clínicos de fase 2 en pacientes con trastorno por consumo de metanfetamina. KNX100 es la primera entidad química novedosa desarrollada y probada clínicamente en Australia para esta indicación.
  11. 1 2 3 Michael Bowen (diciembre de 2019). Reequilibrando el cerebro adicto: compuestos prosociales para el tratamiento de trastornos por consumo de sustancias (PDF) . Resúmenes del Simposio 2019 de la Sociedad Australasiática de Neurociencia (ANS). Mediante un programa de descubrimiento de fármacos fenotípico, descubrimos una nueva molécula pequeña, KNX100, con potentes efectos prosociales y antiadictivos en modelos preclínicos. KNX100 tiene una excelente biodisponibilidad oral, penetra fácilmente en el cerebro y tiene una vida media prolongada, superando los importantes desafíos farmacocinéticos que presenta la oxitocina. La administración periférica de KNX100 aumentó la preferencia social y la interacción social en ratas y restauró el comportamiento social normal en un modelo de ratón con autismo. En modelos de roedores y primates no humanos, KNX100 ha demostrado un potencial considerable para el tratamiento de trastornos por consumo de opioides, nicotina, alcohol y estimulantes. Es importante destacar que KNX100 en sí mismo no parece tener potencial de abuso. En los estudios preclínicos iniciales de seguridad, KNX100 fue bien tolerado y presentó un amplio margen terapéutico. Actualmente, Kinoxis Therapeutics, una empresa derivada de la Universidad de Sídney, está desarrollando KNX100.
  12. 1 2 3 4 Rogers G (17 de marzo de 2018). "La píldora que pronto podría ayudar a vencer la 'epidemia' de adicción a las drogas y al alcohol"" . 9News . Consultado el 13 de enero de 2026 .
  13. ↑ Lin J (9 de mayo de 2023). "Boehringer y Kinoxis firman un pacto de 181 millones de dólares para atacar los receptores de oxitocina" . GeneOnline News - . Consultado el 13 de enero de 2026. El compuesto principal de Kinoxis, KNX100, está reclutando pacientes en un ensayo de fase 1 para el manejo de los síntomas de abstinencia de opioides. Según Kinoxis, KNX100 ha mostrado resultados preclínicos prometedores en modelos animales de trastornos por consumo de cocaína, metanfetamina, nicotina y alcohol, así como modelos de agitación y agresión. El fármaco ha llamado la atención de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Helping to End Addiction Long-Term (NIH HEAL Initiative), que otorgó 4,6 millones de dólares durante un período de cuatro años a Kinoxis para avanzar en su desarrollo preclínico y clínico.
  14. 1 2 3 McGregor IS, Bowen MT, Foltin R, Baracz SJ, Cornish JL (2018). "Resúmenes de ponencias: Desarrollo de ligandos de oxitocina de molécula pequeña para la dependencia del alcohol y la drogadicción" . Alcoholism: Clinical and Experimental Research . 42 (S2). doi : 10.1111/acer.13834 . ISSN 0145-6008 . En 2010, nuestro grupo informó que las inyecciones sistémicas de oxitocina inhibieron tanto el consumo de cerveza como la autoadministración intravenosa de metanfetamina en ratas. Nuestra investigación posterior documentó una inhibición duradera de las conductas adictivas como resultado de una breve exposición a la oxitocina. Estos resultados y otros han llevado a un interés clínico sustancial en la oxitocina intranasal como terapia para las adicciones. Sin embargo, nuestro propio estudio (aún no publicado) sobre la oxitocina intranasal en bebedores problemáticos solo encontró efectos modestos, probablemente debido a la relativamente baja penetración central y biodisponibilidad de la oxitocina. En consecuencia, hemos desarrollado una serie de moléculas pequeñas que estimulan los circuitos centrales de oxitocina. Nuestro principal candidato, SOC-1, tiene efectos notables en modelos animales de adicción. Estos incluyen reducciones dosis-dependientes en la autoadministración de metanfetamina en ratas y una reducción de la reinstauración de la búsqueda de metanfetamina inducida por el estímulo. En modelos de primates, SOC-1 (2–4 mg/kg, IM) disminuyó la autoadministración de cocaína y la autoadministración operante de alcohol en babuinos a una dosis de 6 mg/kg (PO). SOC-1 también previno una serie de síntomas de abstinencia de nicotina en ratones. Además, SOC-1 tiene potentes efectos prosociales en modelos animales de autismo y en la prueba de interacción social, sin tener propiedades adictivas. Nuestras actividades actuales están dirigidas a acelerar el paso de SOC-1 a la fase clínica. 
  15. ↑ Salthouse T, Assereh N, Lee T, Wilson B, Tan O, Badolato C, et al. (18 de agosto de 2025). "696. Mapeo de la actividad cerebral completa de los efectos de una nueva molécula pequeña sobre la agresión inducida por el aislamiento social crónico en ratones" . Revista Internacional de Neuropsicofarmacología . 28 (Suplemento_2): ii56– ii57. doi : 10.1093/ijnp/pyaf052.113 . ISSN 1461-1457 . PMC 12359352. KNX100 es un compuesto prosocial novedoso que ha demostrado reducir la agresión en modelos preclínicos. [...] KNX100 y risperidona inhibieron significativamente el comportamiento hiperagresivo en ratones aislados socialmente de forma crónica. El tratamiento con KNX100 normalizó significativamente o normalizó parcialmente la actividad asociada con la agresión en más de 100 regiones. Esto incluyó subregiones del hipocampo, amígdala, hipotálamo, tálamo, corteza frontal, ganglios basales, prosencéfalo basal y mesencéfalo. [...] Se asociaron patrones de actividad distintos con los efectos antiagresivos de KNX100 y risperidona. El tratamiento con KNX100 se asoció con circuitos fuertemente implicados en la detección de amenazas, la regulación emocional, la inhibición conductual y la integración sensorial. En contraste, la risperidona actuó principalmente en regiones involucradas en el control motor, la excitación y el filtrado sensorial. Curiosamente, si bien ambos compuestos normalizaron el comportamiento agresivo, KNX100 es eficaz en dosis que no tienen efectos sobre la actividad locomotora general, mientras que la risperidona modula la agresión en dosis que tienen efectos similares a los sedantes. Los hallazgos del presente estudio proporcionan información importante sobre los diferentes sustratos neuronales de los efectos de KNX100 y risperidona sobre la agresión y sugieren que KNX100 puede actuar más a través de circuitos más específicamente involucrados en la regulación emocional y la agresión.   
  16. ↑ "Tableta ljubavi mogla bi izliječiti sve ovisnosti" [ Una pastilla de amor podría curar todas las adicciones ] . Klubikon (en croata). 13 de febrero de 2018. [Traducido:] En algunos estudios, se han probado los efectos de la oxitocina en humanos, pero en pequeñas cantidades por razones de seguridad, pero no se logró el efecto deseado porque las moléculas grandes de este compuesto tienen dificultad para pasar de la sangre al cerebro. En un intento por resolver el problema, McGregor y Michael Bowen, con la ayuda de químicos de la Universidad de Sídney, se propusieron encontrar una molécula que imitara los efectos de la oxitocina y que pudiera pasar fácilmente de la sangre al cerebro. Llamaron a la molécula SOC-1 (compuesto sintético similar a la oxitocina 1), y su acción desarrolló sociabilidad en ratas, al tiempo que redujo su adicción a la anfetamina entre un 85 % y un 90 %. Con igual éxito, los monos adictos a la cocaína y los babuinos alcohólicos abandonaron sus adicciones.
  17. 1 2 Everett NA, Scicluna RL, Guy GN, Wilson BB, Bowen MT (junio de 2021). Descubrimiento de los mecanismos neuronales de acción de un nuevo tratamiento para la abstinencia de opioides (PDF) . 30.ª Reunión Anual de la IBNS, 1-5 de junio de 2021, Puerto Vallarta, México, Resúmenes de pósteres. El abuso de opioides es una crisis creciente que causa 3 muertes por día en Australia y ahora es la principal causa de muertes prevenibles en los EE. UU. El uso repetido del opioide recetado oxicodona produce rápidamente dependencia, por lo que cuando se interrumpe el uso, se experimentan síntomas de abstinencia profundos. Este síndrome de abstinencia puede aliviarse tomando el opioide nuevamente, lo que hace que el individuo pierda el control sobre su consumo de opioides, lo que puede resultar en un trastorno por consumo de opioides difícil de tratar. Es esencial tratar los síntomas de abstinencia antes de que comience este ciclo. Desafortunadamente, hay pocas terapias efectivas para la abstinencia de opioides. Hemos desarrollado una nueva molécula pequeña, KNX100, que reduce potentemente los síntomas de abstinencia de opioides en ratones expuestos a la abstinencia precipitada por naloxona tras 8 días de inyecciones de oxicodona (dos veces al día, con dosis crecientes de 9 a 33 mg/kg). Nuestro objetivo era determinar el mecanismo de acción de KNX100 en el cerebro. Primero, realizamos un análisis de la actividad neuronal de todo el cerebro mediante inmunofluorescencia de cFos para identificar las regiones donde KNX100 redujo la actividad inducida por la abstinencia. Esto permitió identificar la corteza del núcleo accumbens (NAcSh), un factor clave en la abstinencia de opioides. A continuación, utilizamos la medición fotométrica de fibra de las células que expresan jGCaMP7s en el NAcSh y descubrimos que los saltos inducidos por la abstinencia estaban asociados temporalmente con aumentos en la actividad del NAcSh, y que KNX100 redujo esta actividad relacionada con los saltos, así como la actividad basal y máxima elevada del NAcSh durante la abstinencia, lo que demuestra una probable relación causal entre la actividad del NAcSh y los saltos durante la abstinencia. Posteriormente, utilizamos quimiogenética para inhibir el NAcSh, lo cual fue suficiente para reducir los saltos inducidos por la abstinencia. Finalmente, inyectamos KNX100 directamente en el NAcSh, a una concentración de fármaco libre que se alcanza en el NAcSh tras la administración sistémica de KNX100, lo que reprodujo los efectos de la inhibición quimiogenética del NAcSh. En conjunto, estos datos indican claramente que KNX100 actúa a través del NAcSh para reducir los síntomas de abstinencia de opioides. Futuros estudios caracterizarán los tipos celulares con los que interactúa KNX100 para reducir la abstinencia de opioides. Este trabajo fue financiado por un contrato de investigación con Kinoxis Therapeutics Pty Ltd y por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas de los Institutos Nacionales de la Salud.
  18. 1 2 3 Scicluna R, Doolan TM, Lynch E, Everett N, Bowen M (2023). "Una nueva molécula pequeña en fase clínica dirigida al 'lado oscuro' de la adicción a los opioides" . The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 385 : 168. doi : 10.1124/jpet.122.262620 . KNX100 es una nueva molécula pequeña en fase clínica que se está desarrollando para el tratamiento del trastorno por consumo de opioides. KNX100 tiene un mecanismo de acción farmacológico no revelado, pero se ha demostrado que actúa en la corteza del núcleo accumbens para reducir la hiperexcitabilidad neuronal y la señalización en la vía del receptor pDYN/DYN/KOR durante la abstinencia de opioides en ratones, demostrando acciones neuronales y moleculares altamente relevantes para la enfermedad. Además, KNX100 redujo los síntomas afectivos negativos de la abstinencia aguda de oxicodona precipitada por naloxona e inhibió la adquisición de aversión condicionada al lugar inducida por la abstinencia en ratones. Aquí, se examinaron los efectos de KNX100 sobre la irritabilidad durante la abstinencia espontánea de oxicodona y la reinstauración de la búsqueda de oxicodona inducida por señales durante la abstinencia en ratas. [...] El tratamiento con KNX100 redujo significativamente el comportamiento similar a la irritabilidad inducida por la abstinencia, pero no los temblores de perro mojado, en ratas macho y hembra. KNX100 inhibió marcadamente la reinstauración de la búsqueda de drogas inducida por señales 15 días después de la abstinencia. Estos datos indican además que KNX100 puede aliviar el estado psicológico negativo que surge durante la abstinencia y persiste en la abstinencia, que contribuye al deseo de drogas y a la recaída, y sugieren que KNX100 puede ser una terapia viable para aliviar los aspectos afectivos negativos de la abstinencia aguda y promover la abstinencia.
  19. ↑ Rhianne Scicluna (2024). Nuevas farmacoterapias para la adicción a los opioides (tesis doctoral). Universidad de Sídney. hdl : 2123/32544 . Además, evalúa el fármaco en fase clínica KNX100 para el trastorno por consumo de opioides, utilizando modelos de autoadministración en ratas. [...] Asimismo, la tesis demuestra el potencial de KNX100 para aliviar los síntomas negativos de abstinencia y reducir el deseo compulsivo, factores cruciales que contribuyen a la recaída.
  20. ↑ Salthouse T, Everett N, Guy G, Wilson B, Bowen M (octubre de 2023). Comprensión del papel de la dinorfina en los efectos terapéuticos de KNX100, una nueva molécula en fase clínica en desarrollo para el tratamiento de la abstinencia de opioides (PDF) . Biological Psychiatry Australia 2023, Actas de la Reunión Científica de Biological Psychiatry Australia 2023, XIII Reunión Científica de Biological Psychiatry Australia, del 25 al 27 de octubre de 2023.
  21. ↑ Jennifer Horton (3 de abril de 2017). "Abrazos, no drogas: los investigadores de USyd desarrollan un tratamiento para la adicción – Honi Soit" . Honi Soit – Noticias, cultura, comedia, opinión, sátira y más desde 1929. Todo suena demasiado bueno para ser verdad. Y lo es… en cierto modo. La oxitocina no se puede administrar por vía oral, y en los ensayos clínicos donde el fármaco se administra por vía intranasal, los efectos fueron modestos en el mejor de los casos (muy probablemente debido a la pequeña cantidad de fármaco que realmente llega al cerebro). La solución, nos dice Bowen, es un compuesto sintético que actualmente se está desarrollando en USyd. SOC-1 (o Compuesto Sintético Similar a la Oxitocina 1) es una píldora que funciona activando las neuronas de oxitocina en el cerebro. De hecho, el compuesto tiene un efecto mayor que la oxitocina natural, activando hasta el 33% de las neuronas, mientras que la oxitocina en sí misma activa solo el 13,5%. Si todo va bien, aún pasarán entre seis y ocho años antes de que SOC-1 esté disponible en el mercado farmacéutico.
  22. 1 2 3 Michael Bowen, Kinoxis Therapeutics (11 de enero de 2026). Desarrollo de nuevos inhibidores de ALOX15 para la demencia y el dolor, indicaciones del SNC de alta necesidad . Noveno Foro Anual de Innovación en Neurociencia de Sachs Associates para el Desarrollo de Negocios, Licencias e Inversiones, 11 de enero de 2026, Marines' Memorial Club, San Francisco, EE. UU .
  23. 1 2 "Avances de KNX100 para el tratamiento de la abstinencia de opioides: eficacia y toxicología preclínicas y un programa clínico de fase 1" . RePORTER . Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. 5UH3DA048743-03 . Recuperado el 13 de enero de 2026. Kinoxis Therapeutics Pty Ltd es una empresa con sede en Australia que ha licenciado propiedad intelectual de la Universidad de Sídney, incluyendo varios candidatos para el tratamiento de trastornos por consumo de sustancias. Hemos desarrollado un nuevo compuesto líder de molécula pequeña, KNX100, [...] KNX100 fue descubierto a partir de una evaluación fenotípica de compuestos derivados de un programa de descubrimiento de fármacos basado en fragmentos dirigido al sistema de oxitocina cerebral. KNX100 tiene un perfil farmacocinético y de seguridad favorable en las pruebas realizadas hasta el momento. Hasta la fecha, KNX100 ha sido sometido a pruebas para detectar señales de eficacia en dos especies de roedores y dos de primates no humanos, y dichas pruebas se han llevado a cabo en múltiples laboratorios, incluidos los laboratorios contratados por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas (NIDA) en el marco del Programa de Desarrollo de Medicamentos del NIDA. [...]
  24. ↑ Reekie TA, Kavanagh ME, Longworth M, Kassiou M (24 de octubre de 2013). "Síntesis de heterociclos de siete miembros biológicamente activos" . Synthesis . 45 (23): 3211– 3227. doi : 10.1055/s-0033-1338549 . ISSN 0039-7881 . 
  25. ^ Frantz MC, Pellissier LP, Pflimlin E, Loison S, Gandía J, Marsol C, et al. (octubre de 2018). "LIT-001, el primer agonista no peptídico del receptor de oxitocina que mejora la interacción social en un modelo de autismo en ratón". J Med Chem . 61 (19): 8670– 8692. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00697 . PMID 30199637 .  
  26. ↑ Hibert M, Zhao Q, Noel-Duchesneau L, Peron F, Brugoux A, Bolot F, et al. (abril de 2026). "LIT-002, un agonista del receptor de oxitocina no peptídico altamente potente y selectivo que mejora la interacción social en modelos de ratón de autismo". SSRN Electronic Journal . doi : 10.2139/ssrn.6624262 . 
  27. ↑ Nashar PE, Whitfield AA, Mikusek J, Reekie TA (2022). "Estado actual del descubrimiento de fármacos para el receptor de oxitocina". Oxytocin . Methods Mol Biol. Vol. 2384. pp. 153–174 . doi : 10.1007/978-1-0716-1759-5_10 . ISBN   978-1-0716-1758-8. PMID 34550574 . 
  28. ↑ "Agonistas no peptídicos del receptor de oxitocina" . Patentes de Google . 12 de diciembre de 2017. Consultado el 17 de julio de 2026 .
  29. 1 2 Sami T (13 de enero de 2026). "Kinoxis y Boehringer desarrollarán tratamientos dirigidos a la oxitocina para la disfunción social en un acuerdo de 181 millones de dólares" . BioWorld . Recuperado el 13 de enero de 2026 .
  30. ↑ "Perfil del fármaco KNX-100" . Ozmosi . Consultado el 14 de enero de 2026 .
  31. ↑ "ANZCTR" . anzctr.org.au .
  32. ↑ "ClinicalTrials.gov" . ClinicalTrials.gov . Consultado el 14 de enero de 2026 .
  33. ↑ Presentaciones destacadas: Kinoxis Therapeutics Pty Ltd. 5.º Foro Anual de Innovación en Neurociencia para el Desarrollo Empresarial, Licencias e Inversiones, 22 y 23 de marzo de 2022, Conferencia Digital. Marzo de 2022. El principal candidato de Kinoxis (KNX100) se está desarrollando para la mitigación de los síntomas de abstinencia de opioides. KNX100 tiene un mecanismo de acción novedoso y no revelado, y se ha iniciado un ensayo clínico de Fase I bajo una IND de EE. UU. La empresa también está explorando otras indicaciones para su compuesto principal, KNX100, ya que se han logrado resultados preclínicos prometedores en modelos animales de trastornos por consumo de cocaína, metanfetamina, nicotina y alcohol, así como en modelos de agitación y agresión. [...] La segunda serie de compuestos de Kinoxis se dirige al receptor de oxitocina, ya sea a través de un agonismo parcial selectivo o una modulación alostérica positiva. El sistema de oxitocina cerebral se ha identificado como quizás la diana molecular más importante para la regulación del comportamiento social y, por lo tanto, es un objetivo principal de interés para el tratamiento de una amplia gama de trastornos mentales. El desarrollo de estos compuestos se centrará en el tratamiento de afecciones que presentan la disfunción social como síntoma central, tales como trastornos del neurodesarrollo (incluido el trastorno del espectro autista), trastorno de ansiedad social, demencia (incluida la enfermedad de Alzheimer), TEPT y esquizofrenia. La serie KNX200 de agonistas parciales del receptor de oxitocina se encuentra en fase de selección de candidatos utilizando varios modelos animales preclínicos de enfermedades (Alzheimer, TEPT, TEA) y la serie KNX300/400 de moduladores alostéricos positivos del receptor de oxitocina se encuentra en fase de optimización de compuestos principales.
  34. ↑ "Profundizando en las últimas actualizaciones sobre Kinoxis Therapeutics Pty Ltd. con Synapse" . Synapse . 30 de octubre de 2025. Consultado el 19 de enero de 2026 .
  35. ↑ "Hoja informativa de Kinoxis" (PDF) . Kinoxistherapeutics.com . Consultado el 16 de junio de 2026 .
  36. ↑ US 2020/0000823A1 , Kassiou M, Jorgensen W, Werry E, Reekie T, Bowen M, McGregor I, "Agonistas del receptor de oxitocina no peptídicos", emitido el 8 de noviembre de 2022, asignado a Kinoxis Therapeutics Pty Ltd. 
  • Proyectos en desarrollo - Knoxis Therapeutics
  • Investigación - El Laboratorio Bowen