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síndrome de Kallmann

El síndrome de Kallmann ( SK ) es un trastorno genético que impide que una persona inicie o complete la pubertad . El síndrome de Kallmann pertenece a un grupo de afecciones den...

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El síndrome de Kallmann ( SK ) es un trastorno genético que impide que una persona inicie o complete la pubertad . El síndrome de Kallmann pertenece a un grupo de afecciones denominadas hipogonadismo hipogonadotrópico . [ 1 ] Para distinguirlo de otras formas de hipogonadismo hipogonadotrópico, el síndrome de Kallmann presenta además el síntoma de una ausencia total del sentido del olfato (anosmia) o una disminución del mismo . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Si no se trata, las personas tendrán características sexuales secundarias mal definidas , mostrarán signos de hipogonadismo , serán casi invariablemente infértiles y tendrán un mayor riesgo de desarrollar osteoporosis . [ 2 ] También pueden presentarse otros síntomas físicos que afectan la cara, las manos y el sistema esquelético. [ 3 ]

Causa

La causa subyacente es la migración defectuosa de las neuronas que expresan la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) desde la placoda olfativa hasta el hipotálamo, lo que conduce a una deficiencia congénita de GnRH . Esto provoca problemas olfativos como anosmia, defectos ópticos como daltonismo y deficiencias hipotalámicas asociadas con bajos niveles de hormona luteinizante (LH), que afectan a la hormona sexual testosterona en los varones o estrógeno [ a ] y progesterona en las mujeres. El diagnóstico suele producirse durante la adolescencia, cuando la pubertad no se inicia. [ 4 ]

El síndrome de Kallmann es causado por mutaciones en varios genes implicados en el desarrollo del hipotálamo y los bulbos olfatorios, incluidos KAL1 , FGFR1 , FGF8 , PROKR2 y PROK2 . Estas mutaciones alteran la migración de las neuronas productoras de GnRH desde la placoda olfativa al hipotálamo durante el desarrollo embrionario. [ 5 ]

Epidemiología

La afección se diagnostica con mayor frecuencia en hombres que en mujeres. [ 6 ] Un estudio de 2011 sobre la población finlandesa arrojó una incidencia estimada de 1 en 48 000 personas en general, con 1 en 30 000 para hombres y 1 en 125 000 para mujeres. [ 7 ]

La epidemiología del síndrome de Kallmann no se comprende bien. Algunos estudios individuales incluyen un informe de 1986 que revisó los registros médicos del ejército sardo y encontró una prevalencia de 1 en 86.000 hombres. [ 8 ] [ 9 ]

El síndrome de Kallmann se presenta aproximadamente cuatro veces más a menudo en hombres que en mujeres, pero es solo 2,5 veces más común entre los hombres en casos familiares. [ 8 ] [ 9 ]

El cantante Jimmy Scott (derecha), cuya voz inusual se debía al síndrome de Kallman.

Normalmente es difícil distinguir un caso de síndrome de Kallmann (SK)/hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) de un retraso constitucional simple de la pubertad . Sin embargo, si la pubertad no ha comenzado a los 14 años (niñas) o a los 15 años (niños) y se presenta una o más de las características no reproductivas que se mencionan a continuación, podría ser recomendable la derivación a un endocrinólogo reproductivo . [ 10 ] [ 2 ] [ 6 ]

Las características del KS y otras formas de HH se pueden dividir en dos categorías diferentes: "reproductivas" y "no reproductivas". [ 4 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 3 ]

Características reproductivas

Características no reproductivas

  • Ausencia total del sentido del olfato ( anosmia ) o disminución marcada del mismo (hiposmia). Esta es la característica definitoria del síndrome de Kallmann; no se observa en otros casos de HH. Aproximadamente el 50 % de los casos de HH se presentan con anosmia y pueden denominarse síndrome de Kallmann. [ 3 ]
  • Paladar hendido , labio leporino u otros defectos craneofaciales de la línea media [ 4 ]
  • Discapacidad auditiva neural [ 3 ]
  • Ausencia de uno de los riñones (agenesia renal unilateral) [ 3 ]
  • Defectos esqueléticos que incluyen mano/pie hendido ( ectrodactilia ), dedo medio acortado (metacarpiano) [ 3 ] o escoliosis [ 14 ].
  • Sincinesia manual (movimientos especulares de las manos) [ 3 ]
  • Dientes faltantes (hipodoncia) [ 3 ]
  • Mala coordinación o equilibrio debido a ataxia cerebral . [ 6 ]
  • defectos oculares como coloboma o ptosis [ 11 ]
  • Mayor incidencia de daltonismo [ 15 ] [ 16 ]

La naturaleza genética exacta de cada caso particular de KS/HH determinará cuáles, si las hay, de las características no reproductivas se presentarán. La gravedad de los síntomas también variará de un caso a otro. Incluso los miembros de una misma familia no mostrarán el mismo rango ni la misma gravedad de los síntomas. [ 3 ] [ 6 ]

El síndrome de Klinefelter/hipogonadismo hipogonadotrópico ( SK/HH) suele estar presente desde el nacimiento, pero también se observan versiones de inicio en la edad adulta tanto en hombres como en mujeres. En estos casos, el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (eje HPG) funciona con normalidad al nacer y durante gran parte de la vida adulta, lo que da lugar a una pubertad y una función reproductiva normales. Posteriormente, el eje HPG falla por completo o reduce la liberación de GnRH a niveles muy bajos en la edad adulta sin una causa aparente (por ejemplo, un tumor hipofisario). Esto conlleva una disminución de los niveles de testosterona o estrógeno e infertilidad. [ 14 ] [ 17 ]

La amenorrea hipotalámica funcional se observa en mujeres donde el eje HPG se suprime en respuesta al estrés físico o psicológico o a la desnutrición, pero es reversible al eliminar el factor estresante. [ 2 ]

Algunos casos de KS/HH parecen revertirse durante la edad adulta, cuando el eje HPG recupera su función normal y los niveles de GnRH, LH y FSH vuelven a la normalidad. Esto ocurre en un estimado del 10-22% de las personas, principalmente en casos de hipogonadismo hipogonadotrópico congénito normósmico (CHH) en lugar de casos de KS, y solo se encuentra en personas que se han sometido a algún tipo de terapia de reemplazo de testosterona. Normalmente solo se descubre cuando el volumen testicular aumenta durante el tratamiento con testosterona y los niveles de testosterona vuelven a la normalidad cuando se interrumpe el tratamiento. Este tipo de KS/HH rara vez ocurre en casos donde los hombres tienen antecedentes de testículos no descendidos. [ 6 ] [ 4 ]

Las personas afectadas por el síndrome de Klinefelter (SK) y otras formas de hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) nacen casi invariablemente con una diferenciación sexual normal; es decir, son físicamente masculinas o femeninas. Esto se debe a la gonadotropina coriónica humana (hCG) producida por la placenta aproximadamente entre las 12 y las 20 semanas de gestación (embarazo), la cual normalmente no se ve afectada por el SK o el HH. [ 18 ]

Las personas con KS/HH carecen del pico de GnRH, LH y FSH que normalmente ocurre entre el nacimiento y los seis meses de edad, conocido como minipubertad . Este pico es particularmente importante en los bebés varones, ya que ayuda al descenso testicular al escroto. El pico de GnRH/LH/FSH en niños sin KS/HH produce niveles detectables de testosterona en varones y de estrógeno y progesterona en niñas. La ausencia de este pico a veces puede usarse como herramienta de diagnóstico si se sospecha KS/HH en un recién nacido varón, pero normalmente no es lo suficientemente distintivo para el diagnóstico en niñas. [ 4 ]

Osteoporosis

Un posible efecto secundario del síndrome de Klinefelter/hiperplasia suprarrenal congénita (SK/HSC) es el mayor riesgo de desarrollar osteoporosis u osteopenia secundaria . El estrógeno (en mujeres) o la testosterona (en hombres) son esenciales para mantener la densidad ósea . [ 19 ] La deficiencia de testosterona o estrógeno puede aumentar la tasa de resorción ósea y, al mismo tiempo, disminuir la tasa de formación ósea . En general, esto puede provocar huesos debilitados y frágiles con mayor propensión a fracturarse.

Incluso un período corto con niveles bajos de estrógeno o testosterona, como en los casos de diagnóstico tardío de KS/CHH, puede aumentar el riesgo de desarrollar osteoporosis, pero existen otros factores de riesgo (como el tabaquismo), por lo que el riesgo de desarrollarla varía de persona a persona. Se recomienda realizar densitometrías óseas para controlar la densidad mineral ósea. [ 14 ]

La densitometría ósea se conoce como absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA o DXA). Es una prueba sencilla que se realiza en menos de 15 minutos. Consiste en tomar una radiografía especializada de la columna vertebral y las caderas, medir la densidad mineral ósea y comparar el resultado con el valor promedio de un adulto joven y sano de la población general. [ 20 ]

Los niveles adecuados de calcio y, probablemente aún más importante, los niveles de vitamina D son esenciales para una densidad ósea saludable. A algunas personas con KS/CHH se les controlarán sus niveles y es posible que se les receten comprimidos o inyecciones adicionales de vitamina D para intentar prevenir el empeoramiento de la afección. El papel de la vitamina D en la salud general está siendo objeto de un estudio exhaustivo en la actualidad, ya que algunos investigadores afirman que la deficiencia de vitamina D es frecuente en muchas poblaciones y puede estar relacionada con otras enfermedades. [ 21 ]

A algunas personas con osteoporosis grave se les pueden recetar bifosfonatos para preservar la masa ósea, además de la terapia de reemplazo hormonal. [ 22 ]

Genética

Bases genéticas y moleculares del hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático y del retraso autolimitado de la pubertad.

Hasta la fecha, se han implicado al menos 25 genes diferentes en la aparición del síndrome de Kallmann u otras formas de hipogonadismo hipogonadotrópico mediante una alteración en la producción o actividad de la GnRH (37). Estos genes implicados abarcan todas las formas de herencia y no se ha demostrado que ningún defecto genético sea común a todos los casos, lo que dificulta las pruebas genéticas y la predicción de la herencia. [ 23 ] [ 24 ]

El número de genes conocidos que causan casos de KS/CHH sigue aumentando. [ 13 ] Además, se cree que algunos casos de KS/CHH son causados ​​por dos defectos genéticos distintos que ocurren al mismo tiempo. [ 6 ]

Los defectos genéticos individuales pueden estar asociados con síntomas específicos que pueden ayudar a identificar qué genes analizar. [ 6 ] [ 3 ] Entre el 35 y el 45% de los casos de KS/CHH tienen una causa genética desconocida. [ 25 ]

El defecto genético ANOS1 (anteriormente conocido como KAL-1) fue el primero en descubrirse y el que se analiza con mayor frecuencia. Causa la forma ligada al cromosoma X del síndrome de Kallmann y se asocia con los síntomas adicionales de anosmia , sincinesia bimanual y agenesia renal . Se cree que este defecto es responsable de entre el 5 y el 10 % de todos los casos de síndrome de Kallmann/CHH. [ 6 ] [ 3 ]

Fisiopatología

Muestra el control hormonal normal de la pubertad, desde el hipotálamo hasta los testículos u ovarios, y sus mecanismos de retroalimentación negativa. Este control permite la liberación de la cantidad justa de hormona según las necesidades del organismo en cada momento.
La estructura de GNRH1 (de PDB : 1YY1 )

La causa subyacente del síndrome de Kallmann u otras formas de hipogonadismo hipogonadotrópico es una falla en la acción correcta de la hormona hipotalámica GnRH . El término deficiencia aislada de GnRH (DIG) se ha utilizado cada vez más para describir este grupo de afecciones, ya que resalta la causa primaria de estas afecciones y las distingue de otras afecciones como el síndrome de Klinefelter o el síndrome de Turner , que comparten algunos síntomas similares pero tienen una etiología diferente. [ 26 ] El término hipogonadismo describe un nivel bajo de hormonas sexuales circulantes ; testosterona en los hombres y estrógeno y progesterona en las mujeres. El hipogonadismo puede ocurrir a través de varios mecanismos diferentes. El uso del término hipogonadotrópico se relaciona con el hecho de que el hipogonadismo que se encuentra en HH es causado por una alteración en la producción de las hormonas gonadotropinas que normalmente libera la glándula pituitaria anterior conocida como hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH). [ 13 ] [ 25 ] La falla en la actividad de GnRH puede deberse a la ausencia de neuronas liberadoras de GnRH dentro del hipotálamo. El HH puede presentarse como una condición aislada en la que solo se ve afectada la producción de LH y FSH, o puede presentarse en condiciones de deficiencia hipofisaria combinada.

En las primeras 10 semanas del desarrollo embrionario normal, las neuronas liberadoras de GnRH migran desde su origen en la región nasal y terminan dentro del hipotálamo. Estas neuronas se originan en un área de la cabeza en desarrollo, la placoda olfativa , que dará lugar al epitelio olfativo; luego pasan a través de la lámina cribiforme , junto con las fibras de los nervios olfativos, y llegan al prosencéfalo rostral . Desde allí migran a lo que se convertirá en el hipotálamo. Cualquier problema con el desarrollo de las fibras del nervio olfativo impedirá la progresión de las neuronas liberadoras de GnRH hacia el cerebro. [ 27 ]

Diagnóstico

El diagnóstico del síndrome de Kallmann se basa en la evaluación clínica, las pruebas endocrinas y el análisis genético. Los niveles hormonales suelen mostrar niveles bajos de esteroides sexuales y gonadotropinas. [ 28 ] El diagnóstico del KS y otras formas de CHH se complica por las dificultades para distinguir entre un retraso constitucional normal de la pubertad o un caso de KS/CHH. [ 29 ] [ 12 ] [ 30 ] El diagnóstico suele ser de exclusión y se encuentra durante el estudio de la pubertad tardía . [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]

En varones, el uso de niveles de testosterona apropiados para la edad puede ayudar a distinguir entre un caso de KS/CHH y un caso de pubertad tardía. Si no hay pubertad aparente, especialmente si no hay desarrollo testicular, entonces puede ser apropiada una evaluación por un endocrinólogo reproductivo. Si la pubertad no es aparente a los 16 años, la persona debe ser remitida para una evaluación endocrinológica. [ 34 ] El diagnóstico posnatal de KS/CHH antes de los 6 meses de edad a veces es posible, ya que el aumento hormonal posnatal normal de gonadotropinas junto con testosterona u estrógeno está ausente en los bebés con KS/CHH. Esta falta de hormonas detectables en la sangre puede usarse como un indicador diagnóstico, especialmente en lactantes varones. [ 35 ]

En las mujeres, el diagnóstico a veces se retrasa aún más, ya que normalmente hay que investigar primero otras causas de amenorrea antes de considerar un caso de KS/CHH. [ 36 ]

Escala de Tanner - hembra

El diagnóstico de KS/CHH normal implica una serie de pruebas clínicas, bioquímicas y radiológicas para descartar otras afecciones que pueden causar síntomas similares.

Pruebas clínicas

  • Comparación de la altura con las tablas de crecimiento estándar
  • Determinación de la etapa de Tanner del desarrollo sexual. (Los varones con KS/CHH normalmente se encuentran en la etapa I o II con genitales, las mujeres en la etapa I con desarrollo mamario y tanto varones como mujeres en la etapa III con desarrollo de vello púbico) [ 3 ]
  • Comprobación de micropene y testículos no descendidos ( criptorquidia ) en varones
  • Medición del volumen testicular
  • Control del desarrollo mamario y edad de la menarquia en mujeres
  • Comprobación del sentido del olfato mediante un panel de olores o la prueba de identificación de olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT).
  • Comprobación de la discapacidad auditiva
  • Comprobación de la ausencia de dientes o la presencia de labio leporino y/o paladar hendido.
  • Comprobación de la pigmentación de la piel y el cabello.
  • Comprobar si hay movimientos en espejo de las manos o signos de retraso del neurodesarrollo [ 4 ] [ 3 ]

Pruebas de laboratorio

Imágenes médicas

Tratamiento

Sobres de gel de testosterona, inyección de undecanoato de testosterona (Nebido), inyección de gonadotropina coriónica humana (hCG), inyección de menotropina (hMG)

Normalmente se requiere tratamiento de por vida para ambos sexos. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) es la principal forma de tratamiento con el objetivo de reemplazar la testosterona o el estrógeno y la progesterona faltantes. También se encuentran disponibles tratamientos de fertilidad especializados. [ 12 ] La terapia de reemplazo hormonal se utiliza para inducir y mantener las características sexuales secundarias y la fertilidad. [ 37 ] Tanto para hombres como para mujeres, el objetivo inicial del tratamiento es el desarrollo de las características sexuales secundarias que normalmente se observan en la pubertad. [ 3 ] [ 38 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 39 ] Una vez que esto se ha logrado, se requiere terapia de reemplazo hormonal continua tanto para hombres como para mujeres para mantener la función sexual, la salud ósea, la libido y el bienestar general. [ 4 ] En los hombres, la terapia de reemplazo de testosterona es necesaria para el mantenimiento de la masa muscular normal. [ 3 ]

En ocasiones, se requiere tratamiento precoz para lactantes varones con sospecha de síndrome de Klinefelter/hiperplasia congénita de Hyogarth (SK/HCH) para corregir la criptorquidia y el micropene , si están presentes, mediante cirugía, gonadotropina o tratamiento con dihidrotestosterona (DHT) . Las mujeres con SK/HCH normalmente no requieren tratamiento antes de la adolescencia. Actualmente, no existen tratamientos para la falta de olfato, el movimiento en espejo de las manos o la ausencia de un riñón. [ 4 ]

El tratamiento para hombres y mujeres con KS/CHH normalmente consiste en una de tres opciones que pueden utilizarse tanto para la terapia de reemplazo hormonal como para el tratamiento de la fertilidad. [ 3 ] [ 4 ]

  • Terapia de reemplazo hormonal sexual (testosterona o estrógeno y progesterona)
  • Terapia con gonadotropinas (medicamentos que replican la actividad de la FSH y la LH)
  • Terapia pulsátil con GnRH

Terapia de reemplazo hormonal

El método y la dosis del tratamiento variarán según el individuo tratado. El tratamiento inicial normalmente se realiza con dosis más bajas en pacientes jóvenes para desarrollar las características sexuales secundarias antes de alcanzar las dosis para adultos. [ 3 ]

Para los varones con KS/CHH, los tipos de administración de testosterona incluyen parches diarios, uso diario de gel, cápsulas diarias, inyecciones subcutáneas o intramusculares o implantes semestrales. Se utilizan diferentes formulaciones de testosterona para asegurar que se logren tanto los efectos anabólicos como los androgénicos de la testosterona. [ 4 ] [ 12 ] Se han desarrollado métodos de administración nasal de testosterona, pero su uso en el tratamiento de KS/CHH no ha sido evaluado formalmente. [ 3 ]

La terapia con gonadotropinas, en forma de inyecciones de gonadotropina coriónica humana (hCG), con o sin el uso de FSH, también puede utilizarse en pacientes masculinos para inducir el desarrollo de características sexuales secundarias junto con una posible inducción de la fertilidad. [ 4 ]

En mujeres, la terapia de reemplazo hormonal implica el uso de estrógeno y progesterona. Primero, se usa estrógeno en forma de comprimidos o gel para maximizar el desarrollo mamario; luego, se usa una combinación de estrógeno y progesterona. [ 4 ] [ 3 ] Normalmente se requiere progesterona cíclica para ayudar a mantener sano el endometrio (revestimiento del útero ). [ 3 ]

En los varones, el seguimiento del tratamiento normalmente requiere la medición de testosterona sérica, inhibina B , hematocrito y antígeno prostático específico (PSA). Si se utilizan inyecciones, se toman muestras de los niveles mínimos para asegurar que se alcance un nivel adecuado de testosterona durante todo el ciclo de inyecciones. [ 4 ]

En las mujeres, el seguimiento normalmente consiste en la medición de estrógeno, FSH, LH, inhibina B y hormona antimülleriana (AMH). [ 4 ]

La terapia de reemplazo hormonal estándar normalmente no induce fertilidad ni en hombres ni en mujeres, y en los hombres no se observa crecimiento testicular. El tratamiento temprano durante la adolescencia puede contribuir al bienestar psicológico de las personas con KS/CHH. [ 4 ]

Tratamientos de fertilidad

La terapia con gonadotropinas puede utilizarse tanto en pacientes masculinos como femeninos para lograr la fertilidad en algunos casos. [ 4 ] [ 3 ]

La terapia pulsátil con GnRH también puede utilizarse para inducir la fertilidad, especialmente en mujeres, pero su uso se limita a unos pocos centros de tratamiento especializados. [ 3 ]

En varones con KS/CHH, la infertilidad se debe principalmente a la falta de producción de espermatozoides en los testículos . La producción de espermatozoides se puede lograr mediante la administración de GnRH a través de una bomba de microinfusión o mediante inyecciones de gonadotropinas ( hCG , FSH, hMG ). El tiempo necesario para lograr una producción de espermatozoides adecuada para la concepción natural varía de una persona a otra. Si los testículos antes del tratamiento son muy pequeños y existe un historial de testículos no descendidos, la producción de espermatozoides puede tardar más tiempo. En estos casos, puede ser necesario recurrir a técnicas de reproducción asistida , como la recuperación de espermatozoides mediante extracción testicular de espermatozoides (TESE) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). [ 40 ]

En mujeres con KS/CHH, la infertilidad se debe principalmente a la falta de maduración de los óvulos ubicados en los ovarios . La inducción de la ovulación se puede lograr mediante terapia pulsátil con GnRH o, alternativamente, con inyecciones de gonadotropinas (hCG, FSH, hMG) administradas a intervalos regulares para desencadenar la maduración y liberación del óvulo para la concepción natural. [ 40 ]

Pronóstico

Se ha informado de una reversión de los síntomas en entre el 10% y el 22% de los casos. [ 41 ] [ 3 ]

Se han observado casos de reversión tanto en el síndrome de Klinefelter (SK) como en la hipoacusia congénita normósmica (HCN), pero parecen ser menos frecuentes en los casos de SK (donde también se ve afectado el sentido del olfato). La reversión no siempre es permanente y las causas genéticas precisas aún no se comprenden del todo. [ 42 ]

Historia

Franz J. Kallmann , c. 1950

El síndrome de Kallmann fue descrito por primera vez con nombre en un artículo publicado en 1944 por Franz Josef Kallmann , un genetista germano - estadounidense . [ 43 ] [ 44 ] El vínculo entre anosmia e hipogonadismo ya había sido observado por el médico español Aureliano Maestre de San Juan en 1856, [ 45 ] [ 11 ] quien describió a un hombre de 40 años que, en la autopsia, presentaba ausencia de bulbos olfatorios, testículos subdesarrollados, micropene y falta de vello púbico. [ 44 ]

Un informe de caso de 1961 del patólogo austriaco Richard Ladislaus Heschl [ 44 ] señaló una asociación entre el hipogonadismo masculino (que incluye una laringe no masculinizada, [ 46 ] y escaso vello corporal y púbico [ 44 ] ) y la ausencia anatómica de los nervios, bulbo y tracto olfatorios. El caso es citado posteriormente por Richard von Krafft-Ebing en su obra fundamental Psychopathia Sexualis al analizar el papel del olfato en la fisiología de la respuesta sexual: [ 46 ]

Un caso mencionado por Heschl [...] es notable, donde la ausencia de ambos lóbulos olfatorios se acompañaba de genitales imperfectamente desarrollados. Se trataba de un hombre de 45 años, en todos los aspectos bien desarrollado, con la excepción de los testículos, que no eran más grandes que frijoles y carecían de conductos seminales, y la laringe, que parecía tener dimensiones femeninas. Carecía de todo rastro de nervios olfatorios, y el trígono olfatorio y el surco en la superficie inferior de los lóbulos anteriores estaban ausentes. Las perforaciones de la placa etmoidal estaban escasamente presentes y ocupadas por procesos durales sin nervios en lugar de nervios. En la membrana mucosa de la nariz también había ausencia de nervios.

— Richard von Krafft-Ebing , Charles Gilbert Chaddock (traductor), Psychopathia Sexualis

En 1914, Franz Weidenreich realizó autopsias a los cadáveres de 10 personas que habían tenido anosmia, descubriendo hipogonadismo en tres de ellas y postulando una asociación sindrómica. [ 44 ]

El síndrome recibe su nombre de Franz Josef Kallmann , genetista germano - estadounidense , quien, junto con sus colegas, describió tres grupos familiares del síndrome en un artículo de 1944, confirmando así una base genética hereditaria del mismo. Los casos descritos por Kallmann et al. también presentaban daltonismo, y algunos, además, discapacidad intelectual. [ 43 ] [ 44 ]

En 1954, De Morsier y Gauthier informaron la ausencia parcial o completa del bulbo olfatorio en los cerebros de hombres con hipogonadismo, [ 47 ] [ 11 ] demostrando que la anosmia resultaba de la agenesia del bulbo olfatorio. [ 44 ]

Terminología

La terminología utilizada para describir los casos de HH varía y puede incluir:

Investigación

La kisspeptina es una proteína que regula la liberación de GnRH del hipotálamo, la cual, a su vez, regula la liberación de LH y, en menor medida, de FSH de la hipófisis anterior. Se sabe que la kisspeptina y su receptor asociado, KISS1R, participan en la regulación de la pubertad. Algunos estudios han demostrado el potencial de la kisspeptina para el diagnóstico y tratamiento de ciertos casos de síndrome de Kallmann e hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (HHC). [ 49 ] [ 50 ]

Referencias

  1. ↑ Young, J. (1 de agosto de 1999). "Hormona antimülleriana en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico" . Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 84 (8): 2696– 2699. doi : 10.1210/jcem.84.8.5972 . ISSN 0021-972X . PMID 10443662 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 "Síndrome de Kallmann" . Genetics Home Reference. Biblioteca de Medicina de EE. UU . Institutos Nacionales de Salud. Información sobre enfermedades genéticas y raras. 26 de junio de 2016. Consultado el 17 de diciembre de 2017 .
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 Balasubramanian R, Crowley WF Jr (2017). "Deficiencia aislada de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)". Fuente: GeneReviews . PMID 20301509 . 
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Boehm U , Bouloux PM , Dattani MT , de Roux N, Dodé C, Dunkel L, Dwyer AA, Giacobini P, Hardelin JP, Juul A, Maghnie M, Pitteloud N, Prevot V, Raivio T, Tena-Sempere M, Quinton R, Young J (septiembre de 2015). "Documento de consenso de expertos: Declaración de consenso europea sobre hipogonadismo hipogonadotrópico congénito: patogénesis, diagnóstico y tratamiento" . Nature Reviews. Endocrinology . 11 (9): 547– 64. doi : 10.1038/nrendo.2015.112 . hdl : 11567/821921 . PMID 26194704 . 
  5. ^ Dodé, C.; Hardelin, J.-P. (mayo de 2010). "Genética clínica del síndrome de Kallmann". Anales de Endocrinología . 71 (3): 149– 157. doi : 10.1016/j.ando.2010.02.005 . ISSN 0003-4266 . PMID 20362962 .  
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Lima Amato LG, Latronico AC, Gontijo Silveira LF (junio de 2017). "Aspectos moleculares y genéticos del hipogonadismo hipogonadotrópico aislado congénito". Clínicas de endocrinología y metabolismo de Norteamérica . 46 (2): 283– 303. doi : 10.1016/j.ecl.2017.01.010 . PMID 28476224 . 
  7. ^ Laitinen EM, Vaaralahti K, Tommiska J, Eklund E, Tervaniemi M, Valanne L, Raivio T (junio de 2011). "Incidencia, características fenotípicas y genética molecular del síndrome de Kallmann en Finlandia" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 6 (17 de junio) 41. doi : 10.1186/1750-1172-6-41 . PMC 3143089 . PMID 21682876 .  
  8. 1 2 Tritos, Nicholas A (10 de octubre de 2016). "Síndrome de Kallmann e hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático: antecedentes, fisiopatología, epidemiología" . eMedicine.
  9. 1 2 Balasubramanian R, Crowley WF (2 de marzo de 2017). "Deficiencia aislada de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)" . GeneReviews . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301509 . 
  10. ↑ McCabe MJ, Bancalari RE, Dattani MT (febrero de 2014). "Diagnóstico y evaluación del hipogonadismo". Pediatric Endocrinology Reviews . 11 Suppl 2 (febrero): 214–29 . PMID 24683946 . 
  11. 1 2 3 4 Kim SH (diciembre de 2015). "Hipogonadismo hipogonadotrópico congénito y síndrome de Kallmann: pasado, presente y futuro" . Endocrinología y Metabolismo . 30 (4): 456– 66. doi : 10.3803/EnM.2015.30.4.456 . PMC 4722398. PMID 26790381 .  
  12. 1 2 3 4 Dunkel L, Quinton R (junio de 2014). "Transición en endocrinología: inducción de la pubertad" . European Journal of Endocrinology . 170 (6): R229–39. doi : 10.1530/EJE-13-0894 . PMID 24836550 . 
  13. 1 2 3 Mitchell AL, Dwyer A, Pitteloud N, Quinton R (julio de 2011). "Base genética y expresión fenotípica variable del síndrome de Kallmann: hacia una teoría unificadora". Tendencias en Endocrinología y Metabolismo . 22 (7): 249– 58. doi : 10.1016/j.tem.2011.03.002 . PMID 21511493. S2CID 23578201 .  
  14. 1 2 3 "Síndrome de Kallmann" . Enfermedades raras . Organización Nacional para las Enfermedades Raras (NORD). 2012. Consultado el 16 de diciembre de 2017 .
  15. ↑ Chopra R, Chander A, Jacob JJ (mayo de 2012). "El ojo como ventana a los trastornos endocrinos raros" . Indian Journal of Endocrinology and Metabolism . 16 (3): 331–8 . doi : 10.4103/2230-8210.95659 . PMC 3354836. PMID 22629495 .  
  16. ^ Jaffe MJ, Sherins RJ, de Monasterio F (1989). Deficiencias en la visión del color IX . Serie de actas de Documenta Ophthalmologica. Dordrecht: Springer. págs. 201–207 . doi : 10.1007/978-94-009-2695-0_24 . ISBN  978-94-010-7715-6.
  17. ↑ "Síndrome de Kallmann" . Institutos Nacionales de Salud. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Genetics Home Reference . Diciembre de 2017. Consultado el 17 de diciembre de 2017 .
  18. ↑ Sperling, Mark (2014). Endocrinología pediátrica (libro electrónico ). Elsevier Health Sciences. pág. 136. ISBN  978-1-4557-5973-6.
  19. ↑ Guo CY, Jones TH, Eastell R (febrero de 1997). "Efecto del tratamiento del hipogonadismo hipogonadotrópico aislado sobre la densidad mineral ósea y el recambio óseo" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 82 (2): 658– 65. doi : 10.1210/jcem.82.2.3758 . PMID 9024272 . 
  20. ↑ Laitinen EM, Hero M, Vaaralahti K, Tommiska J, Raivio T (agosto de 2012). "Densidad mineral ósea, composición corporal y recambio óseo en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito" . Revista Internacional de Andrología . 35 (4): 534– 40. doi : 10.1111/j.1365-2605.2011.01237.x . PMID 22248317 . 
  21. ↑ Wimalawansa SJ, Razzaque DM, Al-Daghri NM (diciembre de 2017). "Calcio y vitamina D en la salud humana: ¿exageración o realidad?". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 16 de diciembre: 4–14 . doi : 10.1016/j.jsbmb.2017.12.009 . PMID 29258769. S2CID 11467429 .  
  22. ↑ Golds G, Houdek D, Arnason T (2017). "Hipogonadismo masculino y osteoporosis: efectos, consecuencias clínicas y tratamiento de la deficiencia de testosterona en la salud ósea" . Int J Endocrinol . 2017 4602129. doi : 10.1155/2017/4602129 . PMC 5376477. PMID 28408926 .  
  23. ↑ Layman LC (mayo de 2013). " Pruebas genéticas clínicas para el síndrome de Kallmann" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 98 (5): 1860–2 . doi : 10.1210/jc.2013-1624 . PMC 3644595. PMID 23650337 .  
  24. ^ Valdés-Socin H, Rubio Almanza M, Tomé Fernández-Ladreda M, Debray FG, Bours V, Beckers A (2014). "Trastornos de la reproducción, el olfato y el desarrollo neurológico: defectos genéticos en diferentes síndromes hipogonadales hipogonadotrópicos" . Fronteras en Endocrinología . 5 (109): 109. doi : 10.3389/fendo.2014.00109 . PMC 4088923 . PMID 25071724 .  
  25. ^ Vezzoli V, Duminuco P, Bassi I, Guizzardi F, Persani L, Bonomi M (junio de 2016). "La compleja base genética del hipogonadismo hipogonadotrópico congénito". Minerva Endocrinológica . 41 (2): 223– 39. PMID 26934720 . 
  26. ↑ Au MG, Crowley WF, Buck CL (octubre de 2011). "Asesoramiento genético para la deficiencia aislada de GnRH" . Endocrinología molecular y celular . 346 ( 1–2 ): 102–9 . doi : 10.1016/j.mce.2011.05.041 . PMC 3185214. PMID 21664415 .  
  27. ↑ Teixeira L, Guimiot F, Dodé C, Fallet-Bianco C, Millar RP, Delezoide AL, Hardelin JP (octubre de 2010). " Migración defectuosa de células neuroendocrinas de GnRH en afecciones arrinencefálicas humanas" . The Journal of Clinical Investigation . 120 (10): 3668–72 . doi : 10.1172/JCI43699 . PMC 2947242. PMID 20940512 .  
  28. ↑ Garrosa, M. (2024). «Sesquicentenario de la primera Cátedra de Histología de España. Aureliano Maestre de San Juan» . Actualidad Médica . 109 (818): 7– 8. doi : 10.15568/am.2024.818.ed01 . ISSN 2605-2083 . 
  29. ↑ Pitteloud N (diciembre de 2012). "Manejo de la pubertad tardía o alterada en niños". BMJ . 345 (dic. 3) e7913. doi : 10.1136/bmj.e7913 . PMID 23207503. S2CID 5159169 .  
  30. ↑ Young J (marzo de 2012). "Abordaje del paciente masculino con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 97 (3): 707–18 . doi : 10.1210/jc.2011-1664 . PMID 22392951 . 
  31. ↑ Lee PA, Houk CP (13 de agosto de 2012). "El niño más pequeño de la escuela: evaluación de la pubertad tardía" . Medscape Pediatrics .
  32. 1 2 Jones H, ed. (2008). «Capítulo 9: Pubertad y fertilidad». Deficiencia de testosterona en hombres . Biblioteca de endocrinología de Oxford. ISBN 978-0-19-954513-1.
  33. 1 2 Jockenhovel F (2004). "Capítulo 3: Estudio diagnóstico del hipogonadismo". Hipogonadismo masculino . Uni-Med Science. ISBN 978-3-89599-748-8.
  34. ↑ Quinton R (abril de 2005). "Desarrollo adolescente: los consejos de ABC de la adolescencia pueden resultar engañosos" . BMJ . 330 (7494): 789, respuesta del autor 789. doi : 10.1136/bmj.330.7494.789 . PMC 555895. PMID 15802728 .  
  35. ↑ Dwyer AA, Jayasena CN, Quinton R (junio de 2016). "Hipogonadismo hipogonadotrópico congénito: implicaciones de la ausencia de minipubertad". Minerva Endocrinologica . 41 (2): 188– 95. PMID 27213784 . 
  36. ^ Bry-Gauillard H, Trabado S, Bouligand J, Sarfati J, Francou B, Salenave S, Chanson P, Brailly-Tabard S, Guiochon-Mantel A, Young J (mayo de 2010). "Hipogonadismo hipogonadotrópico congénito en mujeres: espectro clínico, evaluación y genética". Anales de Endocrinología . 71 (3): 158– 62. doi : 10.1016/j.ando.2010.02.024 . PMID 20363464 . 
  37. ↑ Christiansen, Peter; Skakkebæk, Niels E. (2002). "Tratamiento con hormona liberadora de gonadotropina pulsátil en hombres con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático". Hormone Research in Paediatrics . 57 ( 1– 2): 32– 36. doi : 10.1159/000057944 . ISSN 1663-2818 . PMID 12006717 .  
  38. ^ Bouvattier C, Maione L, Bouligand J, Dodé C, Guiochon-Mantel A, Young J (octubre de 2011). "Terapia neonatal con gonadotropinas en el hipogonadismo hipogonadotrópico congénito masculino". Reseñas de la naturaleza. Endocrinología . 8 (3): 172– 82. doi : 10.1038/nrendo.2011.164 . PMID 22009162 . S2CID 4564169 .  
  39. ↑ Han TS, Bouloux PM (junio de 2010). "¿Cuál es la terapia óptima para varones jóvenes con hipogonadismo hipogonadotrópico?" . Endocrinología Clínica . 72 (6): 731– 7. doi : 10.1111/j.1365-2265.2009.03746.x . PMID 19912242 . 
  40. 1 2 Maione L, Dwyer AA, Francou B, Guiochon-Mantel A, Binart N, Bouligand J, Young J (marzo de 2018). "GENÉTICA EN ENDOCRINOLOGÍA: Asesoramiento genético para el hipogonadismo hipogonadotrópico congénito y el síndrome de Kallmann: nuevos desafíos en la era del oligogenismo y la secuenciación de próxima generación" . European Journal of Endocrinology . 178 (3): R55– R80. doi : 10.1530/EJE-17-0749 . PMID 29330225 . 
  41. ↑ Sidhoum VF, Chan YM, Lippincott MF, Balasubramanian R, Quinton R, Plummer L, Dwyer A, Pitteloud N, Hayes FJ, Hall JE, Martin KA, Boepple PA, Seminara SB (marzo de 2014). "Reversión y recaída del hipogonadismo hipogonadotrópico: resiliencia y fragilidad del sistema neuroendocrino reproductivo" . The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 99 (3): 861–70 . doi : 10.1210/jc.2013-2809 . PMC 3942233. PMID 24423288 .  
  42. ↑ Dwyer AA, Raivio T, Pitteloud N (junio de 2016). "MANEJO DE LA ENFERMEDAD ENDOCRINA: Hipogonadismo hipogonadotrópico reversible" . European Journal of Endocrinology . 174 (6): R267–74. doi : 10.1530/EJE-15-1033 . PMID 26792935 . 
  43. 1 2 Kallmann FJ, Schönfeld WA, Barrera SE (1943–1944). "Los aspectos genéticos del eunucoidismo primario". Am J Ment Defic . 48 : 203– 236.
  44. ^ 1 2 3 4 5 6 7 sind/2549 en Whonamedit?
  45. ↑ Maestre de San Juan, Aureliano (1856). "Teratolagia: falta total de los nervios olfativos con anosmia en un individuo en quien existe una atrofia congénita de los testículos y miembro viril". El Siglo Médico . 3 : 211–221 .
  46. 1 2 Krafft-Ebing, R. von (Richard); Chaddock, Charles Gilbert (1893). Psychopathia Sexualis: With Especial Reference to Contrary Sexual Instinct: A Medico-Legal Study .
  47. ^ De Morsier G, Gauthier G (noviembre de 1963). "[Displasia olfato-genital]". Patología y biología . 11 : 1267–72 . PMID 14099201 . 
  48. ^ Valdés-Socin H, Rubio Almanza M, Tomé Fernández-Ladreda M, Debray FG, Bours V, Beckers A (2014). "Trastornos de la reproducción, el olfato y el neurodesarrollo: defectos genéticos en diferentes síndromes hipogonadales hipogonadotrópicos" . Fronteras en Endocrinología . 5 : 109. doi : 10.3389/fendo.2014.00109 . PMC 4088923 . PMID 25071724 .  
  49. ↑ Skorupskaite K, George JT, Anderson RA (2014). "La vía kisspeptina-GnRH en la salud y la enfermedad reproductiva humana" . Human Reproduction Update . 20 (4): 485– 500. doi : 10.1093/humupd/dmu009 . PMC 4063702. PMID 24615662 .  
  50. ↑ George JT, Seminara SB (noviembre de 2012). "Kisspeptina y el control hipotalámico de la reproducción: lecciones del ser humano" . Endocrinology . 153 (11): 5130–6 . doi : 10.1210/en.2012-1429 . PMC 3473216. PMID 23015291 .  
  • Página de la Organización Nacional para las Enfermedades Raras sobre el síndrome de Kallmann.