Vitamina C

El contenido de vitamina C en plasma se utiliza para determinar el estado vitamínico. Con fines de investigación, se pueden evaluar las concentraciones en leucocitos y tejidos, que normalmente se mantienen en un orden de magnitud mayor que en el plasma a través de un sistema de transporte dependiente de energía, se agotan más lentamente que las concentraciones plasmáticas durante la deficiencia dietética y se restauran más rápidamente durante la reposición dietética, ^{[ 8 ] : 103–109} pero estos análisis son difíciles de medir y, por lo tanto, no forman parte de las pruebas diagnósticas estándar. ^{[ 9 ] [ 15 ]}

Diversos organismos nacionales han establecido recomendaciones sobre la ingesta de vitamina C en adultos:

• 40  mg/día: Instituto Nacional de Nutrición de la India, Hyderabad ^{[ 16 ]}
• 45  mg/día o 300  mg/semana: la Organización Mundial de la Salud ^{[ 17 ]}
• 80  mg/día: el Consejo de la Comisión Europea sobre el etiquetado nutricional ^{[ 18 ]}
• 90  mg/día (hombres) y 75  mg/día (mujeres): Salud Canadá 2007 ^{[ 19 ]}
• 90  mg/día (hombres) y 75  mg/día (mujeres): Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos ^{[ 8 ] : 134–152}
• 100  mg/día: Instituto Nacional de Salud y Nutrición de Japón ^{[ 20 ]}
• 110  mg/día (hombres) y 95  mg/día (mujeres): Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria ^{[ 21 ]}

En 2000, el capítulo sobre la vitamina C en la ingesta de referencia dietética de América del Norte se actualizó para dar la ingesta diaria recomendada (IDR) de 90 miligramos por día para hombres adultos, 75  mg/día para mujeres adultas y establecer un nivel máximo de ingesta tolerable (UL) para adultos de 2000  mg/día. ^{[ 8 ] : 134–152} La tabla aquí muestra las IDR para Estados Unidos y Canadá para niños, y para mujeres embarazadas y lactantes, ^{[ 8 ] : 134–152} así como los UL para adultos.

Para la Unión Europea, la EFSA estableció recomendaciones más altas para adultos y también para niños: 20  mg/día para edades de 1 a 3 años, 30  mg/día para edades de 4 a 6 años, 45  mg/día para edades de 7 a 10 años, 70  mg/día para edades de 11 a 14 años, 100  mg/día para varones de 15 a 17 años, 90  mg/día para mujeres de 15 a 17 años. Para el embarazo, 100  mg/día; para la lactancia, 155  mg/día. ^{[ 21 ]}

Los fumadores y las personas expuestas al humo de segunda mano tienen niveles séricos de vitamina C más bajos que los no fumadores. ^{[ 12 ]} Esto se debe a que la inhalación de humo causa daño oxidativo, lo que agota esta vitamina antioxidante. ^{[ 8 ] : 152–153} El Instituto de Medicina de EE. UU. estimó que los fumadores necesitan 35  mg más de vitamina C al día que los no fumadores, pero no estableció formalmente una ingesta diaria recomendada (IDR) más alta para los fumadores. ^{[ 8 ] : 152–153}

El Centro Nacional de Estadísticas de Salud de EE. UU. realiza la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES, por sus siglas en inglés) dos veces al año para evaluar el estado de salud y nutricional de adultos y niños en los Estados Unidos. Algunos resultados se publican en el informe titulado "Lo que comemos en Estados Unidos". La encuesta de 2013-2014 informó que, para los adultos de 20 años o más, los hombres consumían en promedio 83,3  mg/día y las mujeres 75,1  mg/día. Esto significa que la mitad de las mujeres y más de la mitad de los hombres no consumen la ingesta diaria recomendada (IDR) de vitamina C. ^{[ 22 ]} La misma encuesta indicó que alrededor del 30 % de los adultos informaron consumir un suplemento dietético de vitamina C o un suplemento multivitamínico/mineral que incluía vitamina C, y que para estas personas el consumo total era de entre 300 y 400  mg/día. ^{[ 23 ]}

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como un porcentaje del Valor Diario (%VD). Para fines de etiquetado de vitamina C, el 100 % del Valor Diario era de 60  mg, pero a partir del 27 de mayo de 2016, se revisó a 90  mg para que coincidiera con la CDR. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta Diaria de Referencia .

Las normativas de la Unión Europea exigen que las etiquetas declaren la energía, las proteínas, las grasas, las grasas saturadas, los carbohidratos, los azúcares y la sal. Los nutrientes opcionales pueden indicarse si están presentes en cantidades significativas. En lugar de los Valores Diarios, las cantidades se muestran como porcentaje de las Ingestas de Referencia (IR). Para la vitamina C, el 100 % de la IR se estableció en 80  mg en 2011. ^{[ 27 ]}

La siguiente tabla es aproximada y muestra la abundancia relativa en diferentes fuentes vegetales crudas. ^{[ 4 ] [ 6 ] [ 28 ]} La cantidad se da en miligramos por cada 100  gramos de la porción comestible de la fruta o verdura:

Los alimentos de origen animal generalmente no aportan mucha vitamina C, y la poca que contienen se destruye en gran medida con el calor durante la cocción. Por ejemplo, el hígado de pollo crudo contiene 17,9  mg/100  g, pero frito, su contenido se reduce a 2,7  mg/100 g. La leche materna humana  contiene 5,0 mg/100 g de vitamina C. La leche de vaca contiene 1,0 mg/100 g, pero el calor de la pasteurización la destruye. ^{[ 36 ]}    

La vitamina C se descompone químicamente bajo ciertas condiciones, muchas de las cuales pueden ocurrir durante la cocción de los alimentos. Las concentraciones de vitamina C en diversas sustancias alimenticias disminuyen con el tiempo en proporción a la temperatura a la que se almacenan. ^{[ 37 ]} La cocción puede reducir el contenido de vitamina C de las verduras en alrededor de un 60%, posiblemente debido a una mayor destrucción enzimática. ^{[ 38 ]} Los tiempos de cocción más prolongados pueden aumentar este efecto. ^{[ 39 ]} Otra causa de  pérdida de vitamina C de los alimentos es la lixiviación , que transfiere la vitamina  C al agua de cocción, la cual se decanta y no se consume. ^{[ 40 ]}

Los suplementos dietéticos de vitamina C están disponibles en forma de tabletas, cápsulas, sobres de mezcla para bebidas, formulaciones multivitamínicas/minerales, formulaciones antioxidantes y como polvo cristalino. ^{[ 41 ]} La vitamina C también se añade a algunos zumos de frutas y bebidas a base de zumo. El contenido de las tabletas y cápsulas varía de 25  mg a 1500  mg por porción. Los compuestos de suplemento más utilizados son el ácido ascórbico, el ascorbato de sodio y el ascorbato de calcio. ^{[ 41 ]} Las moléculas de vitamina C también pueden unirse al ácido graso palmitato, creando palmitato de ascorbilo , o bien incorporarse a liposomas. ^{[ 42 ]}

Los países fortifican los alimentos con nutrientes para abordar las deficiencias conocidas. ^{[ 43 ]} Si bien muchos países exigen o tienen programas voluntarios para fortificar la harina de trigo, la harina de maíz o el arroz con vitaminas, ^{[ 44 ]} ninguno incluye la vitamina C en esos programas. ^{[ 44 ]} Como se describe en Fortificación con vitamina C de los productos básicos de ayuda alimentaria (1997), Estados Unidos proporciona raciones a programas internacionales de ayuda alimentaria, posteriormente bajo los auspicios de la Ley de Alimentos para la Paz y la Oficina de Asistencia Humanitaria. ^{[ 45 ]} Se agrega vitamina C a los productos de mezcla de maíz y soja y de mezcla de trigo y soja a 40  mg/100 gramos (junto con minerales y otras vitaminas). Se proporcionan raciones suplementarias de estos alimentos mezclados altamente fortificados a refugiados y personas desplazadas en campamentos y a beneficiarios de programas de alimentación para el desarrollo que se dirigen principalmente a madres y niños. ^{[ 40 ]} El informe añade: «La estabilidad de la vitamina C (ácido L-ascórbico) es motivo de preocupación, ya que es una de las vitaminas más lábiles en los alimentos. Su principal pérdida durante el procesamiento y el almacenamiento se debe a la oxidación, que se acelera por la luz, el oxígeno, el calor, el aumento del pH, el alto contenido de humedad (actividad del agua) y la presencia de sales de cobre o hierro. Para reducir la oxidación, la vitamina C utilizada en la fortificación de productos básicos se recubre con etilcelulosa (2,5 %). También se producen pérdidas oxidativas durante el procesamiento y la preparación de los alimentos, y puede perderse vitamina C adicional si se disuelve en el líquido de cocción y luego se desecha». ^{[ 40 ]}

La farmacodinámica incluye enzimas para las cuales la vitamina C es un cofactor, cuya función puede verse comprometida en un estado de deficiencia, y cualquier cofactor enzimático u otra función fisiológica afectada por la administración de vitamina C, oral o inyectada, en exceso de los requerimientos normales. En concentraciones fisiológicas normales, la vitamina C actúa como sustrato o cofactor enzimático y como antioxidante donador de electrones . Las funciones enzimáticas incluyen la síntesis de colágeno , carnitina y neurotransmisores ; la síntesis y el catabolismo de tirosina ; y el metabolismo de los microsomas . En funciones no enzimáticas actúa como agente reductor, donando electrones a moléculas oxidadas y previniendo la oxidación para mantener los átomos de hierro y cobre en sus estados reducidos. ^{[ 9 ]} En concentraciones no fisiológicas alcanzadas mediante dosificación intravenosa, la vitamina C puede funcionar como prooxidante , con toxicidad terapéutica contra las células cancerosas. ^{[ 55 ] [ 56 ]}

La vitamina C funciona como cofactor de las siguientes enzimas : ^{[ 9 ]}

• Tres grupos de enzimas ( prolil-3-hidroxilasas , prolil-4-hidroxilasas y lisil hidroxilasas ) son necesarias para la hidroxilación de prolina y lisina en la síntesis de colágeno . Estas reacciones añaden grupos hidroxilo a los aminoácidos prolina o lisina en la molécula de colágeno a través de la prolil hidroxilasa y la lisil hidroxilasa , ambas requiriendo vitamina C como cofactor . La función de la vitamina C como cofactor es oxidar la prolil hidroxilasa y la lisil hidroxilasa de Fe ²⁺ a Fe ³⁺ y reducirla de Fe ³⁺ a Fe ²⁺ . La hidroxilación permite que la molécula de colágeno adopte su estructura de triple hélice , por lo que la vitamina C es esencial para el desarrollo y mantenimiento del tejido cicatricial , los vasos sanguíneos y el cartílago .
• Dos enzimas ( ε-N-trimetil-L-lisina hidroxilasa y γ-butirobetaína hidroxilasa ) son necesarias para la síntesis de carnitina . La carnitina es esencial para el transporte de ácidos grasos a las mitocondrias para la generación de ATP .
• Las enzimas prolina dioxigenasa del factor inducible por hipoxia (isoformas: EGLN1 , EGLN2 y EGLN3 ) permiten que las células respondan fisiológicamente a bajas concentraciones de oxígeno.
• La dopamina beta-hidroxilasa participa en la biosíntesis de norepinefrina a partir de dopamina .
• La peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa amida las hormonas peptídicas eliminando el residuo de glioxilato de sus residuos de glicina C-terminales. Esto aumenta la estabilidad y la actividad de las hormonas peptídicas.

Como antioxidante, el ascorbato elimina los compuestos reactivos de oxígeno y nitrógeno, neutralizando así el daño tisular potencial de estos radicales libres . El dehidroascorbato, la forma oxidada, se recicla a ascorbato mediante antioxidantes endógenos como el glutatión . ^{[ 8 ] : 98–99} En el ojo, se cree que el ascorbato protege contra el daño de los radicales libres generados fotolíticamente; niveles más altos de ascorbato plasmático se asocian con un menor riesgo de cataratas. ^{[ 57 ]} El ascorbato también puede proporcionar protección antioxidante indirectamente al regenerar otros antioxidantes biológicos, como el α-tocoferol, a un estado activo. ^{[ 8 ] : 98–99} Además, el ascorbato también funciona como agente reductor no enzimático para las oxidasas de función mixta en el sistema microsomal de metabolización de fármacos, que inactiva una amplia variedad de sustratos, como fármacos y carcinógenos ambientales. ^{[ 8 ] : 98–99}

El ácido ascórbico se absorbe en el cuerpo tanto por transporte activo como por difusión pasiva. ^{[ 58 ]} Aproximadamente entre el 70 % y el 90 % de la vitamina C se absorbe por transporte activo cuando  se consumen ingestas de 30 a 180 mg/día provenientes de una combinación de fuentes alimentarias y suplementos dietéticos de dosis moderadas, como un producto multivitamínico/mineral. Sin embargo, cuando se consumen grandes cantidades, como un suplemento dietético de vitamina C, el sistema de transporte activo se satura y, si bien la cantidad total absorbida continúa aumentando con la dosis, la eficiencia de absorción disminuye a menos del 50 %. ^{[ 4 ]} El transporte activo está regulado por las proteínas cotransportadoras de sodio-ascorbato (SVCT) y las proteínas transportadoras de hexosas (GLUT). SVCT1 y SVCT2 importan ascorbato a través de las membranas plasmáticas. ^{[ 59 ]} Las proteínas transportadoras de hexosas GLUT1 , GLUT3 y GLUT4 transfieren únicamente la forma oxidada del ácido dehidroascórbico (DHA) de la vitamina C. ^{[ 60 ] [ 61 ]} La cantidad de DHA que se encuentra en el plasma y los tejidos en condiciones normales es baja, ya que las células reducen rápidamente el DHA a ascorbato. ^{[ 62 ]}

Los SVCT son el sistema predominante para el transporte de vitamina C dentro del cuerpo. ^{[ 59 ]} Tanto en los sintetizadores de vitamina C (ejemplo: rata) como en los no sintetizadores (ejemplo: humano), las células mantienen concentraciones de ácido ascórbico mucho más altas que los aproximadamente 50 micromoles/litro (μmol/L) que se encuentran en el plasma. Por ejemplo, el contenido de ácido ascórbico de las glándulas pituitaria y suprarrenales puede superar los 2000  μmol/L, y el músculo se encuentra entre 200 y 300  μmol/L. ^{[ 63 ]} Las funciones coenzimáticas conocidas del ácido ascórbico no requieren concentraciones tan altas, por lo que puede haber otras funciones aún desconocidas. Una consecuencia de todo este alto contenido orgánico es que la vitamina C plasmática no es un buen indicador del estado general del organismo, y las personas pueden variar en el tiempo necesario para mostrar síntomas de deficiencia cuando consumen una dieta muy baja en vitamina C. ^{[ 63 ]}

La excreción (a través de la orina) se produce como ácido ascórbico y sus metabolitos. La fracción que se excreta como ácido ascórbico no metabolizado aumenta a medida que aumenta la ingesta. Además, el ácido ascórbico se convierte (reversiblemente) en DHA y, a partir de este compuesto, de forma irreversible en 2,3-dicetogulonato y posteriormente en oxalato. Estos tres metabolitos también se excretan a través de la orina. En épocas de baja ingesta dietética, la vitamina C se reabsorbe en los riñones en lugar de excretarse. Este proceso de recuperación retrasa la aparición de la deficiencia. Los humanos son mejores que los conejillos de indias para convertir el DHA de nuevo en ascorbato, por lo que tardan mucho más en desarrollar deficiencia de vitamina C. ^{[ 9 ] [ 61 ]}

Existe información sobre las concentraciones séricas de vitamina C que se mantienen en especies animales capaces de sintetizarla. Un estudio realizado en varias razas de perros reportó un promedio de 35,9  μmol/L. ^{[ 72 ]} Un informe sobre cabras, ovejas y bovinos reportó rangos de 100–110, 265–270 y 160–350  μmol/L, respectivamente. ^{[ 73 ]}

La biosíntesis del ácido ascórbico en vertebrados comienza con la formación de ácido UDP-glucurónico. Este se forma cuando la UDP-glucosa sufre dos oxidaciones catalizadas por la enzima UDP-glucosa 6-deshidrogenasa. La UDP-glucosa 6-deshidrogenasa utiliza el cofactor NAD ⁺ como aceptor de electrones. La transferasa UDP-glucuronato pirofosforilasa elimina un UMP y la glucuronocinasa , con el cofactor ADP, elimina el fosfato final, dando lugar al ácido d -glucurónico . El grupo aldehído de este compuesto se reduce a un alcohol primario mediante la enzima glucuronato reductasa y el cofactor NADPH, produciendo ácido l -gulónico. A continuación, se produce la formación de lactona —mediante la hidrolasa gluconolactonasa— entre el carbonilo del C1 y el grupo hidroxilo del C4. La l -gulonolactona reacciona con el oxígeno, catalizada por la enzima L-gulonolactona oxidasa (que no es funcional en humanos y otros primates haplorrinos ; véase Pseudogenes unitarios ) y el cofactor FAD+. Esta reacción produce 2-oxogulonolactona (2-ceto-gulonolactona), que sufre enolización espontánea para formar ácido ascórbico. ^{[ 66 ] [ 74 ] [ 61 ]} Los reptiles y los órdenes más antiguos de aves producen ácido ascórbico en sus riñones. Los órdenes más recientes de aves y la mayoría de los mamíferos producen ácido ascórbico en su hígado. ^{[ 66 ]}

Existen muchas vías de biosíntesis diferentes para el ácido ascórbico en las plantas. La mayoría proceden a través de productos de la glucólisis y otras vías metabólicas . Por ejemplo, una vía utiliza polímeros de la pared celular vegetal. ^{[ 68 ]} La principal vía de biosíntesis de ácido ascórbico en las plantas parece ser a través de la l- galactosa. La enzima l -galactosa deshidrogenasa cataliza la oxidación general a la lactona y la isomerización de la lactona al grupo C4-hidroxilo, lo que resulta en l- galactono-1,4-lactona. ^{[ 74 ]} La l -galactono-1,4-lactona luego reacciona con la flavoenzima mitocondrial l -galactonolactona deshidrogenasa ^{[ 96 ]} para producir ácido ascórbico. ^{[ 74 ]} El ácido l-ascórbico tiene una retroalimentación negativa sobre la l -galactosa deshidrogenasa en la espinaca. ^{[ 97 ]} La salida de ácido ascórbico por los embriones de plantas dicotiledóneas es un mecanismo bien establecido de reducción de hierro y un paso obligatorio para la absorción de hierro. ^{[ a ]}

Todas las plantas sintetizan ácido ascórbico. El ácido ascórbico funciona como cofactor de enzimas involucradas en la fotosíntesis, síntesis de hormonas vegetales, como antioxidante y regenerador de otros antioxidantes. ^{[ 99 ]} Las plantas utilizan múltiples vías para sintetizar vitamina C. La vía principal comienza con glucosa, fructosa o manosa (todos azúcares simples) y continúa con l - galactosa , l- galactonolactona y ácido ascórbico. ^{[ 99 ] [ 100 ]} Esta biosíntesis está regulada siguiendo un ritmo diurno . ^{[ 100 ]} La expresión enzimática alcanza su máximo en la mañana para apoyar la biosíntesis cuando la intensidad de la luz solar del mediodía exige altas concentraciones de ácido ascórbico. ^{[ 100 ] [ 101 ]} Las vías secundarias pueden ser específicas de ciertas partes de las plantas; estas pueden ser idénticas a la vía de los vertebrados (incluida la enzima GLO), o comenzar con inositol y llegar al ácido ascórbico a través del ácido l -galactónico a l - galactonolactona. ^{[ 99 ]}

La vitamina C se puede producir a partir de glucosa mediante dos rutas principales. El proceso Reichstein , ya en desuso y desarrollado en la década de 1930, utilizaba una única fermentación seguida de una ruta puramente química. El moderno proceso de fermentación en dos etapas , desarrollado originalmente en China en la década de 1960, utiliza una fermentación adicional para reemplazar parte de las etapas químicas posteriores. Tanto el proceso Reichstein como el moderno proceso de fermentación en dos etapas utilizan glucosa como materia prima, la convierten en sorbitol y luego en sorbosa mediante fermentación. ^{[ 102 ]} El proceso de fermentación en dos etapas convierte la sorbosa en ácido 2-ceto-l-gulónico (KGA) mediante otra etapa de fermentación, evitando un intermediario adicional. Ambos procesos producen aproximadamente un 60 % de vitamina C a partir de la glucosa. ^{[ 103 ]} Los investigadores están explorando métodos para la fermentación en una sola etapa. ^{[ 104 ] [ 105 ]}

China produce aproximadamente el 70% del mercado mundial de vitamina C. El resto se reparte entre la Unión Europea, India y Norteamérica. Se esperaba que el mercado mundial superara las 141 mil toneladas métricas en 2024. ^{[ 106 ]} El costo por tonelada métrica (1000  kg) en dólares estadounidenses era de $2220 en Shanghái, $2850 en Hamburgo y $3490 en Estados Unidos. ^{[ 107 ]}

El escorbuto es una enfermedad resultante de una deficiencia de vitamina C. Sin esta vitamina, el colágeno producido por el cuerpo es demasiado inestable para cumplir su función y varias otras enzimas del cuerpo no funcionan correctamente. Los primeros síntomas son malestar general y letargo, que progresan a dificultad para respirar, dolor óseo y propensión a los hematomas. A medida que la enfermedad progresa, se caracteriza por manchas en la piel y sangrado debajo de ella, así como sangrado de las encías. Las lesiones cutáneas son más abundantes en los muslos y las piernas. Una persona con esta enfermedad se ve pálida, se siente deprimida y está parcialmente inmovilizada. En el escorbuto avanzado hay fiebre, las heridas antiguas pueden abrirse y supurar , pérdida de dientes , convulsiones y, finalmente, la muerte. Hasta bastante avanzado el daño es reversible, ya que el colágeno sano reemplaza al colágeno defectuoso con  la reposición de vitamina C. ^{[ 6 ] [ 41 ] [ 113 ]}

Se realizaron estudios dietéticos notables en humanos sobre el escorbuto inducido experimentalmente en objetores de conciencia durante la Segunda Guerra Mundial en Gran Bretaña y en prisioneros del estado de Iowa desde finales de la década de 1960 hasta la de 1980. Los hombres del estudio en prisión desarrollaron los primeros signos de escorbuto aproximadamente cuatro semanas después de comenzar la dieta sin vitamina C, mientras que en el estudio británico anterior se requirieron de seis a ocho meses, posiblemente debido a la administración previa de un  suplemento de 70 mg/día durante seis semanas antes de la dieta escorbútica. Los hombres de ambos estudios tenían niveles sanguíneos de ácido ascórbico demasiado bajos para ser medidos con precisión cuando desarrollaron signos de escorbuto. Ambos estudios informaron que todos los síntomas evidentes del escorbuto podían revertirse por completo con una suplementación de solo 10  mg al día. ^{[ 114 ] [ 115 ]} El tratamiento del escorbuto puede realizarse con  alimentos que contienen vitamina C, suplementos dietéticos o inyecciones. ^{[ 41 ] [ 8 ] : 101}

Las personas con sepsis pueden tener deficiencias de micronutrientes, incluidos niveles bajos de vitamina C. ^{[ 116 ]} Una ingesta intravenosa de dosis mucho más altas que la CDR, como Parece ser necesario administrar 3 g/día o más para mantener concentraciones plasmáticas normales en personas con sepsis, ya que la demanda de vitamina C del organismo puede aumentar significativamente debido a la mayor respuesta inflamatoria y al estrés oxidativo . ^{[ 117 ] [ 118 ] [ 119 ]} La mortalidad por sepsis puede reducirse con la administración intravenosa de vitamina C. ^{[ 120 ] [ 121 ]}

La investigación sobre la vitamina  C en el resfriado común se ha dividido en efectos sobre la prevención, la duración y la gravedad. La ingesta oral de más de 200  mg/día de forma regular no fue eficaz para prevenir el resfriado común. Restringir el análisis a ensayos que utilizaron al menos 1000  mg/día tampoco mostró ningún beneficio preventivo. Sin embargo, tomar un  suplemento de vitamina C de forma regular redujo la duración promedio de la enfermedad en un 8 % en adultos y un 14 % en niños, y también redujo la gravedad de los resfriados. ^{[ 122 ]} La vitamina C tomada de forma regular redujo la duración de los síntomas graves, pero no tuvo efecto sobre la duración de los síntomas leves. ^{[ 123 ]} El uso terapéutico, es decir, que la vitamina no se inició hasta que las personas comenzaron a sentir los primeros síntomas de un resfriado, no tuvo efecto sobre la duración ni la gravedad de la enfermedad. ^{[ 122 ]}

La vitamina C se distribuye fácilmente en altas concentraciones en las células inmunitarias , promueve la actividad de las células asesinas naturales , promueve la proliferación de linfocitos y se agota rápidamente durante las infecciones, efectos que sugieren un papel destacado en la función del sistema inmunitario. ^{[ 124 ]} La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria concluyó que existe una relación de causa y efecto entre la ingesta dietética de vitamina C y el funcionamiento de un sistema inmunitario normal en adultos y en niños menores de tres años. ^{[ 125 ] [ 126 ]}

De marzo a julio de 2020, la vitamina C fue objeto de más cartas de advertencia de la FDA de EE. UU. que cualquier otro ingrediente por afirmaciones sobre la prevención y/o el tratamiento de la COVID-19. ^{[ 127 ]} En abril de 2021, las Directrices de tratamiento de la COVID-19 de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. declararon que "no hay datos suficientes para recomendar a favor o en contra del uso de vitamina  C para la prevención o el tratamiento de la COVID-19". ^{[ 128 ]} En una actualización publicada en diciembre de 2022, la posición de los NIH no cambió:

• No existen pruebas suficientes para que el Panel de Directrices de Tratamiento de la COVID-19 (el Panel) recomiende a favor o en contra del uso de vitamina C para el tratamiento de la COVID-19 en pacientes no hospitalizados.
• No existen pruebas suficientes para que el Panel recomiende a favor o en contra del uso de vitamina C para el tratamiento de la COVID-19 en pacientes hospitalizados. ^{[ 129 ]}

Para las personas hospitalizadas con COVID-19 grave, se han reportado reducciones significativas en el riesgo de mortalidad hospitalaria por todas las causas con la administración de vitamina C en comparación con la ausencia de vitamina C. No hubo diferencias significativas en la incidencia de ventilación, la duración de la hospitalización ni la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos entre los dos grupos. La mayoría de los ensayos incorporados en estos metaanálisis utilizaron la administración intravenosa de la vitamina. ^{[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ]} La lesión renal aguda fue menor en las personas tratadas con vitamina C. No hubo diferencias en la frecuencia de otros eventos adversos debido a la vitamina. ^{[ 132 ]} La conclusión fue que se necesitan más estudios a gran escala para confirmar sus beneficios en la mortalidad antes de emitir directrices y recomendaciones actualizadas. ^{[ 130 ] [ 131 ] [ 132 ]}

Una mayor ingesta de vitamina C parece reducir el riesgo de cáncer de pulmón . ^{[ 133 ]} No hay evidencia de que la suplementación con vitamina C reduzca el riesgo de cáncer de próstata, ^{[ 134 ]} cáncer colorrectal ^{[ 135 ]} o cáncer de mama. ^{[ 136 ]}

No hay evidencia de que la suplementación con vitamina C disminuya el riesgo de enfermedad cardiovascular, ^{[ 137 ]} aunque puede existir una asociación entre niveles más altos de vitamina C circulante o vitamina C dietética y un menor riesgo de accidente cerebrovascular. ^{[ 138 ]} Existe un efecto positivo de la vitamina C sobre la disfunción endotelial cuando se toma en dosis superiores a 500  mg por día. (El endotelio es una capa de células que recubre la superficie interna de los vasos sanguíneos). ^{[ 139 ]}

Se informó que la vitamina C sérica era 15,13 μmol/L menor en personas con hipertensión en comparación con normotensos. La vitamina se asoció inversamente con la presión arterial sistólica (PAS) y la presión arterial diastólica (PAD). ^{[ 140 ]} La suplementación oral de la vitamina resultó en una disminución muy modesta pero estadísticamente significativa de la PAS en personas con hipertensión. ^{[ 141 ] [ 142 ]} La explicación propuesta es que la vitamina C aumenta las concentraciones intracelulares de tetrahidrobiopterina , un cofactor de la óxido nítrico sintasa endotelial que promueve la producción de óxido nítrico , que es un potente vasodilatador. La suplementación con vitamina C también podría revertir el inhibidor de la óxido nítrico sintasa NG-monometil-L-arginina 1 , y también hay evidencia citada de que la vitamina C mejora directamente la actividad biológica del óxido nítrico. ^{[ 141 ]}

Existen opiniones contradictorias. Según una, no se recomienda la suplementación con vitamina C para el tratamiento de la diabetes tipo 2. ^{[ 143 ]} Sin embargo, otra informó que la suplementación con altas dosis de vitamina C puede disminuir la glucosa en sangre , la insulina y la hemoglobina A1c . ^{[ 144 ]}

Una de las causas de la anemia por deficiencia de hierro es la absorción reducida de este mineral. La absorción de hierro puede mejorarse mediante la ingesta de vitamina C junto con alimentos o suplementos que contengan hierro. La vitamina C ayuda a mantener el hierro en estado ferroso reducido, que es más soluble y se absorbe con mayor facilidad. También quelata el hierro en un complejo soluble. ^{[ 145 ]} Específicamente, ayuda a la absorción del hierro no hemo, ^{[ 146 ]} que se encuentra en fuentes no cárnicas y se absorbe a través del receptor DMT1 . ^{[ 145 ]}

Se han reportado concentraciones plasmáticas más bajas de vitamina C en personas con enfermedad de Alzheimer . Las revisiones no presentan informes sobre ensayos clínicos de intervención con suplementos. ^{[ 147 ] [ 148 ]}

Una mayor ingesta dietética de vitamina C se asoció con un menor riesgo de cataratas relacionadas con la edad. ^{[ 57 ] [ 149 ]} La suplementación con vitamina C no previno la degeneración macular relacionada con la edad. ^{[ 150 ]}

La ingesta baja y la concentración sérica baja se asociaron con una mayor progresión de la enfermedad periodontal . ^{[ 151 ] [ 152 ]}

En la expedición de Vasco da Gama de 1497 , se conocían los efectos curativos de los cítricos. ^{[ 162 ]} En el siglo XVI, los marineros portugueses hicieron escala en la isla de Santa Elena para aprovechar los huertos cultivados y los árboles frutales silvestres. ^{[ 163 ]} Las autoridades recomendaban ocasionalmente alimentos vegetales para prevenir el escorbuto durante los largos viajes por mar. John Woodall , el primer cirujano de la Compañía Británica de las Indias Orientales , recomendó el uso preventivo y curativo del jugo de limón en su libro de 1617, The Surgeon's Mate . ^{[ 164 ]} En 1734, el escritor holandés Johann Bachstrom expresó la firme opinión de que "el escorbuto se debe únicamente a la abstinencia total de alimentos vegetales frescos y verduras". ^{[ 165 ] [ 166 ]} El escorbuto había sido durante mucho tiempo una de las principales causas de muerte de los marineros durante los largos viajes por mar. ^{[ 167 ]} Según Jonathan Lamb, "En 1499, Vasco da Gama perdió 116 de sus 170 tripulantes; en 1520, Magallanes perdió 208 de 230;  ... todos principalmente por escorbuto." ^{[ 168 ]}

El primer intento de fundamentar científicamente la causa de esta enfermedad fue realizado por James Lind , cirujano naval de la Marina Real . En mayo de 1747, mientras navegaba, Lind proporcionó a algunos miembros de la tripulación dos naranjas y un limón al día, además de sus raciones habituales, mientras que otros continuaron con sidra , vinagre , ácido sulfúrico o agua de mar , junto con sus raciones normales, en uno de los primeros experimentos controlados del mundo. ^{[ 169 ]} Los resultados demostraron que los cítricos prevenían la enfermedad. Lind publicó su trabajo en 1753 en su Tratado sobre el escorbuto . ^{[ 170 ]}

La fruta fresca era cara de mantener a bordo, mientras que hervirla para hacer jugo permitía un fácil almacenamiento, pero destruía la vitamina (especialmente si se hervía en calderos de cobre). ^{[ 39 ]} No fue hasta 1796 que la marina británica adoptó el jugo de limón como suministro estándar en el mar. En 1845, a los barcos en las Indias Occidentales se les proporcionó jugo de lima en su lugar, y en 1860 el jugo de lima se usó en toda la Marina Real, dando origen al uso estadounidense del apodo "limey" para los británicos. ^{[ 169 ]} El capitán James Cook había demostrado previamente las ventajas de llevar "Sour krout" a bordo al llevar a su tripulación en un viaje por el Océano Pacífico entre 1772 y 1775 sin perder a ninguno de sus hombres por escorbuto. ^{[ 171 ]} Por su informe sobre sus métodos, la Real Sociedad Británica le otorgó la Medalla Copley en 1776. ^{[ 172 ]}

El término «antiescorbútico» se utilizaba en los siglos XVIII y XIX para referirse a alimentos conocidos por prevenir el escorbuto. Estos alimentos incluían limones, limas, naranjas, chucrut, repollo, malta y sopa portátil . ^{[ 173 ]} En 1928, el antropólogo canadiense del Ártico, Vilhjalmur Stefansson, demostró que los inuit evitaban el escorbuto con una dieta basada principalmente en carne cruda. Estudios posteriores sobre las dietas tradicionales de las Primeras Naciones del Yukón , los dene , los inuit y los métis del norte de Canadá mostraron que su ingesta diaria de vitamina C promediaba entre 52 y 62 mg/día. ^{[ 174 ]} 

La vitamina C fue descubierta en 1912, aislada en 1928 y sintetizada en 1933, convirtiéndose así en la primera vitamina sintetizada. ^{[ 175 ]} Poco después, Tadeus Reichstein logró sintetizar la vitamina en grandes cantidades mediante lo que ahora se conoce como el proceso Reichstein . ^{[ 176 ]} Esto hizo posible la producción masiva y económica de vitamina C. En 1934, Hoffmann-La Roche compró la patente del proceso Reichstein, registró la vitamina C sintética bajo la marca Redoxon y comenzó a comercializarla como suplemento dietético. ^{[ 177 ] [ 178 ]}

En 1907, los médicos noruegos Axel Holst y Theodor Frølich descubrieron fortuitamente un modelo animal de laboratorio que ayudaría a identificar el factor antiescorbútico. Al estudiar el beriberi a bordo de los barcos , alimentaron a cobayas con su dieta de prueba de granos y harina, y se sorprendieron al observar que, en lugar de beriberi, se producía escorbuto. En aquel entonces se desconocía que esta especie no producía su propia vitamina C (al ser un caviomorfo ), a diferencia de los ratones y las ratas. ^{[ 179 ]} En 1912, el bioquímico polaco Casimir Funk desarrolló el concepto de vitaminas . Se creía que una de ellas era el factor antiescorbútico. En 1928, se le denominó "vitamina C soluble en agua", aunque su estructura química aún no se había determinado. ^{[ 180 ]}

Entre 1928 y 1932, el equipo húngaro de Albert Szent-Györgyi y Joseph L. Svirbely, junto con el equipo estadounidense de Charles Glen King , identificaron el factor antiescorbútico. Szent-Györgyi aisló ácido hexurónico de glándulas suprarrenales de animales y sospechó que se trataba del factor antiescorbútico. ^{[ 182 ]} A finales de 1931, Szent-Györgyi le entregó a Svirbely la última muestra de ácido hexurónico derivado de las glándulas suprarrenales, sugiriéndole que podría ser el factor antiescorbútico. Para la primavera de 1932, el laboratorio de King lo había demostrado, pero publicó el resultado sin reconocer el mérito de Szent-Györgyi. Esto dio lugar a una acalorada disputa sobre la prioridad. ^{[ 182 ]} En 1933, Walter Norman Haworth identificó químicamente la vitamina como ácido l -hexurónico, demostrándolo mediante síntesis en 1933. ^{[ 183 ] [ 184 ] [ 185 ] [ 186 ]} Haworth y Szent-Györgyi propusieron que el ácido L-hexurónico se denominara ácido α-escórbico, y químicamente ácido l- ascórbico, en honor a su actividad contra el escorbuto. ^{[ 186 ] [ 175 ]} La etimología del término proviene del latín, "a-" que significa lejos o fuera de, mientras que -escórbico proviene del latín medieval scorbuticus (relativo al escorbuto), cognado del nórdico antiguo skyrbjugr , el francés scorbut , el neerlandés scheurbuik y el bajo alemán scharbock . ^{[ 187 ]} En parte por este descubrimiento, Szent-Györgyi recibió el Premio Nobel de Medicina de 1937 , ^{[ 181 ]} y Haworth compartió el Premio Nobel de Química de ese año . ^{[ 188 ]}

En 1957, JJ Burns demostró que algunos mamíferos son susceptibles al escorbuto porque su hígado no produce la enzima l -gulonolactona oxidasa , la última de la cadena de cuatro enzimas que sintetizan la vitamina C. ^{[ 189 ] [ 190 ]} El bioquímico estadounidense Irwin Stone fue el primero en aprovechar la vitamina C por sus propiedades conservantes de alimentos. Posteriormente desarrolló la idea de que los humanos poseen una forma mutada del gen que codifica la l -gulonolactona oxidasa. ^{[ 191 ]} Stone introdujo a Linus Pauling en la teoría de que los humanos necesitaban consumir vitamina C en cantidades mucho mayores que las consideradas como ingesta diaria recomendada para optimizar la salud. ^{[ 192 ]}

En 2008, los investigadores descubrieron que en los humanos y otros primates, los glóbulos rojos han desarrollado un mecanismo para utilizar de manera más eficiente la vitamina C presente en el cuerpo, reciclando el ácido l -dehidroascórbico (DHA) oxidado y convirtiéndolo nuevamente en ácido ascórbico para su reutilización por el organismo. Este mecanismo no se encontró en los mamíferos que sintetizan su propia vitamina C. ^{[ 193 ]}

La megadosis de vitamina C es un término que describe el consumo o la inyección de vitamina C en dosis comparables o superiores a las cantidades producidas por los hígados de los mamíferos que pueden sintetizar vitamina C. Un argumento a favor de esto, aunque no el término en sí, fue descrito en 1970 en un artículo de Linus Pauling . En resumen, su postura era que para una salud óptima, los humanos deberían consumir al menos 2300  mg/día para compensar la incapacidad de sintetizar vitamina C. La recomendación también se encontraba dentro del rango de consumo de los gorilas, un pariente cercano de los humanos que no sintetiza vitamina C. ^{[ 85 ]} Un segundo argumento a favor de una ingesta alta es que las concentraciones séricas de ácido ascórbico aumentan a medida que aumenta la ingesta hasta que se estabilizan en aproximadamente 190 a 200 micromoles por litro (μmol/L) una vez que el consumo supera los 1250 miligramos. ^{[ 194 ]} Como se ha señalado, las recomendaciones gubernamentales son un rango de 40 a 110  mg/día y el plasma normal es de aproximadamente 50  μmol/L, por lo que "normal" es alrededor del 25% de lo que se puede lograr cuando el consumo oral está en el rango de megadosis propuesto.

Pauling popularizó el concepto de altas dosis de vitamina C como prevención y tratamiento del resfriado común en 1970. Unos años más tarde propuso que la vitamina C prevendría las enfermedades cardiovasculares y que 10 gramos/día, administrados inicialmente por vía intravenosa y posteriormente por vía oral, curarían el cáncer en etapa avanzada. ^{[ 195 ]} La megadosis con ácido ascórbico tiene otros defensores, entre ellos el químico Irwin Stone ^{[ 192 ]} y los controvertidos Matthias Rath y Patrick Holford , quienes han sido acusados ​​de hacer afirmaciones de tratamiento sin fundamento para el cáncer y la infección por VIH . ^{[ 196 ] [ 197 ]} La idea de que grandes cantidades de ácido ascórbico intravenoso pueden mejorar los resultados del cáncer en etapa avanzada o mitigar la toxicidad de la quimioterapia —unos cuarenta años después del artículo seminal de Pauling— todavía se considera no probada y aún necesita investigación de alta calidad. ^{[ 198 ] [ 199 ] [ 156 ]}

Se están realizando investigaciones para determinar si la administración intravenosa de altas dosis de vitamina C como tratamiento coadyuvante suprimirá las células madre cancerosas , responsables de la recurrencia tumoral, la metástasis y la quimiorresistencia. ^{[ 200 ] [ 201 ]}

También se están realizando investigaciones sobre la aplicación tópica de vitamina C para prevenir los signos del envejecimiento cutáneo. La piel humana contiene fisiológicamente pequeñas cantidades de vitamina C, que favorece la síntesis de colágeno, disminuye su degradación y contribuye a la protección antioxidante contra el fotoenvejecimiento inducido por los rayos UV, incluida la fotocarcinogénesis . Este conocimiento se utiliza a menudo como justificación para la comercialización de la vitamina C como ingrediente de un "sérum" tópico para prevenir o tratar el envejecimiento de la piel facial, el melasma (manchas oscuras pigmentadas) y las arrugas; sin embargo, estas afirmaciones carecen de fundamento y no están respaldadas por las investigaciones realizadas hasta el momento; la supuesta eficacia del tratamiento tópico en comparación con la ingesta oral no se comprende bien. ^{[ 202 ] [ 203 ]}El supuesto mecanismo del beneficio de la aplicación tópica de vitamina C para retrasar el envejecimiento de la piel es que la vitamina C funciona como antioxidante, neutralizando los radicales libres provenientes de la exposición a la luz solar, los contaminantes del aire o los procesos metabólicos normales. ^{[ 204 ]} La literatura de ensayos clínicos se caracteriza por ser insuficiente para respaldar las afirmaciones sobre la salud; una de las razones esgrimidas fue que "Todos los estudios utilizaron vitamina C en combinación con otros ingredientes o mecanismos terapéuticos, lo que complica cualquier conclusión específica sobre la eficacia de la vitamina C". ^{[ 205 ] [ 206 ]}