Respiración líquida

Aunque la ventilación líquida total (TLV) con pulmones completamente llenos de líquido puede ser beneficiosa, ^{[ 10 ]} el complejo sistema de tubos llenos de líquido requerido es una desventaja en comparación con la ventilación gaseosa: el sistema debe incorporar un oxigenador de membrana , un calentador y bombas para suministrar y extraer de los pulmones alícuotas de volumen corriente de perfluorocarbono acondicionado (PFC). Un grupo de investigación dirigido por Thomas H. Shaffer ha sostenido que con el uso de microprocesadores y nueva tecnología, es posible mantener un mejor control de las variables respiratorias como la capacidad residual funcional líquida y el volumen corriente durante la TLV que con la ventilación gaseosa. ^{[ 2 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} En consecuencia, la ventilación líquida total requiere un ventilador líquido dedicado similar a un ventilador médico excepto que utiliza un líquido respirable. Muchos prototipos se utilizan para experimentación animal , pero los expertos recomiendan el desarrollo continuo de un ventilador líquido para aplicaciones clínicas. ^{[ 14 ]} Un ventilador líquido preclínico específico (Inolivent) se encuentra actualmente en desarrollo conjunto en Canadá y Francia . ^{[ 15 ]} La principal aplicación de este ventilador líquido es la inducción ultrarrápida de hipotermia terapéutica después de un paro cardíaco . Se ha demostrado que esto es más protector que el método de enfriamiento más lento después de un paro cardíaco experimental. ^{[ 16 ]}

En cambio, la ventilación líquida parcial (VLP) es una técnica en la que se instila una solución de perfusión pulmonar (SPP) en el pulmón hasta alcanzar un volumen aproximado a la capacidad residual funcional (aproximadamente el 40 % de la capacidad pulmonar total ). La ventilación mecánica convencional administra respiraciones con volumen corriente sobre esta solución. Actualmente, este modo de ventilación líquida parece tecnológicamente más viable que la ventilación líquida total, ya que la VLP podría utilizar la tecnología ya disponible en muchas unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) de todo el mundo.

La influencia de la PLV en la oxigenación, la eliminación de dióxido de carbono y la mecánica pulmonar se ha investigado en varios estudios en animales utilizando diferentes modelos de lesión pulmonar. ^{[ 17 ]} Se han reportado aplicaciones clínicas de PLV en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), síndrome de aspiración de meconio , hernia diafragmática congénita y síndrome de dificultad respiratoria (SDR) de neonatos . Para realizar la PLV de manera correcta y efectiva, es esencial

1. Administrar correctamente una dosis al paciente para alcanzar un volumen pulmonar específico (10–15 ml/kg) para reclutar volumen alveolar.
2. Volver a administrar al pulmón líquido con PFC (1–2 ml/kg/h) para contrarrestar la evaporación de PFC del pulmón.

Si el líquido PFC no se mantiene en el pulmón, la ventilación con presión positiva (PLV) no puede proteger eficazmente el pulmón de las fuerzas biofísicas asociadas con el ventilador de gas.

Se han desarrollado nuevos modos de aplicación para PFC. ^{[ 18 ]}

La ventilación líquida parcial (VLP) consiste en llenar los pulmones con un líquido. Este líquido es un perfluorocarbono como el perflubrón (nombre comercial Liquivent). El líquido posee propiedades únicas. Tiene una tensión superficial muy baja, similar a la de las sustancias surfactantes producidas en los pulmones para evitar que los alvéolos colapsen y se adhieran durante la exhalación. También tiene una alta densidad, el oxígeno se difunde fácilmente a través de él y puede tener propiedades antiinflamatorias. En la VLP, los pulmones se llenan con el líquido y el paciente se ventila con un ventilador convencional utilizando una estrategia de ventilación pulmonar protectora. Se espera que el líquido ayude al transporte de oxígeno a las partes del pulmón inundadas y llenas de detritos, ayude a eliminar estos detritos y abra más alvéolos, mejorando así la función pulmonar. El estudio de la VLP implica la comparación con una estrategia de ventilación protocolizada diseñada para minimizar el daño pulmonar. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

Se ha demostrado que la vaporización de perfluorohexano con dos vaporizadores anestésicos calibrados para perfluorohexano mejora el intercambio de gases en la lesión pulmonar inducida por ácido oleico en ovejas. ^{[ 21 ]}

Los PFC con alta presión de vapor son principalmente adecuados para la vaporización.

En ovejas adultas con lesión pulmonar inducida por ácido oleico, se observó una mejora significativa de la oxigenación y la mecánica pulmonar con perfluorooctano en aerosol .

En lechones con deficiencia de surfactante , se demostró una mejora persistente del intercambio gaseoso y la mecánica pulmonar con Aerosol-PFC. ^{[ 22 ]} El dispositivo de aerosol es de vital importancia para la eficacia de la aerosolización de PFC, ya que se ha demostrado que la aerosolización de PF5080 (un FC77 menos purificado ) es ineficaz utilizando un dispositivo de aerosol diferente en conejos con deficiencia de surfactante. La ventilación líquida parcial y Aerosol-PFC redujeron la respuesta inflamatoria pulmonar . ^{[ 23 ]}

El área más prometedora para el uso de la ventilación líquida es en el campo de la medicina pediátrica . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} El primer uso médico de la respiración líquida fue el tratamiento de bebés prematuros ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]} y adultos con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) en la década de 1990. La respiración líquida se utilizó en ensayos clínicos después del desarrollo por Alliance Pharmaceuticals del fluoroquímico perfluorooctil bromuro, o perflubrón para abreviar. Los métodos actuales de ventilación con presión positiva pueden contribuir al desarrollo de enfermedad pulmonar en neonatos prematuros , lo que lleva a enfermedades como la displasia broncopulmonar . La ventilación líquida elimina muchos de los gradientes de alta presión responsables de este daño. Además, se ha demostrado que los perfluorocarbonos reducen la inflamación pulmonar, ^{[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]} mejoran el desequilibrio ventilación-perfusión y proporcionan una nueva vía para la administración pulmonar de fármacos . ^{[ 31 ] [ 34 ] [ 35 ]}

Para explorar técnicas de administración de fármacos útiles tanto para la ventilación líquida parcial como total, estudios recientes se han centrado en la administración de fármacos PFC mediante una suspensión de nanocristales. La primera imagen muestra un modelo computacional de un líquido PFC (perflubrón) combinado con moléculas de gentamicina.

La segunda imagen muestra resultados experimentales que comparan los niveles plasmáticos y tisulares de gentamicina después de una dosis intratraqueal (IT) e intravenosa (IV) de 5  mg/kg en un cordero recién nacido durante la ventilación con gas. Nótese que los niveles plasmáticos de la dosis IV superan ampliamente los niveles de la dosis IT durante el período de estudio de 4 horas; mientras que los niveles de gentamicina en el tejido pulmonar, cuando se administra mediante una suspensión intratraqueal (IT), superan uniformemente el enfoque de administración intravenosa (IV) después de 4 horas. Por lo tanto, el enfoque IT permite una administración más eficaz del fármaco al órgano diana, manteniendo al mismo tiempo un nivel sistémico más seguro. Ambas imágenes representan la evolución temporal in vivo durante 4 horas. Numerosos estudios han demostrado la eficacia de los líquidos PFC como vehículo de administración a los pulmones. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 35 ] [ 40 ] [ 34 ] [ 41 ] [ 31 ] [ 42 ]}

Se han realizado ensayos clínicos con bebés prematuros y adultos. ^{[ 43 ]} Dado que la seguridad del procedimiento y la eficacia fueron evidentes desde una etapa temprana, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) otorgó al producto el estatus de "vía rápida" (lo que significa una revisión acelerada del producto, diseñada para que llegue al público lo antes posible y de forma segura) debido a su potencial para salvar vidas. Los ensayos clínicos demostraron que el uso de perflubrón con ventiladores convencionales mejoraba los resultados tanto como el uso de ventilación oscilatoria de alta frecuencia (HFOV). Pero como el perflubrón no era mejor que la HFOV, la FDA no lo aprobó, y Alliance ya no está tramitando la solicitud de ventilación líquida parcial. Si el perflubrón mejoraría los resultados cuando se usa con HFOV o si tiene menos consecuencias a largo plazo que la HFOV sigue siendo una incógnita.

En 1996, Mike Darwin y Steven B. Harris propusieron utilizar ventilación con líquido frío y perfluorocarbono para reducir rápidamente la temperatura corporal de las víctimas de paro cardíaco y otros traumatismos craneales, permitiendo así una mejor recuperación cerebral. ^{[ 44 ]} Esta tecnología se denominó ventilación gas-líquido (GLV) y se demostró que podía alcanzar una tasa de enfriamiento de 0,5 ° C por minuto en animales grandes. ^{[ 45 ]} Aún no se ha probado en humanos.

Más recientemente, la protección cerebral hipotérmica se ha asociado con un enfriamiento cerebral rápido. En este sentido, un nuevo enfoque terapéutico es el uso de aerosol perfluoroquímico intranasal para el enfriamiento cerebral preferencial. ^{[ 46 ]} El enfoque nasofaríngeo (NP) es único para el enfriamiento cerebral debido a la proximidad anatómica a la circulación y las arterias cerebrales. Con base en estudios preclínicos en ovejas adultas, se demostró que independientemente de la región, el enfriamiento cerebral fue más rápido durante NP-perfluoroquímico en comparación con el enfriamiento corporal total convencional con mantas de enfriamiento. Hasta la fecha, ha habido cuatro estudios en humanos, incluido un estudio intra-paro aleatorizado completado (200 pacientes). ^{[ 47 ] [ 48 ]} Los resultados demostraron claramente que el enfriamiento transnasal intra-paro prehospitalario es seguro, factible y está asociado con una mejora en el tiempo de enfriamiento.

La presión del gas aumenta con la profundidad, subiendo 1 bar ( 14,5 psi (100 kPa) ) cada 10 metros hasta superar los 1100 bar en el fondo de la Fosa de las Marianas . El buceo se vuelve más peligroso a medida que aumenta la profundidad, y el buceo profundo presenta muchos peligros . Todos los animales que respiran en la superficie son susceptibles a la enfermedad por descompresión , incluidos los mamíferos acuáticos ^{[ 49 ]} y los humanos que practican buceo . Respirar a profundidad puede causar narcosis de nitrógeno y toxicidad por oxígeno . Contener la respiración mientras se asciende después de respirar a profundidad puede causar embolias de aire , estallido de pulmón y colapso pulmonar .  

Las mezclas especiales de gases respiratorios, como el trimix o el heliox, reducen el riesgo de narcosis por nitrógeno , pero en el caso del trimix, no lo eliminan. El heliox elimina el riesgo de narcosis por nitrógeno, pero introduce el riesgo de temblores de helio por debajo de los 150 metros (500 pies) . Los trajes de buceo atmosféricos mantienen la presión corporal y respiratoria a 1 bar, eliminando la mayoría de los peligros del descenso, el ascenso y la respiración a profundidad. Sin embargo, estos trajes rígidos son voluminosos, incómodos y muy caros. 

La respiración líquida ofrece una tercera opción, ^{[ 5 ] [ 50 ]} prometiendo la movilidad disponible con trajes de buceo flexibles y los riesgos reducidos de los trajes rígidos. Con líquido en los pulmones, la presión dentro de los pulmones del buceador podría acomodar los cambios en la presión del agua circundante sin las enormes exposiciones de gas a presión parcial requeridas cuando los pulmones están llenos de gas. La respiración líquida no resultaría en la saturación de los tejidos corporales con nitrógeno o helio a alta presión que ocurre con el uso de no líquidos, por lo que reduciría o eliminaría la necesidad de una descompresión lenta .

Sin embargo, surge un problema significativo, primero por su alta densidad, ya que los perfluorocarbonos son el doble de densos que el agua, lo que dificulta considerablemente el movimiento del líquido dentro y fuera de los pulmones, y segundo por la alta viscosidad del líquido y la consiguiente reducción en su capacidad para eliminar el CO₂ _. [ ^{5 ] [ 51 ] Todos} los usos de la respiración líquida para el buceo deben implicar una ventilación líquida total (véase más arriba). Sin embargo, la ventilación líquida total tiene dificultades para mover suficiente líquido para eliminar el CO₂ _, porque por muy grande que sea la presión total, la cantidad de presión parcial de gas CO₂ _disponible para disolver el CO₂ _en el líquido respiratorio nunca puede ser mucho mayor que la presión a la que existe el CO₂ _en la sangre (aproximadamente 40  mm de mercurio ( Torr )). ^{[ 51 ]}

A estas presiones, la mayoría de los líquidos fluorocarbonados requieren aproximadamente 70 mL/kg de volumen de ventilación minuto de líquido (aproximadamente 5 L/min para un  adulto de 70 kg) para eliminar suficiente CO₂ _para el metabolismo normal en reposo. ^{[ 52 ]} Esto es una gran cantidad de líquido para mover, particularmente porque los líquidos son más viscosos y densos que los gases, (por ejemplo, el agua es aproximadamente 850 veces la densidad del aire ^{[ 53 ]} ). Cualquier aumento en la actividad metabólica del buceador también aumenta la producción de CO₂ _y la frecuencia respiratoria, que ya está en los límites de las tasas de flujo realistas en la respiración líquida. ^{[ 5 ] [ 54 ] [ 55 ]} Parece improbable que una persona mueva 10 litros/min de líquido fluorocarbonado sin la asistencia de un ventilador mecánico, por lo que la "respiración libre" puede ser improbable. Sin embargo, se ha sugerido que un sistema de respiración líquida podría combinarse con un depurador de CO₂ _conectado al suministro de sangre del buceador; se ha presentado una patente en los EE. UU. para dicho método. ^{[ 56 ] [ 57 ]}

La inmersión en líquido proporciona una forma de reducir el estrés físico de las fuerzas G. Las fuerzas aplicadas a los fluidos se distribuyen como presiones omnidireccionales. Dado que los líquidos no se pueden comprimir prácticamente, no cambian de densidad bajo altas aceleraciones, como las que se realizan en maniobras aéreas o viajes espaciales. Una persona inmersa en un líquido de la misma densidad que el tejido experimenta fuerzas de aceleración distribuidas alrededor del cuerpo, en lugar de aplicadas en un solo punto, como un asiento o las correas del arnés. Este principio se utiliza en un nuevo tipo de traje G llamado traje G Libelle, que permite a los pilotos de aeronaves permanecer conscientes y operativos con aceleraciones superiores a 10 g al rodearlos con agua en un traje rígido. ^{[ 58 ]}

La protección contra la aceleración mediante inmersión en líquido está limitada por la densidad diferencial de los tejidos corporales y el fluido de inmersión, lo que limita la utilidad de este método a aproximadamente 15 g a 20 g . ^{[ 59 ]} Extender la protección contra la aceleración más allá de 20 g requiere llenar los pulmones con un fluido de densidad similar a la del agua. Un astronauta totalmente sumergido en líquido, con líquido dentro de todas las cavidades corporales, sentirá poco efecto de las fuerzas G extremas porque las fuerzas sobre un líquido se distribuyen de manera uniforme y en todas las direcciones simultáneamente. Aún se sentirán efectos debido a las diferencias de densidad entre los distintos tejidos corporales, por lo que todavía existe un límite superior de aceleración. Sin embargo, es probable que pueda ser superior a cientos de G. ^{[ 60 ]}

La respiración líquida para la protección contra la aceleración podría no ser práctica nunca debido a la dificultad de encontrar un medio respiratorio adecuado con una densidad similar a la del agua que sea compatible con el tejido pulmonar. Los fluidos perfluorocarbonados son el doble de densos que el agua, por lo que no son adecuados para esta aplicación. ^{[ 3 ]}

• La novela de ciencia ficción de Alexander Beliaev de 1928, El hombre anfibio, narra la historia de un científico y cirujano inconformista que realiza a su hijo, Ichthyander (etimología: "pez" + "hombre"), un trasplante que le salva la vida: un par de branquias de tiburón. Existe una película homónima basada en la novela.
• El cuento de L. Sprague de Camp de 1938, " El tritón ", se basa en un proceso experimental para hacer que los pulmones funcionen como branquias, permitiendo así que un ser humano "respire" bajo el agua.
• La novela de Hal Clement de 1973, Ocean on Top, retrata una pequeña civilización submarina que vive en una "burbuja" de fluido oxigenado más denso que el agua de mar.
• La novela de Joe Haldeman de 1975, La guerra interminable, describe con gran detalle la inmersión en líquidos y la respiración como una tecnología clave para permitir los viajes espaciales y el combate con una aceleración de hasta 50 G.
• En la novela de Star Trek: La Nueva Generación, Los Hijos de Hamlin (1988), la tripulación de la Enterprise -D se encuentra con una raza alienígena cuyas naves contienen un entorno líquido respirable.
• La novela de Peter Benchley de 1994, White Shark, gira en torno a los intentos experimentales de un científico nazi por crear un ser humano anfibio , cuyos pulmones son modificados quirúrgicamente para respirar bajo el agua y entrenados para hacerlo de forma refleja después de ser inundados con una solución de fluorocarbono.
• La novela de Star Trek de Judith y Garfield Reeves-Stevens de 1994, Federation, explica que antes de la invención del amortiguador inercial , las tensiones de la aceleración de alta G obligaban a los pilotos de las naves estelares a sumergirse en cápsulas llenas de líquido, respirando una solución salina rica en oxígeno para evitar que sus pulmones se aplastaran.
• La novela Slow River (1995) de Nicola Griffith incluye una escena sexual que tiene lugar dentro de una piscina de perfluorocarbono de color rosa plateado de veinte pies cúbicos, y la sensación se describe como "como respirar un puño".
• La novela Júpiter (2000) de Ben Bova presenta una nave en la que la tripulación está suspendida en un líquido respirable que les permite sobrevivir en el entorno de alta presión de la atmósfera de Júpiter .
• En la novela de ciencia ficción de Scott Westerfeld , El Imperio Resurgido (2003), los pulmones de los soldados que realizan inserciones desde la órbita se llenan con un gel polimérico rico en oxígeno con pseudoalvéolos incorporados y una inteligencia artificial rudimentaria . ^{[ 61 ]}
• La novela Mechanicum (2008) de Graham McNeill , Libro  9 de la serie de libros de la Herejía de Horus , describe a pilotos de titanes (gigantescas máquinas de guerra) físicamente discapacitados encerrados en tanques de fluido nutritivo. Esto les permite seguir operando más allá de los límites normalmente impuestos por el cuerpo. ^{[ 62 ]}
• En la novela de Liu Cixin , El bosque oscuro (2008), los buques de guerra de la humanidad en el siglo XXIII inundan sus compartimentos con un líquido rico en oxígeno llamado «fluido de aceleración de aguas profundas» para proteger a la tripulación de las fuerzas de aceleración extrema a las que se someten los barcos. Los barcos entran en un «estado de aguas profundas» donde la tripulación está sumergida en el fluido y sedada antes de que pueda comenzar la aceleración. ^{[ 63 ]}
• En la novela de 2009, El símbolo perdido, de Dan Brown , Robert Langdon (el protagonista) es sumergido por completo en un líquido respirable mezclado con sustancias químicas alucinógenas y sedantes como técnica de tortura e interrogatorio por parte de Mal'akh (el antagonista). Experimenta una situación cercana a la muerte al inhalar el líquido y desmayarse , perdiendo el control de su cuerpo, pero pronto recupera la consciencia.
• En la novela de Greg van Eekhout de 2014 , California Bones , dos personajes son introducidos en tanques llenos de líquido: "No se les proporcionó ningún aparato respiratorio, pero el agua del tanque era rica en perfluorocarbono, que transportaba más oxígeno que la sangre". ^{[ 64 ]}
• En la novela de ciencia ficción de AL Mengel , The Wandering Star (2016), varios personajes respiran un fluido oxigenado durante una inmersión para explorar una ciudad submarina. Se sumergen en "burbujas" de alta presión llenas de este fluido perfluorocarbonado .
• En «La ira de Tiamat» , una novela de 2019 de la serie «The Expanse» escrita por James S. A. Corey , el imperio laconiano utiliza una nave con cápsulas de respiración líquida de inmersión total que permiten a la tripulación experimentar fuerzas G significativamente mayores. Dado que los potentes y eficientes motores de fusión de la serie han convertido la única limitación práctica de la aceleración de una nave en la supervivencia de la tripulación, esto convierte a la nave en la más rápida de todo el espacio colonizado por humanos.

• Los extraterrestres de la serie de ovnis de Gerry Anderson (1970-1971) utilizan trajes espaciales que les permiten respirar líquidos.
• La película de 1989, El Abismo , de James Cameron, presenta a un personaje que utiliza la respiración líquida para sumergirse miles de pies sin comprimirse. El Abismo también incluye una escena filmada en la vida real con una rata sumergida en líquido fluorocarbonado y respirando dicho líquido. ^{[ 65 ]}
• En el anime Neon Genesis Evangelion de 1995 , las cabinas de los mechas protagonistas están llenas de un líquido oxigenado ficticio llamado LCL, necesario para que el piloto se sincronice mentalmente con un Evangelion, además de proporcionar oxigenación directa a su sangre y amortiguar los impactos de la batalla. Una vez inundada la cabina, el LCL se ioniza, lo que hace que su densidad, opacidad y viscosidad se acerquen a las del aire. El protagonista, Shinji Ikari, comenta que el LCL huele a sangre.
• En la película Misión a Marte (2000), se muestra a un personaje inmerso en un fluido aparentemente respirable antes de un lanzamiento a alta aceleración.
• En el episodio 13 de la primera temporada de Seven Days (1998-2001), se ve al crononauta Frank Parker respirando un líquido perfluorocarbonado hiperoxigenado que se bombea a través de un traje corporal sellado que lleva puesto. Esta combinación de traje y líquido le permite abordar un submarino ruso en mar abierto a una profundidad de casi 300 metros. Al abordar el submarino, se quita el casco, expulsa el líquido de sus pulmones y puede volver a respirar aire.
• En un episodio de la serie de dibujos animados Metalocalypse (2006-2013) de Adult Swim , los demás miembros de la banda sumergen al guitarrista Toki en una "cámara de aislamiento de oxígeno líquido" mientras graban un álbum en la Fosa de las Marianas .
• En un episodio de la temporada 11 de Dalziel y Pascoe (1996-2007) titulado Demons on Our Shoulders, el mago Lee Knight, interpretado por Richard E Grant , realiza un truco bajo el agua utilizando un fluido respirable.
• En un episodio de la serie Eureka (2006-2012) del canal Syfy , el sheriff Jack Carter es sumergido en un tanque de " plasma rico en oxígeno " para curarse de los efectos de un accidente científico.
• En la serie de anime Aldnoah.Zero (2014-2015), el episodio 5 muestra que Slaine Troyard se encontraba dentro de una cápsula llena de líquido cuando se estrelló. La princesa Asseylum presenció el accidente, lo ayudó a salir de la cápsula y luego le practicó reanimación cardiopulmonar para extraer el líquido de sus pulmones.
• En el anime de 2024, Bang Brave Bang Bravern , el mecha Bravern, que da nombre a la serie, llena su cabina de líquido durante un combate submarino, indicándole al piloto Ao Isami que le suministrará oxígeno directamente y, al mismo tiempo, contrarrestará la presión. Bravern compara directamente esta escena con la de El Abismo , lo que lleva a Ao a preguntarle cómo sabe Bravern de la película.

• En el clásico juego de estrategia por turnos para PC de 1995 , X-COM: Terror from the Deep , los "acuanautas" que luchan en las profundidades del océano respiran un fluido denso que transporta oxígeno.
• En el universo de EVE Online (2003), los pilotos en cápsulas ( cápsulas de escape que funcionan como centro de control de la nave espacial) respiran una solución de suspensión a base de glucosa , rica en oxígeno, nanosaturada y respirable. ^{[ 66 ]}
• En el juego Helldivers 2 (2024), tras una mejora, los pilotos de aviones a reacción pueden utilizar perfluorocarbonos respirables en la cabina para absorber las fuerzas G y permitir maniobras más peligrosas.
• En el juego ' Sonic Heroes '' (2003), al comienzo de la historia del equipo oscuro, Shadow el erizo está dentro de una cápsula llena de un fluido respirable, muy probablemente perfluorocarbonos, que lo mantuvo con vida en la cápsula entre los eventos de Sonic Adventure 2 y Sonic Heroes.