Receptor muscarínico de acetilcolina

La acetilcolina (ACh) se utiliza siempre como neurotransmisor en el ganglio autónomo . Los receptores nicotínicos de la neurona postganglionar son responsables de la despolarización rápida inicial ( EPSP rápido ) de dicha neurona. Por consiguiente, a menudo se citan los receptores nicotínicos como los receptores de las neuronas postganglionares en el ganglio . Sin embargo, la hiperpolarización posterior ( IPSP ) y la despolarización lenta (EPSP lento), que representan la recuperación de la neurona postganglionar tras la estimulación, están mediadas en realidad por receptores muscarínicos , de tipo _M2 y M1 _{respectivamente} (que se describen más adelante).

Las fibras autonómicas periféricas (fibras simpáticas y parasimpáticas) se clasifican anatómicamente como fibras preganglionares o postganglionares , y luego se generalizan como fibras adrenérgicas, que liberan noradrenalina, o fibras colinérgicas, que liberan acetilcolina y expresan receptores de acetilcolina. Tanto las fibras simpáticas preganglionares como las parasimpáticas preganglionares son colinérgicas. La mayoría de las fibras simpáticas postganglionares son adrenérgicas: su neurotransmisor es la norepinefrina, excepto las fibras simpáticas postganglionares que inervan las glándulas sudoríparas, los músculos piloerectiles del vello corporal y las arteriolas del músculo esquelético, que no utilizan adrenalina ni noradrenalina.

La médula suprarrenal se considera un ganglio simpático y, al igual que otros ganglios simpáticos, está inervada por fibras simpáticas preganglionares colinérgicas: la acetilcolina es el neurotransmisor que se utiliza en esta sinapsis. Las células cromafines de la médula suprarrenal actúan como "neuronas modificadas", liberando adrenalina y noradrenalina al torrente sanguíneo como hormonas en lugar de como neurotransmisores. Las demás fibras posganglionares del sistema nervioso autónomo periférico pertenecen a la división parasimpática; todas son fibras colinérgicas y utilizan la acetilcolina como neurotransmisor.

Otra función de estos receptores se encuentra en la unión de los tejidos inervados y las neuronas posganglionares en la división parasimpática del sistema nervioso autónomo. Allí, la acetilcolina se utiliza nuevamente como neurotransmisor, y los receptores muscarínicos constituyen los principales receptores en el tejido inervado.

Muy pocas partes del sistema simpático utilizan receptores colinérgicos. En las glándulas sudoríparas, los receptores son de tipo muscarínico . El sistema nervioso simpático también posee nervios preganglionares que terminan en las células cromafines de la médula suprarrenal , las cuales secretan epinefrina y norepinefrina al torrente sanguíneo. Algunos autores consideran que las células cromafines son fibras del SNC posganglionares modificadas. En la médula suprarrenal, la acetilcolina actúa como neurotransmisor, y su receptor es de tipo nicotínico .

El sistema nervioso somático utiliza un receptor nicotínico para la acetilcolina en la unión neuromuscular.

Los receptores muscarínicos de acetilcolina también están presentes y distribuidos por todo el sistema nervioso local, tanto en posiciones postsinápticas como presinápticas. Asimismo, existen indicios de la presencia de receptores postsinápticos en las neuronas simpáticas, lo que permite al sistema nervioso parasimpático inhibir los efectos simpáticos.

Se sabe que los receptores muscarínicos de acetilcolina también aparecen en la membrana presináptica de las neuronas somáticas en la unión neuromuscular, donde participan en la regulación de la liberación de acetilcolina.

Mediante el uso de sustancias agonistas y antagonistas selectivas marcadas radiactivamente, se han determinado cinco subtipos de receptores muscarínicos, denominados M ₁ –M ₅ (utilizando una M mayúscula y un número en subíndice). ^{[ 6 ]} Los receptores M ₁ , M ₃ , M ₅ están acoplados a proteínas G _q , mientras que los receptores M ₂ y M ₄ están acoplados a proteínas G _{i/o .} ^{[ 5 ]} Existen otros sistemas de clasificación. Por ejemplo, el fármaco pirenzepina es un antagonista muscarínico (disminuye el efecto de la ACh), que es mucho más potente en los receptores M ₁ que en otros subtipos. La aceptación de los diversos subtipos procedió en orden numérico, por lo tanto, las fuentes más antiguas pueden reconocer solo los subtipos M ₁ y M ₂ , mientras que estudios posteriores reconocen M ₃ , M ₄ ,y más recientemente, los subtipos M ₅ .

Mientras tanto, genetistas y biólogos moleculares han caracterizado cinco genes que parecen codificar receptores muscarínicos, denominados m1-m5 (m minúscula; sin subíndice). Estos codifican los tipos farmacológicos M1 _- M5 _. Los receptores m1 y m2 se determinaron mediante la secuenciación parcial de las proteínas receptoras M1 _y M2 _. Los demás se encontraron mediante la búsqueda de homología, utilizando técnicas bioinformáticas .

Las proteínas G contienen una subunidad alfa que es fundamental para el funcionamiento de los receptores. Estas subunidades pueden adoptar diversas formas. Existen cuatro clases principales de proteínas G: G _s , G _i , G _q y G _12/13 . ^{[ 7 ]} Los receptores muscarínicos varían en la proteína G a la que se unen, con cierta correlación según el tipo de receptor. Las proteínas G también se clasifican según su susceptibilidad a la toxina del cólera (CTX) y a la toxina pertussis (PTX, tos ferina). G _s y algunos subtipos de G _i (G _αt y G _αg ) son susceptibles a la CTX. Solo G _i es susceptible a la PTX, con la excepción de un subtipo de G _i (G _αz ) que es inmune. Además, solo cuando se unen a un agonista, las proteínas G normalmente sensibles a la PTX también se vuelven susceptibles a la CTX. ^{[ 8 ]}

Las distintas subunidades de la proteína G actúan de forma diferente sobre los mensajeros secundarios, regulando positivamente las fosfolipasas, regulando negativamente el AMPc, etc.

Debido a su fuerte correlación con el tipo de receptor muscarínico, la CTX y la PTX son herramientas experimentales útiles para investigar estos receptores.

Se han revisado las selectividades de los subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina de un gran número de fármacos antimuscarínicos. ^{[ 28 ]}

Este receptor se encuentra mediando EPSP lentos en el ganglio en el nervio postganglionar, ^{[ 29 ]} es común en las glándulas exocrinas y en el SNC. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

Se encuentra predominantemente unido a proteínas G de la clase G _q , ^{[ 32 ]} que utilizan la regulación positiva de la fosfolipasa C y, por lo tanto, el inositol trisfosfato y el calcio intracelular como vía de señalización. Un receptor unido de esta manera no sería susceptible a CTX ni a PTX. Sin embargo, también se ha demostrado que G _i (que provoca una disminución posterior de cAMP ) y G _s (que provoca un aumento de cAMP) participan en interacciones en ciertos tejidos, por lo que serían susceptibles a PTX y CTX, respectivamente.

Los receptores muscarínicos M2 _se localizan en el corazón y los pulmones. En el corazón, actúan disminuyendo la frecuencia cardíaca por debajo del ritmo sinusal basal normal , al ralentizar la velocidad de despolarización . En los seres humanos, en condiciones de reposo, la actividad vagal predomina sobre la simpática. Por lo tanto, la inhibición de los receptores M2 ₍ por ejemplo, mediante atropina) provoca un aumento de la frecuencia cardíaca. También reducen moderadamente las fuerzas contráctiles del músculo cardíaco auricular y la velocidad de conducción del nódulo auriculoventricular (nódulo AV). Asimismo, contribuyen a disminuir ligeramente las fuerzas contráctiles del músculo ventricular .

Los receptores muscarínicos M2 actúan a través de un receptor de _tipo Gi , lo que provoca una disminución del AMPc en la célula, la inhibición de los canales _{de Ca2} ⁺ dependientes de voltaje y un aumento del flujo de salida de K ⁺ , lo que en general conduce a efectos de tipo inhibitorio.

Los receptores muscarínicos M3 _se encuentran en muchos lugares del cuerpo. Se localizan en los músculos lisos de los vasos sanguíneos, así como en los pulmones. Debido a que el receptor M3 está acoplado a Gq _{y media} un aumento del calcio intracelular, suele causar la contracción del músculo liso, como la que se observa durante la broncoconstricción y la micción . ^{[ 33 ]} Sin embargo, con respecto a la vasculatura, la activación de M3 _en las células endoteliales vasculares provoca un aumento de la síntesis de óxido nítrico , que se difunde a las células musculares lisas vasculares adyacentes y causa su relajación , lo que explica el efecto paradójico de los parasimpaticomiméticos sobre el tono vascular y el tono bronquiolar. De hecho, la estimulación directa del músculo liso vascular, M3 _media la vasoconstricción en enfermedades en las que el endotelio vascular está alterado. ^{[ 34 ]} Los receptores M ₃ también se encuentran en muchas glándulas, que ayudan a estimular la secreción en, por ejemplo, las glándulas salivales, así como en otras glándulas del cuerpo.

Al igual que el receptor muscarínico M1 _, los receptores M3 _son proteínas G de la clase _Gq que regulan positivamente la fosfolipasa C y, por lo tanto, el inositol trifosfato y el calcio intracelular como vía de señalización. ^{[ 5 ]}

Los receptores M4 se encuentran en el SNC. También se localizan en las células progenitoras eritroides del tejido periférico y modulan la vía del AMPc para regular la diferenciación de estas células. Las terapias dirigidas al receptor M4 _{tratan el} síndrome _{mielodisplásico} y la anemia refractaria a la eritropoyetina . ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

Los receptores M4 actúan a través de _los receptores G1 para disminuir _el AMPc en la célula y, por lo tanto, producen efectos generalmente inhibitorios. Puede producirse broncoespasmo si se estimulan con agonistas muscarínicos .

La ubicación de los receptores M5 _no se conoce con precisión.

Al igual que los receptores muscarínicos M1 _y M3 _, los receptores M5 _están acoplados a proteínas G de la clase _Gq que regulan positivamente la fosfolipasa C y, por lo tanto, el inositol trifosfato y el calcio intracelular como vía de señalización.