Tolerancia inmunológica en el embarazo

La placenta funciona como una barrera inmunológica entre la madre y el feto , creando un sitio inmunológicamente privilegiado . Para ello, utiliza varios mecanismos:

• Secreta neuroquinina B que contiene moléculas de fosfocolina . Este es el mismo mecanismo que utilizan los nematodos parásitos para evitar ser detectados por el sistema inmunitario de su huésped . ^{[ 3 ]}
• Además, en el feto hay presencia de pequeñas células supresoras linfocíticas que inhiben las células T citotóxicas maternas al inhibir la respuesta a la interleucina 2. ^{[ 2 ]}
• Las células del trofoblasto placentario no expresan los isotipos clásicos de MHC de clase I, HLA-A y HLA-B , a diferencia de la mayoría de las demás células del cuerpo. Se presume que esta ausencia previene la destrucción por parte de las células T citotóxicas maternas, que de otro modo reconocerían las moléculas HLA-A y HLA-B fetales como extrañas. Por otro lado, sí expresan los isotipos atípicos de MHC de clase I, HLA-E y HLA-G , lo que se presume previene la destrucción por parte de las células asesinas naturales maternas , que de otro modo destruirían las células que no expresan ningún MHC de clase I. ^{[ 4 ]} Sin embargo, las células del trofoblasto sí expresan el HLA-C , bastante típico . ^{[ 4 ]}
• Forma un sincitio sin espacios extracelulares entre las células para limitar el intercambio de células inmunitarias migratorias entre el embrión en desarrollo y el cuerpo de la madre (algo que un epitelio no puede hacer de manera suficiente, ya que ciertas células sanguíneas están especializadas para insertarse entre células epiteliales adyacentes). La fusión de las células aparentemente es causada por proteínas de fusión virales de un retrovirus endógeno endosimbiótico . ^{[ 5 ]} Una acción de evasión inmunitaria fue el comportamiento normal inicial de la proteína viral, para permitir que el virus se propagara a otras células simplemente fusionándolas con la infectada. Se cree que los ancestros de los mamíferos vivíparos modernos evolucionaron después de una infección por este virus, lo que permitió al feto resistir mejor el sistema inmunitario de la madre. ^{[ 6 ]}

Aun así, la placenta permite que la inmunoglobulina G (IgG) materna pase al feto para protegerlo contra infecciones. Sin embargo, estos anticuerpos no atacan las células fetales, a menos que algún material fetal haya escapado a través de la placenta y entre en contacto con las células B maternas , provocando que estas produzcan anticuerpos contra dianas fetales. La madre produce anticuerpos contra grupos sanguíneos ABO extraños , donde las células sanguíneas fetales son posibles dianas, pero estos anticuerpos preformados suelen ser del tipo inmunoglobulina M ^{[ 7 ]} y, por lo tanto, generalmente no atraviesan la placenta. No obstante, en raras ocasiones, la incompatibilidad ABO puede dar lugar a anticuerpos IgG que atraviesan la placenta, causados ​​por la sensibilización de las madres (generalmente de grupo sanguíneo O) a antígenos presentes en alimentos o bacterias homólogos a los antígenos A y B ^{[ 8 ] .}

Sin embargo, la barrera placentaria no es el único medio para evadir el sistema inmunitario, ya que las células fetales extrañas también persisten en la circulación materna, al otro lado de la barrera placentaria. ^{[ 9 ]}

La placenta no bloquea los anticuerpos IgG maternos, que de este modo pueden atravesar la placenta humana, proporcionando protección inmunológica al feto contra las enfermedades infecciosas.

Un modelo para la inducción de tolerancia durante las primeras etapas del embarazo es la hipótesis del sistema de defensa fetoembrionario euterio (eu-FEDS). ^{[ 10 ]} La premisa básica de la hipótesis eu-FEDS es que tanto las glicoproteínas solubles como las asociadas a la superficie celular , presentes en el sistema reproductivo y expresadas en los gametos , suprimen cualquier respuesta inmunitaria potencial e inhiben el rechazo del feto. ^{[ 10 ]} El modelo eu-FEDS sugiere además que secuencias específicas de carbohidratos ( oligosacáridos ) están unidas covalentemente a estas glicoproteínas inmunosupresoras y actúan como "grupos funcionales" que suprimen la respuesta inmunitaria. Las principales glicoproteínas uterinas y fetales asociadas al modelo eu-FEDS en humanos incluyen la alfa-fetoproteína , CA125 y la glicodelina-A (también conocida como proteína placentaria 14).

Es probable que las células T reguladoras también desempeñen un papel. ^{[ 11 ]} A medida que se forma un feto, se observa de manera similar a un trasplante de órgano debido a que es semialogénico, tiene material genético diferente al de la madre. ^{[ 12 ]} Dado que el feto tiene material genético paterno parcial, hereda marcadores paternos, llamados alelos HLA, que activan el sistema inmunitario adaptativo materno ^{[ 13 ]} y son respondidos por células T citotóxicas combatientes y células T reguladoras (Treg) de mantenimiento de la paz. ^{[ 14 ]} Para que el material fetal paterno extraño sea aceptado y no dañado por el sistema inmunitario materno, las células T reguladoras deben mantener un equilibrio con las células T citotóxicas, contrarrestando los ataques autoinmunes.

Otro participante en el equilibrio de ambos tipos de células T es la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) ^{[ 13 ]} que se origina en las células del trofoblasto y causa la detención del ciclo celular en las células T, impidiendo que se diferencien en células T efectoras o combatientes. ^{[ 15 ]} La IDO es transformada por factores producidos por las células del trofoblasto ^{[ 16 ]} y suprime la activación de las células T. ^{[ 13 ]} Los resultados de un estudio revelan que las mujeres con pérdida recurrente del embarazo tienen niveles reducidos de células Treg. ^{[ 13 ]} Esto muestra que la insuficiencia de células Treg es incapaz de equilibrar las células T citotóxicas y sus ataques, lo que hace que el sistema inmunitario materno trate el material fetal como extraño, destruyéndolo.

Además, se cree que se produce un cambio de la inmunidad mediada por células hacia la inmunidad humoral . ^{[ 17 ]}

Las respuestas inmunológicas podrían ser la causa en muchos casos de infertilidad y aborto espontáneo . Algunos factores inmunológicos que contribuyen a la infertilidad son el síndrome de insuficiencia autoinmune reproductiva, la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y anticuerpos antinucleares .

Los anticuerpos antifosfolípidos se dirigen a los fosfolípidos de la membrana celular. Los estudios han demostrado que los anticuerpos contra la fosfatidilserina , la fosfatidilcolina , el fosfatidilglicerol , el fosfatidilinositol y la fosfatidiletanolamina se dirigen al preembrión. Los anticuerpos contra la fosfatidilserina y la fosfatidiletanolamina se dirigen al trofoblasto. ^{[ 21 ]} Estos fosfolípidos son esenciales para que las células del feto permanezcan unidas a las células del útero durante la implantación. Si una mujer tiene anticuerpos contra estos fosfolípidos, estos serán destruidos por la respuesta inmunitaria y, en última instancia, el feto no podrá permanecer unido al útero. Estos anticuerpos también comprometen la salud del útero al alterar el flujo sanguíneo hacia él. ^{[ 21 ]}

Los anticuerpos antinucleares causan inflamación en el útero, lo que impide que este sea un huésped adecuado para la implantación del embrión. Las células asesinas naturales interpretan erróneamente las células fetales como células cancerosas y las atacan. Una persona que presenta síndrome de insuficiencia reproductiva autoinmune tiene infertilidad inexplicable, endometriosis y abortos espontáneos recurrentes debido a niveles elevados de anticuerpos antinucleares circulantes. ^{[ 21 ]} Tanto la presencia de anticuerpos antifosfolípidos como de anticuerpos antinucleares tienen efectos tóxicos sobre la implantación de embriones. Esto no se aplica a los anticuerpos antitiroideos . Los niveles elevados no tienen un efecto tóxico , pero son indicativos de un riesgo de aborto espontáneo. Los anticuerpos antitiroideos elevados actúan como marcador para mujeres con disfunción de linfocitos T, ya que estos niveles indican que las células T secretan altos niveles de citocinas que inducen inflamación en la pared uterina. ^{[ 21 ]}

Sin embargo, actualmente no existe ningún fármaco que haya demostrado prevenir el aborto espontáneo mediante la inhibición de las respuestas inmunitarias maternas; la aspirina no tiene efecto en este caso. ^{[ 22 ]}