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Enfermedad mitocondrial

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos genéticos causados ​​por la disfunción mitocondrial . Las mitocondrias son los orgánulos que generan energía para la c...

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Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos genéticos causados ​​por la disfunción mitocondrial . Las mitocondrias son los orgánulos que generan energía para la célula y se encuentran en todas las células del cuerpo humano, excepto en los glóbulos rojos . Convierten la energía de las moléculas de los alimentos en ATP , que impulsa la mayoría de las funciones celulares.

Las enfermedades mitocondriales presentan características únicas debido a su frecuente herencia y a la importancia crucial de las mitocondrias para la función celular. Un subtipo de estas enfermedades, que incluye síntomas neuromusculares, se conoce como miopatías mitocondriales . [ 1 ] Además, diferentes enfoques, como el ayuno intermitente, pueden mejorar la salud mitocondrial y contribuir a la longevidad. [ 2 ]

Tipos

Las enfermedades mitocondriales pueden manifestarse de muchas maneras diferentes [ 3 ] , tanto en niños [ 4 ] como en adultos. [ 5 ] Algunos ejemplos de enfermedades mitocondriales son:

  • Miopatía mitocondrial [ 4 ] [ 5 ]
  • Diabetes mellitus y sordera de herencia materna (MIDD) [ 6 ]
  • Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) [ 5 ]
    • La LHON es un trastorno ocular caracterizado por la pérdida progresiva de la visión central debido a la degeneración de los nervios ópticos y la retina (aparentemente afecta a entre 1 de cada 30.000 y 1 de cada 50.000 personas [ 7 ] ); la pérdida visual suele comenzar en la edad adulta temprana [ 4 ].
  • Síndrome de Leigh , encefalomielopatía necrotizante subaguda [ 8 ]
    • Tras un desarrollo normal, la enfermedad suele comenzar al final del primer año de vida, aunque su aparición puede producirse en la edad adulta.
    • Se produce un rápido deterioro de la función, caracterizado por convulsiones, estados alterados de conciencia, demencia e insuficiencia respiratoria.
  • Neuropatía, ataxia, retinosis pigmentaria y ptosis (NARP) [ 9 ]
    • Síntomas progresivos, tal como se describen en el acrónimo
    • demencia
  • Encefalopatía gastrointestinal mioneurogénica (MNGIE) [ 10 ]
  • Síndrome MERRF [ 11 ]
    • epilepsia mioclónica progresiva
    • Las "fibras rojas irregulares" son cúmulos de mitocondrias enfermas que se acumulan en la región subsarcolémica de la fibra muscular y aparecen cuando el músculo se tiñe con la tinción tricrómica de Gömöri modificada.
    • baja estatura
    • pérdida de audición
    • acidosis láctica
    • intolerancia al ejercicio
  • Síndrome MELAS , encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a un accidente cerebrovascular [ 12 ].
  • Síndrome de depleción del ADN mitocondrial
  • Cáncer: Si bien las células cancerosas prefieren el efecto Warburg, el mantenimiento eficiente de las mitocondrias sigue siendo crucial para la resistencia tumoral, la regulación redox y la prevención de la muerte celular. Las células tumorales presentan heterogeneidad metabólica, alternando entre la glucólisis y la fosforilación oxidativa mitocondrial para satisfacer las demandas energéticas y sustentar el crecimiento, especialmente durante la metástasis. Parámetros bioenergéticos clave como el flujo de oxígeno, la fuga de protones, el potencial de membrana, la tasa de acidificación extracelular (ECAR) y la fuerza protón-motriz se examinan como "subdominios" que los tumores pueden regular para promover la supervivencia y evadir la apoptosis. [ 13 ]

Afecciones como la ataxia de Friedreich pueden afectar a las mitocondrias , pero no están asociadas con proteínas mitocondriales.

Presentación

Condiciones asociadas

Entre las afecciones adquiridas en las que ha estado implicada la disfunción mitocondrial se incluyen:

El cuerpo, y cada mutación, está modulado por otras variantes del genoma; la mutación que en un individuo puede causar una enfermedad hepática podría causar un trastorno cerebral en otro. La gravedad del defecto específico también puede variar. Algunos defectos incluyen intolerancia al ejercicio . Con frecuencia, los defectos afectan el funcionamiento de las mitocondrias y de múltiples tejidos de forma más grave, lo que da lugar a enfermedades multisistémicas. [ 21 ]

También se ha informado que las células cancerosas tolerantes a los fármacos tienen un mayor número y tamaño de mitocondrias, lo que sugiere un aumento en la biogénesis mitocondrial. [ 22 ] Un estudio reciente en Nature Nanotechnology ha informado que las células cancerosas pueden secuestrar las mitocondrias de las células inmunitarias a través de nanotubos de túnel físico. [ 23 ]

Por regla general, las enfermedades mitocondriales son peores cuando las mitocondrias defectuosas están presentes en los músculos , el cerebro o los nervios , [ 24 ] porque estas células utilizan más energía que la mayoría de las demás células del cuerpo.

Aunque las enfermedades mitocondriales varían mucho en su presentación de una persona a otra, se han definido varias categorías clínicas importantes de estas afecciones, basándose en las características fenotípicas, los síntomas y los signos más comunes asociados con las mutaciones particulares que tienden a causarlas.

Una cuestión pendiente y un área de investigación relevante es si el agotamiento del ATP o las especies reactivas de oxígeno son, de hecho, las responsables de las consecuencias fenotípicas observadas.

En ocasiones se ha informado de la asociación con atrofia o hipoplasia cerebelosa. [ 25 ]

Causas

Los trastornos mitocondriales pueden ser causados ​​por mutaciones (adquiridas o hereditarias) en el ADN mitocondrial (ADNmt) o en genes nucleares que codifican componentes mitocondriales. También pueden ser consecuencia de una disfunción mitocondrial adquirida debido a efectos adversos de fármacos , infecciones u otras causas ambientales. [ 26 ]

Ejemplo de árbol genealógico para un rasgo genético heredado por el ADN mitocondrial en animales y humanos. La descendencia de los machos portadores del rasgo no lo hereda. La descendencia de las hembras portadoras del rasgo siempre lo hereda (independientemente de su sexo).

El ADN nuclear tiene dos copias por célula (excepto en los espermatozoides y los óvulos), una copia se hereda del padre y la otra de la madre. [ 27 ] El ADN mitocondrial, sin embargo, se hereda solo de la madre (con algunas excepciones ) y cada mitocondria normalmente contiene entre 2 y 10 copias de ADNmt . Durante la división celular, las mitocondrias se segregan aleatoriamente entre las dos nuevas células. [ 28 ] Esas mitocondrias hacen más copias, normalmente alcanzando 500 mitocondrias por célula. A medida que el ADNmt se copia cuando las mitocondrias proliferan, pueden acumular mutaciones aleatorias, un fenómeno llamado heteroplasmia . [ 29 ] Si solo unas pocas de las copias de ADNmt heredadas de la madre son defectuosas, la división mitocondrial puede hacer que la mayoría de las copias defectuosas terminen en solo una de las nuevas mitocondrias (para patrones de herencia más detallados, véase genética mitocondrial humana ). [ 30 ] La enfermedad mitocondrial puede hacerse clínicamente evidente una vez que el número de mitocondrias afectadas alcanza un cierto nivel; este fenómeno se denomina " expresión umbral ".

Las mitocondrias poseen muchas de las mismas vías de reparación del ADN que los núcleos, pero no todas; [ 31 ] por lo tanto, las mutaciones ocurren con mayor frecuencia en el ADN mitocondrial que en el ADN nuclear (véase Tasa de mutación ). Esto significa que los trastornos del ADN mitocondrial pueden ocurrir espontáneamente y con relativa frecuencia. Los defectos en las enzimas que controlan la replicación del ADN mitocondrial (todas codificadas por genes en el ADN nuclear) también pueden causar mutaciones en el ADN mitocondrial.

La mayor parte de la función y biogénesis mitocondrial está controlada por el ADN nuclear . El ADN mitocondrial humano codifica 13 proteínas de la cadena respiratoria , mientras que la mayoría de las aproximadamente 1500 proteínas y componentes dirigidos a las mitocondrias están codificados en el núcleo. Los defectos en los genes mitocondriales codificados en el núcleo se asocian con cientos de fenotipos de enfermedades clínicas, como anemia , demencia , hipertensión , linfoma , retinopatía , convulsiones y trastornos del neurodesarrollo . [ 32 ]

Un estudio realizado por investigadores de la Universidad de Yale (publicado en la edición del 12 de febrero de 2004 del New England Journal of Medicine ) exploró el papel de las mitocondrias en la resistencia a la insulina entre los descendientes de pacientes con diabetes tipo 2. [ 33 ] Otros estudios han demostrado que el mecanismo puede implicar la interrupción del proceso de señalización mitocondrial en las células del cuerpo ( lípidos intramiocelulares ). Un estudio realizado en el Centro de Investigación Biomédica Pennington en Baton Rouge, Luisiana [ 34 ] mostró que esto, a su vez, desactiva parcialmente los genes que producen mitocondrias.

Mecanismos

La unidad energética total efectiva para la energía corporal disponible se denomina capacidad diaria de generación de glucógeno , [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] y se utiliza para comparar la producción mitocondrial de individuos afectados o con agotamiento crónico de glucógeno con la de individuos sanos. [ 36 ]

La capacidad de generación de glucógeno depende completamente de, y está determinada por, los niveles operativos de las mitocondrias en todas las células del cuerpo humano ; [ 38 ] sin embargo, la relación entre la energía generada por las mitocondrias y la capacidad de glucógeno es muy laxa y está mediada por muchas vías bioquímicas . [ 35 ] La producción de energía de una función mitocondrial sana y completa puede predecirse con exactitud mediante un argumento teórico complejo, pero este argumento no es sencillo, ya que la mayor parte de la energía es consumida por el cerebro y no es fácilmente medible.

Diagnóstico

Las enfermedades mitocondriales se suelen detectar analizando muestras musculares, donde la presencia de estos orgánulos es mayor. Las pruebas más comunes para la detección de estas enfermedades son:

  1. Southern blot para detectar grandes deleciones o duplicaciones.
  2. Reacción en cadena de la polimerasa y pruebas de mutación específicas [ 39 ]
  3. Secuenciación

Tratos

Aunque la investigación continúa, las opciones de tratamiento son actualmente limitadas; las vitaminas se prescriben con frecuencia, aunque la evidencia de su eficacia es limitada. [ 40 ] El piruvato se propuso en 2007 como una opción de tratamiento. [ 41 ] La N-acetilcisteína revierte muchos modelos de disfunción mitocondrial. [ 42 ]

Trastornos del estado de ánimo

En el caso de los trastornos del estado de ánimo, específicamente el trastorno bipolar , se plantea la hipótesis de que la N-acetilcisteína (NAC), la acetil-L-carnitina (ALCAR), la S-adenosilmetionina (SAMe), la coenzima Q10 (CoQ10), el ácido alfa-lipoico (ALA), el monohidrato de creatina (CM) y la melatonina podrían ser opciones de tratamiento potenciales. [ 18 ]

Terapia génica antes de la concepción

La terapia de reemplazo mitocondrial (TRM), en la que el ADN nuclear se transfiere a otro óvulo sano dejando atrás el ADN mitocondrial defectuoso, es un procedimiento de tratamiento de FIV . [ 43 ] Utilizando una técnica de transferencia pronuclear similar , investigadores de la Universidad de Newcastle, liderados por Douglass Turnbull, trasplantaron con éxito ADN sano de óvulos humanos de mujeres con enfermedad mitocondrial a los óvulos de donantes que no estaban afectadas. [ 44 ] [ 45 ] En estos casos, se han planteado cuestiones éticas con respecto a la maternidad biológica, ya que el niño recibe genes y moléculas reguladoras de genes de dos mujeres diferentes . El uso de la ingeniería genética en intentos de producir bebés libres de enfermedad mitocondrial es controvertido en algunos círculos y plantea importantes cuestiones éticas . [ 46 ] [ 47 ] Un bebé varón nació en México en 2016 de una madre con síndrome de Leigh mediante TRM. [ 48 ]

En septiembre de 2012 se inició una consulta pública en el Reino Unido para explorar las cuestiones éticas implicadas. [ 49 ] La ingeniería genética humana se utilizó a pequeña escala para permitir que mujeres infértiles con defectos genéticos en sus mitocondrias tuvieran hijos. [ 50 ] En junio de 2013, el gobierno del Reino Unido acordó desarrollar legislación que legalizaría el procedimiento de " FIV de tres personas " como tratamiento para corregir o eliminar enfermedades mitocondriales que se transmiten de madre a hijo. El procedimiento podría ofrecerse a partir del 29 de octubre de 2015 una vez que se hubieran establecido las regulaciones. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] El trasplante mitocondrial embrionario y la protofección se han propuesto como un posible tratamiento para la enfermedad mitocondrial hereditaria, y la expresión alotópica de proteínas mitocondriales como un tratamiento radical para la carga de mutación del ADNmt.

En junio de 2018, el Comité de Referencias de Asuntos Comunitarios del Senado australiano recomendó legalizar la terapia de reproducción asistida (TRA). La investigación y las aplicaciones clínicas de la TRA estaban reguladas por leyes federales y estatales. En general, las leyes estatales eran coherentes con la legislación federal. En todos los estados, la legislación prohibía el uso de técnicas de TRA en la clínica, y, salvo en Australia Occidental, se permitía la investigación sobre un rango limitado de TRA hasta el día 14 del desarrollo embrionario, previa obtención de una licencia. En 2010, el Honorable Mark Butler, entonces Ministro Federal de Salud Mental y Envejecimiento, designó un comité independiente para revisar las dos leyes pertinentes: la Ley de Prohibición de la Clonación Humana para la Reproducción de 2002 y la Ley de Investigación con Embriones Humanos de 2002. El informe del comité, publicado en julio de 2011, recomendó que la legislación vigente permaneciera sin cambios.

Actualmente, GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) y la Universidad de Miami (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) están llevando a cabo ensayos clínicos en humanos para examinar la seguridad y la eficacia de la terapia génica mitocondrial en la neuropatía óptica hereditaria de Leber.

Epidemiología

Aproximadamente 1 de cada 4000 niños en Estados Unidos desarrollará una enfermedad mitocondrial antes de los 10 años. Hasta 4000 niños nacen cada año en EE. UU. con algún tipo de enfermedad mitocondrial. [ 54 ] Debido a que los trastornos mitocondriales presentan muchas variaciones y subtipos, algunos son muy raros.

Se estima que el número promedio de nacimientos por año entre mujeres en riesgo de transmitir enfermedades del ADN mitocondrial es de aproximadamente 150 en el Reino Unido y 800 en los Estados Unidos . [ 55 ]

Historia

La primera mutación patógena en el ADN mitocondrial se identificó en 1988; desde entonces hasta 2016, se identificaron alrededor de otras 275 mutaciones causantes de enfermedades. [ 56 ]

Casos notables

Entre las personas notables con enfermedades mitocondriales se incluyen:

Referencias

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  • Pacientes Internacionales con Enfermedad Mitogénica (IMP)
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