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obesidad monogénica

La obesidad monogénica es el exceso de peso causado por una mutación en un solo gen. [ 1 ] Se diferencia de la obesidad sindrómica , que implica fenotipos clínicos adicionales c...

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La obesidad monogénica es el exceso de peso causado por una mutación en un solo gen. [ 1 ] Se diferencia de la obesidad sindrómica , que implica fenotipos clínicos adicionales como retraso del neurodesarrollo o rasgos dismórficos, y de la obesidad poligénica, más común, que resulta de factores de riesgo tanto genéticos como ambientales. [ 1 ] [ 2 ] La obesidad monogénica afecta principalmente al hipotálamo y al sistema leptina-melanocortina (véase obesidad hipotalámica ), y representa menos del 5 por ciento de los casos de obesidad grave. [ 1 ]

Las características clave que diferencian la obesidad monogénica de la obesidad poligénica incluyen hiperfagia , síntomas extremos de obesidad y el inicio temprano de la obesidad. [ 2 ] Es una forma rara de obesidad de inicio temprano que sigue un patrón de herencia mendeliana . [ 3 ] La mayoría de los casos surgen de alteraciones en un solo gen de la vía leptina-melanocortina, un sistema regulador clave que controla el peso corporal, el hambre y el gasto energético . [ 3 ] La investigación sobre la obesidad monogénica se ha centrado en caracterizar sus características clínicas, establecer criterios diagnósticos y desarrollar enfoques terapéuticos, con estudios de casos en diversas poblaciones para mejorar la comprensión y el manejo de la afección. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]

Las mutaciones conocidas que conducen a la obesidad monogénica incluyen: [ 1 ]

Historia de la obesidad monogénica

La base genética de la obesidad monogénica fue establecida por primera vez en 1994 por Jeffery Friedman y sus colegas en la Universidad Rockefeller. [ 5 ] [ 6 ] El descubrimiento del gen de la obesidad que codifica la leptina (Ob) por parte de Jeffery Friedman y sus colegas establece que los factores genéticos tienen una influencia crucial en la obesidad, lo que permitió una serie de descubrimientos correspondientes que ampliaron la influencia de los genes con mutaciones únicas en la obesidad. [ 5 ]

En 1997, se publicaron dos casos separados de obesidad monogénica, en los que se observó a un par de primos que eran los únicos miembros de la familia con obesidad severa de inicio temprano. [ 5 ] Carl Montague y sus colegas, así como Robert Jackson y sus colegas de la Universidad de Cambridge, observaron fenotipos de obesidad severa asociados con variantes de un solo gen que involucraban la vía de la leptina-melanocortina. [ 5 ] Montague et al. observaron concentraciones indetectables de leptina e hiperfagia, y encontraron que ambos primos tenían una variante homocigótica de cambio de marco en el gen Ob. [ 5 ] [ 7 ] Jackson et al. proporcionaron un informe secundario que indicaba que los fenotipos de obesidad de inicio temprano estaban asociados con una variación de un solo gen en el gen que codifica la prohormona convertasa 1 (PCSK1). [ 5 ] [ 8 ] Sus hallazgos establecieron que existían genes individuales que podían influir directamente en la obesidad severa en humanos cuando mutaban. Desde el descubrimiento, los investigadores han identificado varios genes más con variantes que pueden causar obesidad monogénica. [ 5 ]

Un aspecto clave es que los modelos murinos contribuyen significativamente a nuestra comprensión actual de la obesidad humana monogénica, ya que la mayoría de los genes murinos identificados mediante estudios de variantes monogénicas tienen sus homólogos humanos correspondientes. [ 2 ]

Descripción general de la vía de la leptina-melanocortina

Esquema de la vía leptina-melanocortina que muestra los resultados en condiciones normales (izquierda) y en presencia de variaciones monogénicas de los componentes de la vía (derecha). Los tejidos adiposos liberan leptina que se une al receptor de leptina (LEPR) en las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) en el núcleo arcuato (ACR) del hipotálamo. La leptina estimula el procesamiento de POMC con la prohormona convertasa 1 (PC1) para generar la hormona estimulante de los melanocitos alfa (α-MSH) que se une a los receptores de melanocortina-4 (MC4R) y envía señales al núcleo paraventricular (PVN). El PVN inicia una cascada de señalización y activa componentes posteriores como el factor de transcripción Single-minded 1 (SIM1), el receptor de tirosina quinasa neurotrófico tipo 2 (NTRK2) y los factores neurotróficos derivados del cerebro (BDNF), todos los cuales pueden influir en la tasa metabólica y la ingesta de alimentos.

La leptina, una hormona secretada por el tejido adiposo y codificada por el gen Ob, se libera al torrente sanguíneo durante el estado de alimentación y atraviesa la barrera hematoencefálica. [ 9 ] La leptina se une al receptor de leptina expresado en la superficie de las neuronas de proopiomelanocortina (POMC) en el núcleo arcuato del hipotálamo. [ 10 ] Esto activa el procesamiento de POMC por la proproteína convertasa 1 (PC1) en hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH). [ 11 ] La α-MSH se libera y actúa sobre el receptor de melanocortina 4 (MC4R) en regiones hipotalámicas posteriores, incluido el núcleo paraventricular . [ 12 ] La activación de las neuronas MC4R inicia una cascada de señalización que finalmente reduce la ingesta de alimentos y aumenta el gasto energético. [ 9 ]

Leptina

WT vs Variantes

Los adipocitos secretan leptina, una hormona peptídica codificada por el gen de la obesidad (ob), también conocido como gen de la leptina (LEP). [ 13 ] [ 14 ] Es un regulador principal de la masa grasa y es fundamental en la regulación de las reservas de combustible y el equilibrio energético, a la vez que señala el estado nutricional del cuerpo a los tejidos periféricos para funciones moduladas. [ 13 ] Estudios en ratones sugieren que la leptina regula comúnmente muchos tejidos periféricos en humanos, como una influencia mitogénica en las células T CD4+, la circulación de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) que regula el metabolismo, la regulación del inicio de la pubertad y las respuestas de restricción neuroendocrina a los alimentos. [ 13 ] [ 14 ]

La homocigosidad para variantes de pérdida de función de LEP se atribuye a la deficiencia de leptina. [ 15 ] En un estudio de caso de una familia turca con miembros obesos, la homocigosidad para variantes de LEP resulta en una sustitución de C por T en el codón 105, lo que lleva a un cambio de aminoácido de Arg a Trp. [ 15 ] En otro estudio de caso, los investigadores atribuyeron la obesidad de inicio temprano en dos niños pakistaníes a una mutación de cambio de marco en LEP que eliminó un nucleótido de guanina en el codón 133. [ 7 ] En el caso de ambas familias, otros miembros de la familia que eran heterocigotos para la variación u homocigotos para el alelo WT no mostraron ningún fenotipo asociado con la obesidad. [ 7 ] [ 15 ]

Efectos fenotípicos

La deficiencia de leptina produce una variedad de síntomas que incluyen un índice de masa corporal aumentado, infertilidad, retraso en el inicio de la pubertad, intolerancia al frío, menor gasto energético e hiperfagia intensa. [ 2 ] [ 7 ] [ 15 ] [ 13 ] Se observa un índice de masa corporal aumentado en ratones y en los estudios de caso pakistaníes y turcos, donde los ratones crecieron hasta alcanzar tres veces el tamaño del tipo salvaje y los sujetos nacieron con peso normal, para luego aumentar rápidamente de peso a una edad temprana. [ 7 ] [ 15 ] [ 13 ] Inicialmente, los investigadores no observaron infertilidad debido a la deficiencia de leptina, ya que los estudios de caso como el de la familia pakistaní consistían solo en niños pequeños. [ 7 ] [ 15 ] Sin embargo, ahora se muestra infertilidad en la familia turca, ya que los sujetos adultos presentan insuficiencia de hormona hipotalámico-hipofisaria debido a la deficiencia de leptina y nunca han entrado en la pubertad. [ 15 ] También se observa intolerancia al frío tanto en los ratones como en los sujetos turcos cuando se exponen a condiciones frías. [ 15 ] [ 13 ] Por último, un síntoma constante de deficiencia de leptina en ratones y sujetos en muchos estudios de casos es hiperfagia intensa y menor gasto energético. [ 2 ] [ 13 ] [ 15 ] [ 7 ]

Tratamiento

La terapia subcutánea con leptina humana recombinante es una opción de tratamiento frecuente para pacientes con deficiencia de leptina. [ 16 ] Los investigadores observan resultados positivos de la terapia, incluyendo una intensa pérdida de masa grasa a través de la disminución del consumo de alimentos, un aumento en la actividad metabólica basal y niveles más bajos de insulina/colesterol séricos. [ 2 ] [ 16 ] También se observa un aumento en la proporción de células T colaboradoras CD4+ . [ 16 ] Otro estudio sugiere que la terapia con leptina tiene el mayor impacto en la disminución de la ingesta de alimentos, mientras que otros factores, como el gasto energético, aumentan pero no desempeñan un papel tan importante. [ 2 ]

Receptor de leptina

WT vs Variantes

El receptor de leptina (LEPR) es una proteína transmembrana con un dominio extracelular que se une a la leptina. [ 17 ] Su función está mediada por la leptina, regulando las reservas de energía, la función hipotalámica y la señalización neuroendocrina. [ 18 ] [ 17 ] [ 19 ] El análisis mutacional demuestra que un receptor de leptina funcional es esencial para la regulación adecuada del peso corporal, la maduración sexual y la secreción de hormonas endocrinas. [ 17 ]

Las mutaciones que producen una forma secretada y truncada del receptor —que carece de dominios transmembrana e intracelulares— son defectuosas en la transducción de señales pero conservan el ectodominio de unión a la leptina [ 19 ] Debido a que el receptor de leptina mutante se secreta en el torrente sanguíneo en lugar de estar anclado en la membrana, se une y secuestra la leptina circulante, aumentando los niveles séricos totales de leptina al tiempo que impide la señalización efectiva al cerebro, contribuyendo así a la resistencia a la leptina [ 19 ]

Efectos fenotípicos

En un estudio realizado en el Reino Unido con 300 probandos con obesidad severa e hiperfagia, los investigadores identificaron mutaciones de pérdida de función de LEPR en ocho individuos de diversos orígenes, incluyendo ascendencia bangladesí, turca, iraní, del sur de Europa, noruega y blanca del Reino Unido. [ 18 ] Todos los individuos afectados exhibieron obesidad de inicio temprano, hiperfagia y mayor ingesta de energía ad libitum, aunque no hubo un déficit importante en el gasto energético. [ 18 ] El crecimiento vertical y los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 durante la infancia fueron normales, pero la altura adulta fue reducida debido a la falta de un estirón puberal. [ 18 ] [ 17 ] Los adultos exhibieron hipogonadismo y características sexuales secundarias reducidas , junto con bajos niveles de esteroides sexuales, hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante . [ 18 ] [ 17 ] Sin embargo, se observó desarrollo uterino en mujeres adultas y los niveles hormonales durante la fase folicular aún se encontraban dentro del rango normal, lo que sugiere que la activación de la glándula hipotalámico-hipofisaria aún era posible, aunque retrasada. Los heterocigotos experimentan la pubertad normalmente y demuestran funciones reproductivas normales. [ 18 ] Los sujetos también tenían células T CD4+ reducidas, pero en compensación tenían mayores cantidades de linfocitos B. [ 18 ] Sorprendentemente, el fenotipo clínico general de los sujetos con deficiencia del receptor de leptina no es tan grave como el de aquellos con deficiencia de leptina, a pesar de los fenotipos similares observados en ratones que albergan mutaciones en la leptina o su receptor. [ 18 ]

Receptor de melanocortina-4 (MC4R)

WT vs Variantes

El receptor de melanocortina-4 (MC4R) es una proteína de 332 aminoácidos esencial para la regulación central de la energía a largo plazo. [ 20 ] La regulación central consiste en regular la ingesta de alimentos e integrar una señal de saciedad proporcionada al MC4R por el agonista α-MSH y una señal orexigénica proporcionada por su antagonista, el péptido relacionado con agouti (AGRP). [ 20 ] [ 21 ] El MC4R es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) en el núcleo paraventricular del hipotálamo y, cuando se activa, transduce una señal para regular el apetito y disminuir o aumentar la ingesta de alimentos. [ 20 ] [ 22 ]

Las mutaciones en el MC4R son la causa más frecuente de obesidad monogénica grave. [ 22 ] [ 23 ] La mutación del MC4R puede ser codominante, y los mutantes homocigotos más raros dan lugar a síntomas de obesidad más graves que los portadores heterocigotos. [ 2 ] [ 20 ] [ 22 ] [ 21 ] Hay variaciones de mutaciones que pueden ocurrir y se estudian continuamente para diferenciar entre la gravedad y los fenotipos de cada mutación. Un estudio de 289 niños checos obesos identificó una nueva mutación de sentido erróneo , Cys84Arg, así como 5 variantes previamente reportadas: Arg7Cys, Ser19fsdelA, Phe51Leu, Ser127Leu y Gly181Asp. [ 22 ] Otro estudio con 300 niños chinos (200 obesos y 100 no afectados) también encontró nuevas mutaciones heterocigotas no sinónimas (Val166Ile; Arg310Lys) y sin sentido (Cys277Stop) en niños chinos obesos. [ 24 ] Dependiendo del tipo de mutación, el efecto es una pérdida parcial o completa de la función en MC4R y también puede causar retención intracelular de MC4R. La retención intracelular parece proporcionar los fenotipos de obesidad más graves y una edad de inicio más temprana, incluso en comparación con las mutaciones de pérdida completa de función. [ 22 ]

Efectos fenotípicos

La deficiencia de MC4R tiene síntomas comunes que incluyen obesidad de inicio temprano, aumento de la densidad mineral ósea, hiperinsulinemia , hiperfagia y aumento del crecimiento lineal en niños. [ 2 ] [ 23 ] [ 25 ] Sin embargo, muchos estudios han demostrado que la gravedad y el rango de los síntomas observados dependen del tipo específico de mutación. [ 23 ] Los individuos con mutaciones homocigotas raras, que resultan en una función de MC4R gravemente reducida, tienden a exhibir más síntomas y una mayor desregulación del peso corporal en comparación con los portadores heterocigotos. [ 21 ] [ 23 ]

Proopiomelanocortina (POMC)

WT vs Variantes

La POMC es una proteína precursora que, tras su escisión proteolítica, produce péptidos de melanocortina, entre los que se incluyen la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), las hormonas estimulantes de los melanocitos (MSH) y el ligando del receptor opioide β-endorfina . [ 12 ] Estos péptidos desempeñan diversas funciones, como el control del crecimiento suprarrenal y la pigmentación de la piel mediante la unión a sus receptores de melanocortina (MCR) correspondientes. [ 26 ] [ 27 ] La α-MSH se une y activa los receptores MC3R y MC4R para regular el peso corporal, la ACTH derivada de la hipófisis interactúa con el receptor suprarrenal MC2R para regular la secreción de cortisol, y los péptidos paracrinos de MSH se unen al receptor MC1 para regular la pigmentación del pelaje. [ 28 ]

Los dos primeros casos notificados de deficiencia de POMC involucraron a un paciente que era heterocigoto compuesto para dos mutaciones de exón (G7013T en el alelo paterno y C7133∆ en el alelo materno), y otro paciente que era homocigoto para una mutación en el exón 2 (C3804A) que abolió la traducción de POMC. [ 26 ] Aunque las etnias de estos 2 pacientes no se revelaron directamente en el estudio, es probable que sean de ascendencia europea dada la prevalencia y distribución geográfica de la mutación C3804A. Tres casos adicionales en niños europeos incluyeron un paciente varón de Eslovenia con disminución del tamaño de la glándula suprarrenal y niveles séricos corticales y de ACTH muy bajos, un varón holandés diagnosticado con hipocortisolismo central , y una mujer suiza diagnosticada con hipoglucemia debido a deficiencia de ACTH. [ 28 ] Otro caso notificado de deficiencia de POMC humana involucró a un paciente turco que era homocigoto para una mutación de deleción (C6906del) que resultó en la pérdida de todos los péptidos derivados de POMC. [ 27 ]

Efectos fenotípicos

Las mutaciones con pérdida completa de función de POMC dan como resultado el fenotipo clínico de deficiencia completa de POMC con niveles indetectables de cortisol plasmático y ACTH, obesidad grave de inicio temprano e hipercortisolismo . [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Todos los pacientes mencionados desarrollaron obesidad extrema durante el primer año de vida con informes de comportamiento hiperfágico. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Cinco de los seis pacientes europeos presentaban cabello rojo, mientras que el paciente turco tenía cabello castaño. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] Esta diferencia sugiere que los grupos étnicos de cabello más oscuro pueden portar otras variantes genéticas que mantienen la síntesis de eumelanina en ausencia de ligandos derivados de POMC, mientras que los grupos del norte de Europa de cabello más claro pueden depender más de dichos ligandos. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

La prevalencia significativamente mayor de obesidad observada en portadores heterocigotos en comparación con el tipo silvestre sugiere que la pérdida de un alelo POMC es suficiente para aumentar el riesgo de obesidad. [ 28 ]

Tratamiento

Dado que los síntomas potencialmente mortales de la hipercortisolemia secundaria pueden aparecer incluso durante el período neonatal en pacientes con deficiencia de POMC, existe una ventana de tiempo para una intervención oportuna con terapia de reemplazo de hidrocortisona. [ 27 ] De lo contrario, puede producirse la muerte, como se observó en el primogénito de una familia con deficiencia de POMC que falleció debido a una insuficiencia hepática antes de que se pudiera diagnosticar el hipocortisolismo. [ 28 ]

Prohormona convertasa 1/3 (PC1/3)

WT vs Variantes

La prohormona convertasa 1/3 (PC1/3) es una enzima involucrada en la regulación del balance energético a través de la leptina. [ 29 ] Varios proneuropéptidos o prohormonas , como la pro-TRH, la proopiomelanocortina, la proinsulina y la progonadotropina , requieren la escisión en los residuos básicos del extremo C-terminal. [ 2 ] [ 29 ] La carboxipeptidasa E (Cp3) es responsable de la escisión de la prohormona/propéptido en el extremo C-terminal. [ 12 ] La regulación de la escisión postraduccional necesaria para el balance energético depende de la PC1/3. [ 29 ] Los estudios plantean la hipótesis de que la PC1/3 actúa antes que la Cp3 para regular su actividad de escisión y activar las proneurohormonas en proteínas maduras prominentes que actúan en la hipófisis anterior , el hipotálamo y/o la piel. [ 12 ] [ 8 ]

La deficiencia de PC1/3 es un trastorno autosómico recesivo que causa obesidad. [ 12 ] Un estudio de caso observó a una mujer con dos alelos mutantes diferentes: una mutación Gly483Arg que conduce a la falla de retención del ER y una mutación en el sitio de empalme en el intrón 5 (A→C+4), que resulta en un cambio de marco de lectura y la creación de un codón de parada prematuro dentro del dominio catalítico. [ 8 ] Las mutaciones en PC1/3 impiden la regulación postraduccional crítica, lo que resulta en un procesamiento deficiente de la prohormona que tiene muchos impactos posteriores que afectan la regulación energética. [ 8 ] Es importante señalar que se informan muy pocos casos de deficiencia de PC1/3 y, a menudo, la obesidad no es el fenotipo más prominente, lo que sugiere que la deficiencia de PC1/3 es rara en el diagnóstico de la obesidad monogénica. [ 12 ]

Efectos fenotípicos

La deficiencia de PC1/3 tiene varios síndromes, incluyendo obesidad de inicio en la infancia, hipoglucemia, hipogonadismo hipogonadotrópico, crecimiento posnatal severo y proinsulina elevada, todo debido a un procesamiento deficiente de la prohormona después del trasplante de genes reguladores clave. [ 30 ]

Homólogo 1 de mente única (S1M1)

WT vs Variantes

SIM1 es un factor de transcripción crucial para el desarrollo del núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo en ratones, que es un centro de integración para el apetito y el gasto energético. [ 31 ] Los estudios de mutación de sus homólogos de ratón SIM1 y SIM2 indican que estos genes son importantes para regular la diferenciación terminal de varios tipos celulares, lo que subraya su papel crítico en la función neuroendocrina. [ 32 ]

Un estudio realizado en una niña de 18 meses reveló una translocación equilibrada entre el brazo corto del cromosoma 1 y el brazo largo del cromosoma 7, donde solo el gen SIM1 en 6q se vio afectado. [ 31 ] Presentaba una sustitución C→T únicamente en uno de sus alelos SIM1, lo que demuestra heterocigosidad y haploinsuficiencia para la mutación con pérdida de función, lo que sugiere que la obesidad monogénica mediada por SIM1 podría seguir un patrón de herencia autosómico dominante. [ 31 ]

Efectos fenotípicos

En ratones, la eliminación homocigótica del gen Sim1 fue letal, probablemente debido a un fallo en el desarrollo del PVN, mientras que los ratones heterocigóticos sobrevivieron pero desarrollaron obesidad de aparición temprana, aumento del crecimiento lineal, hiperinsulinemia, hiperleptinemia e hiperfagia en ausencia de una disminución del gasto energético. [ 32 ]

En humanos, una translocación equilibrada de novo entre los cromosomas 1 y 7 que conduce a una mutación por deleción en SIM1 se ha asociado con obesidad severa, aumento del crecimiento lineal y niveles elevados de leptina sérica. [ 31 ] Su tasa de aumento de peso fue comparable a los fenotipos asociados con mutaciones de leptina o del receptor de leptina. [ 31 ] Cabe destacar que estos hallazgos son consistentes con los de ratones heterocigotos Sim1, donde la hiperfagia sin disminución del gasto energético sugiere que el aumento de la ingesta de alimentos es el principal impulsor de la obesidad. [ 31 ]

Un varón blanco de 21 meses de edad de EE. UU. con una nueva mutación en el gen SIM1 desarrolló obesidad de inicio temprano e hipopituitarismo , según los resultados de su evaluación endocrina. [ 33 ] Aunque la mutación se heredó de la madre, ella misma presentó obesidad leve mucho más tarde en su vida, lo que sugiere una expresividad variable debido a factores genéticos o ambientales adicionales. [ 33 ]

Tratamiento

En casos de hipopituitarismo, como en el caso del varón de 21 meses, se requiere tratamiento con levotiroxina , hidrocortisona y desmopresina para restablecer y mantener los niveles de hormonas hipofisarias dentro de un rango apropiado. [ 33 ]

Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

WT vs Variantes

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) pertenece a la familia de las neurotrofinas . [ 34 ] La neurotrofina se sintetiza como una prohormona que luego es escindida por la prohormona convertasa. [ 34 ] Estudios de cerebros de ratas adultas muestran que el ARNm de BDNF se expresa comúnmente en el hipocampo , el septo , la corteza y los núcleos hipotalámicos asociados con la saciedad y las actividades locomotoras. [ 35 ] Se infiere que el BDNF puede ingresar a las neuronas para influir directamente en la transcripción, así como controlar el comportamiento alimentario a través de señales de saciedad, inhibiendo la ingesta de alimentos. [ 34 ] Por lo tanto, el papel del BDNF es mantener la homeostasis energética a través de la regulación de la ingesta de alimentos, así como de las funciones cognitivas, la memoria y el comportamiento, probablemente actuando después del MC4R. [ 2 ] [ 36 ]

Estudios en ratones muestran que cuando el BDNF está mutado, la neurotrofina alterada produce un aumento en la ingesta de alimentos y obesidad en los ratones. [ 35 ] [ 37 ] Además, cuando varios ratones heterocigotos presentaban una alteración dirigida de proteínas involucradas en la vía de la neurotrofina, como BDNF, NT-4/5 o TrkA, solo los mutantes de BDNF presentaban aumentos significativos de peso en comparación con los de tipo silvestre (WT). [ 35 ] Un estudio de caso con una niña de ocho años mostró una inversión cromosómica en el gen BDNF, junto con la presencia de un polimorfismo común. [ 2 ] [ 36 ] En comparación con otros individuos de la misma edad e IMC, la niña presentaba niveles reducidos de BDNF sérico y ganaba peso mucho más rápido que los demás, llegando a ser obesa a los ocho años. [ 2 ] [ 36 ]

Efectos fenotípicos

Los síntomas comunes asociados con las mutaciones del BDNF incluyen hiperfagia intensa, obesidad severa, deterioro de las funciones cognitivas como la memoria y la nocicepción, e hiperactividad . [ 2 ] [ 35 ] [ 37 ]

Tratamiento

Se están investigando diversos enfoques terapéuticos que implican estimular la transcripción de BDNF o restaurar sus niveles, pero aún no se ha encontrado una solución terapéutica clara. [ 38 ] Un estudio ha planteado la hipótesis de que la infusión de BDNF podría revertir la incapacidad para regular la ingesta de alimentos y prevenir la obesidad, aunque los resultados son solo transitorios. [ 35 ]

Receptor neurotrófico tirosina quinasa 2 (NTRK2)

WT vs Variantes

NTRK2 forma parte de la familia TRK de receptores tirosina quinasas que se activan por neurotrofinas. [ 39 ] La señalización de neurotrofinas a través de estos receptores regula diversas funciones como la supervivencia y proliferación celular, y la interacción NTRK2-BDNF desempeña un papel importante en la regulación del comportamiento alimentario y el equilibrio energético de los mamíferos. [ 39 ] [ 40 ] Las TRK contienen dominios citoplasmáticos con sitios de fosforilación capaces de reclutar intermediarios para una mayor transducción de señales. La infusión de BDNF en ratones deficientes en MC4R suprimió el aumento de la ingesta de alimentos y la ganancia de peso, lo que sugiere que NTRK2 actúa después de MC4R. [ 40 ]

Se descubrió que un niño con obesidad grave de inicio temprano e hiperfagia era heterocigoto para una mutación de pérdida de función de novo en NTRK2 donde ocurrió una transición de A a G en el codón 722. [ 40 ]

Efectos fenotípicos

A pesar de tener un peso normal al nacer, el niño portador de la mutación Y722C aumentó de peso rápidamente a partir de los 6 meses de edad. [ 40 ] También se informó que era hiperfágico y que presentaba un mayor crecimiento lineal durante la infancia. [ 40 ] La mutación Y722C alteró la fosforilación inducida por ligando y la fosforilación de MAPK , una vía de señalización posterior al receptor. [ 40 ]

Una caracterización funcional posterior de la mutación Y722C mostró que, además de la pérdida de señalización, esta mutación afecta la capacidad de NTRK2 para promover el crecimiento de neuritas en respuesta a la adición de BDNF. [ 41 ] Esto sugiere que la hiperfagia y la obesidad severas observadas en este individuo pueden explicarse mecánicamente por una neurogénesis hipotalámica alterada . [ 41 ]

Consideraciones terapéuticas

Terapias de modificación del ciclo de vida

Las personas con obesidad monogénica a menudo experimentan estigma social debido a comportamientos hiperfágicos, lo que puede afectar su bienestar psicológico y social. [ 42 ] Establecer una rutina alimentaria limitada, pero razonable y constante, se ha asociado con una menor impulsividad que desencadena el comportamiento de búsqueda de alimentos. [ 42 ]

Las intervenciones y el apoyo sostenidos en el estilo de vida multicomponente también han sido muy beneficiosos. [ 43 ] Por ejemplo, los niños con deficiencia de MC4R que recibieron intervención nutricional, física, psicológica y familiar durante un año perdieron tanto peso como los niños obesos de características similares sin variaciones de MC4R, con una reducción promedio de aproximadamente 0,4 desviaciones estándar del IMC. [ 43 ] Estos hallazgos sugieren que las intervenciones de apoyo conductual y ambiental pueden contribuir a un mejor manejo de los pacientes con obesidad monogénica.

Tratamiento farmacológico dirigido a la vía leptina-melanocortina en la obesidad monogénica. La metrileptina es un análogo recombinante de la leptina con una vida media más prolongada que la leptina endógena y se administra generalmente una vez al día mediante inyección subcutánea. El setmelanotida es un agonista del receptor de melanocortina-4 (MC4R) y puede sortear eficazmente los defectos en vías anteriores causados ​​por deficiencias del receptor de leptina (LEPR), proopiomelanocortina (POMC), prohormona convertasa (PCSK1) o homólogo 1 de Single-minded (SIM1) mediante la activación directa del MC4R.

Tratamiento farmacológico:

Los avances genéticos han permitido el desarrollo de nuevos fármacos terapéuticos que pueden prescribirse para más de una variante de obesidad monogénica al dirigirse a la vía común leptina-melanocortina. [ 3 ] Por ejemplo, los pacientes con deficiencia de leptina tratados con leptina recombinante ( metreleptina ) mostraron una drástica pérdida de peso y la normalización de la función metabólica y neuroendocrina. [ 44 ] Los pacientes con obesidad monogénica debido a deficiencia de POMC, PCSK1 o del receptor de leptina que fueron tratados con setmelanotida , un agonista de MC4R que imita la alfa-MSH derivada de POMC, dieron como resultado una drástica disminución del peso corporal y una reducción del hambre. [ 45 ]

Cirugía bariátrica:

La cirugía bariátrica, como la gastrectomía en manga (GM) o el bypass gástrico en Y de Roux (BGYR), puede considerarse en casos de extrema gravedad, ya que las intervenciones dan como resultado una reducción de peso sostenida en pacientes con obesidad severa complicada. [ 46 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Chung , Wendy K. (enero de 2012). " Una visión general de las obesidades monogénicas y sindrómicas en humanos" . Pediatric Blood & Cancer . 58 (1): 122– 128. doi : 10.1002/pbc.23372 . ISSN 1545-5017 . PMC 3215910. PMID 21994130 .   
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