NKG2A

En humanos, los receptores CD94/NKG2A se unen a la molécula no clásica de clase I del MHC HLA-E . ^{[ 4 ]} Para una unión adecuada, se requieren péptidos específicos presentados en HLA-E . ^{[ 5 ]} Dado que la función principal de HLA-E es presentar péptidos señal derivados de moléculas clásicas de clase I del MHC como HLA-A , HLA-B o HLA-C , NKG2A permite que las células inmunes monitoreen indirectamente los niveles de expresión de HLA-A/B/C a través de complejos de HLA-E y péptidos señal . Dado que HLA-E se expresa ampliamente en todo el cuerpo, las interacciones receptor-ligando del eje NKG2A-HLA-E/pHLA mantienen la tolerancia a lo propio y aseguran la supresión de la autoinmunidad .

Ciertos virus, como el citomegalovirus, intentan evadir las respuestas inmunitarias mediadas por células T mediante la regulación negativa de las moléculas HLA de clase I, incluidas HLA-A , HLA-B o HLA-C . En este caso, los péptidos señal de estas moléculas HLA ya no están disponibles para su presentación en HLA-E. Esto interrumpe la interacción entre CD94/NKG2A y HLA-E, lo que provoca la pérdida de la inhibición de las células NK que expresan NKG2A. Como consecuencia, las células NK NKG2A ⁺ reconocen las células infectadas por CMV a través de un mecanismo denominado " ausencia de lo propio" . Para contrarrestar este reconocimiento, el CMV contiene la glicoproteína UL40 , que proporciona un péptido viral que imita la secuencia de los péptidos propios de las moléculas HLA y se presenta en HLA-E. Como resultado, CD94/NKG2A se une a HLA-E/pUL40, las células NK NKG2A ⁺ permanecen inhibidas y el virus logra evadir la respuesta inmunitaria . ^{[ 6 ]}

Estudios sobre el SARS-CoV-2 han demostrado que la proteína viral Nsp13 contiene un péptido que se presenta en el HLA-E. La presentación de este péptido viral interrumpe la unión a NKG2A y, por lo tanto, provoca la activación de las células NK, lo que resulta en respuestas inmunitarias protectoras contra las células infectadas. ^{[ 7 ]} Además, la variante Omicron BQ.1 ha adquirido una mutación en este péptido restringido por HLA-E, lo que disminuye su presentación. Esto podría ser un indicio de que el SARS-CoV-2 se ha adaptado evolutivamente a las respuestas de las células NK. ^{[ 8 ]}

En el contexto del cáncer, NKG2A se ha identificado como un importante punto de control inmunitario . HLA-E se expresa en altos niveles en múltiples tipos de cáncer, lo que impide respuestas inmunitarias adecuadas por parte de las células NK y las células T citotóxicas que expresan NKG2A . ^{[ 9 ]} Al igual que otros inhibidores de puntos de control , el anticuerpo anti-NKG2A monalizumab se encuentra actualmente en ensayos clínicos con el objetivo de revertir la inhibición dependiente de NKG2A y desencadenar respuestas inmunitarias contra el cáncer. ^{[ 10 ]}