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receptor de glucocorticoides

El receptor de glucocorticoides ( GR o GCR ), también conocido por su nombre genético NR3C1 ( receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1), es el receptor de esteroides pa...

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El receptor de glucocorticoides ( GR o GCR ), también conocido por su nombre genético NR3C1 ( receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1), es el receptor de esteroides para glucocorticoides como el cortisol .

El receptor de glucocorticoides (GR) se expresa en casi todas las células del cuerpo y regula genes que controlan el desarrollo , el metabolismo , la inflamación y la respuesta inmunitaria . Debido a que el gen del receptor se expresa de diversas formas, tiene múltiples efectos ( pleiotrópicos ) en distintas partes del cuerpo y en el contexto de diversas enfermedades.

El GR es un receptor de esteroides y, por lo tanto, su acción canónica es similar a la de otros receptores de esteroides. [ 5 ] [ 6 ] El receptor no unido reside en el citosol de la célula. Cuando los glucocorticoides se unen al receptor, el GR se transloca al núcleo de la célula, donde actúa como factor de transcripción . El complejo GR activado aumenta la expresión de proteínas antiinflamatorias en el núcleo o reprime la expresión de proteínas proinflamatorias en el citosol (al impedir la translocación de otros factores de transcripción del citosol al núcleo). [ 6 ]

En los seres humanos, la proteína GR está codificada por el gen NR3C1 , que se encuentra en el cromosoma 5 (5q31). [ 7 ] [ 8 ]

Estructura

Al igual que los demás receptores de esteroides , [ 9 ] el GR tiene una estructura modular [ 10 ] y contiene los siguientes dominios (etiquetados de la A a la F ):

Unión del ligando y respuesta

En ausencia de hormona, el receptor de glucocorticoides (GR) reside en el citosol formando un complejo con diversas proteínas, entre ellas la proteína de choque térmico 90 ( hsp90 ), la proteína de choque térmico 70 ( hsp70 ) y la proteína FKBP4 ( proteína de unión a FK506 4). [ 11 ] La hormona glucocorticoide endógena cortisol se difunde a través de la membrana celular hacia el citoplasma y se une al receptor de glucocorticoides (GR), lo que provoca la liberación de las proteínas de choque térmico. La forma activada resultante, el GR, tiene dos mecanismos de acción principales: transactivación y transrepresión, [ 12 ] [ 13 ] descritos a continuación.

Transactivación

Un mecanismo de acción directo implica la homodimerización del receptor, su translocación al núcleo mediante transporte activo y su unión a elementos de respuesta de ADN específicos, activando así la transcripción génica . Este mecanismo se denomina transactivación . La respuesta biológica depende del tipo celular.

Transrepresión

En ausencia de GR activado, otros factores de transcripción como NF-κB o AP-1 son capaces de transactivar los genes diana. [ 14 ] Sin embargo, el GR activado puede formar complejos con estos otros factores de transcripción e impedir que se unan a sus genes diana, reprimiendo así la expresión de genes que normalmente son regulados positivamente por NF-κB o AP-1. Este mecanismo de acción indirecto se denomina transrepresión . La transrepresión del GR a través de NF-κB y AP-1 se limita a ciertos tipos celulares y no se considera el mecanismo universal de represión de IκBα. [ 15 ] [ 16 ]

Importancia clínica

El GR es anormal en la resistencia familiar a los glucocorticoides . [ 17 ]

En las estructuras del sistema nervioso central , el receptor de glucocorticoides está cobrando mayor relevancia como un nuevo representante de la integración neuroendocrina , funcionando como un componente principal de la influencia endocrina —específicamente la respuesta al estrés— sobre el cerebro. El receptor está ahora implicado en adaptaciones tanto a corto como a largo plazo observadas en respuesta a factores estresantes y puede ser fundamental para la comprensión de los trastornos psicológicos, incluyendo algunos o todos los subtipos de depresión y el trastorno de estrés postraumático ( TEPT ). [ 18 ] De hecho, observaciones de larga data, como las desregulaciones del estado de ánimo típicas de la enfermedad de Cushing , demuestran el papel de los corticosteroides en la regulación del estado psicológico; avances recientes han demostrado interacciones con la norepinefrina y la serotonina a nivel neuronal. [ 19 ] [ 20 ]

En la preeclampsia (un trastorno hipertensivo común en mujeres embarazadas), el nivel de una secuencia de miRNA que posiblemente actúa sobre esta proteína se encuentra elevado en la sangre materna. En cambio, la placenta eleva el nivel de exosomas que contienen este miRNA, lo que puede inhibir la traducción de la molécula. Aún no se ha esclarecido la relevancia clínica de esta información. [ 21 ]

En el cáncer de próstata resistente a la castración, se ha demostrado que el receptor de glucocorticoides está sobreexpresado, transcribiendo genes que normalmente están regulados por el receptor de andrógenos . [ 22 ] Esta sobreexpresión genera resistencia a la enzalutamida , un fármaco utilizado para tratar el cáncer de próstata.

Ligandos

Agonistas

Moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides

Antagonistas

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de glucocorticoides interactúa con:

Véase también

Referencias

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