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ALTO-100

ALTO-100 , anteriormente conocido como NSI-189 (NeuralStem Inc. 189), [3] es un fármaco descrito como un estimulante de la neurogénesis hipocampal y modulador indirecto del fact...

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ALTO-100 , anteriormente conocido como NSI-189 (NeuralStem Inc. 189), [3] es un fármaco descrito como un estimulante de la neurogénesis hipocampal y modulador indirecto del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) que se encuentra en desarrollo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), la depresión bipolar y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). [4] [5] [6] [7] [8] También ha habido interés en ALTO-100 para el posible tratamiento del deterioro cognitivo y la neurodegeneración . [9] [10] [11] Se toma por vía oral . [1]

Se desconoce el mecanismo de acción exacto de ALTO-100 . [3] [6] [7] Sin embargo, se cree que funciona mejorando indirectamente la señalización de BDNF y aumentando la neuroplasticidad y la neurogénesis en el hipocampo . [11] [12] [13] [14] El fármaco aumenta de forma dosis-dependiente el volumen del hipocampo en dosis suficientemente altas en roedores. [1] [12] Sin embargo, no afectó significativamente el volumen del hipocampo en humanos en un estudio clínico. [1] ALTO-100 es un fármaco de primera clase y una molécula pequeña . [2]

A partir de julio de 2024, ALTO-100 se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para el TDM, la depresión bipolar y el TEPT. [4] Se está planificando un ensayo de fase 3 para el TDM. [4] Los hallazgos sobre la eficacia de ALTO-100 en el tratamiento del TDM en los ensayos de fase 1 y 2 han sido mixtos, aunque se han observado mejoras cognitivas y de memoria. [15] [16] [17] [18] [5] [4] ALTO-100 está en desarrollo por Alto Neuroscience [4] [8] y anteriormente estaba en desarrollo por Neuralstem, Inc. [5] [19]

Farmacología

Farmacodinamia

La depresión se asocia con atrofia del hipocampo , neurogénesis hipocampal reducida y volúmenes hipocampales más pequeños. [20] [21] Los principales mecanismos que se cree que contribuyen a estos cambios incluyen la exposición prolongada al estrés (en parte mediada por el aumento de la señalización de glucocorticoides hipocampales ), la privación ambiental y la inactividad física , entre otros. [21] [22] El volumen hipocampal reducido se asocia con síntomas depresivos más graves, episodios depresivos repetidos, duraciones más prolongadas de episodios depresivos, inicio más temprano de la depresión y adversidades en la vida temprana , entre otros factores. [21] [23] El hipocampo es una estructura clave para la memoria , y los volúmenes hipocampales reducidos en personas con depresión se han asociado con deterioro cognitivo y de memoria . [24] La terapia antidepresiva se ha asociado con la reversión de la atrofia hipocampal, y la neurogénesis hipocampal podría ser esencial en la recuperación de la depresión. [25] [26] [27] [28] Estos cambios pueden estar mediados por una mayor señalización del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en el hipocampo. [27] Se sabe que el hipocampo proyecta y regula la vía de recompensa de dopamina mesolímbica , entre otras áreas, y la desregulación de esta vía podría estar involucrada en la anhedonia y la amotivación observadas en personas con depresión. [24] [29] Sobre la base de los hallazgos anteriores, la mejora de la neurogénesis hipocampal ha sido de interés para el posible tratamiento farmacéutico de la depresión. [30] [27]

ALTO-100 se identificó a través de una prueba funcional de neurogénesis in vitro con una biblioteca de 10 269 compuestos . [11] [12] [13] Se ha descubierto que mejora la neuroplasticidad y la neurogénesis del hipocampo en múltiples modelos preclínicos . [13] Además, el fármaco aumenta de forma dependiente de la dosis el volumen del hipocampo en ratones. [1] [12] En un estudio, hubo un aumento aproximado del 36 % con 10  mg/kg y un aumento aproximado del 66 % con 30  mg/kg. [12] [31] Parece haber una curva dosis-respuesta en forma de campana , en la que 100 mg/kg son menos eficaces que 30 mg/kg para estimular el volumen del hipocampo. [32] [31] Los efectos morfológicos de ALTO-100 se limitan al giro dentado del hipocampo y la zona subventricular (SVZ) y no se conocen efectos morfológicos en otras partes del cerebro. [1] [33] [10] Se desconoce si el aumento del volumen del hipocampo representa exclusivamente la neurogénesis o también incluye el aumento del neuropilo . [1]  

Se desconoce el mecanismo de acción exacto o el objetivo biológico de ALTO-100. [3] [9] [11] ALTO-100 no interactúa con ningún transportador de monoamina , receptor de monoamina o diana de aminoácidos (p. ej., el receptor NMDA o el receptor AMPA ). [1] La detección de 52 receptores relacionados con neurotransmisores , canales iónicos y enzimas y la detección de 900 quinasas fue negativa. [32] Se dice que ALTO-100 funciona en parte modulando indirectamente el BDNF y su señalización. [1] [14] [4] También se ha descubierto que regula positivamente el factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y Skp, Cullin, F-box (SCF) in vitro , con efectos más sólidos sobre el BDNF y el SCF que sobre el VEGF o el GDNF. [1] Se ha descubierto que ALTO-100 aumenta la señalización de la vía de la quinasa del receptor de tropomiosina B (TrkB), y se ha descubierto que los anticuerpos contra BDNF y SCF se oponen a los efectos de ALTO-100 en modelos preclínicos . [34] [35]  

En un pequeño estudio clínico de fase 1, ALTO-100 (40–150  mg/día) durante 4  semanas no tuvo impacto en el volumen hipocampal o amigdalar medido por resonancia magnética (MRI) en personas con trastorno depresivo mayor. [1] Hubo un aumento numérico modesto en el volumen hipocampal izquierdo (b=0,35), pero no fue estadísticamente significativo (p=0,12). [1] Las dosis de ALTO-100 utilizadas en humanos son inferiores a las que se ha encontrado que aumentan el volumen hipocampal en algunos estudios en ratones, aunque no en otros estudios. [1] [32] [12] [31] A pesar de lo anterior, aunque no fue evidente ningún efecto antidepresivo sobre el placebo en un estudio de fase 2, ALTO-100 produjo, no obstante, mejoras cognitivas y de memoria significativas en el estudio. [15] [18] La eficacia mixta de ALTO-100 en el tratamiento de la depresión, pero sus aparentes beneficios cognitivos en estudios clínicos se han interpretado como una sugerencia de que los volúmenes hipocampales reducidos están más asociados con alteraciones cognitivas en la depresión que con los efectos de la depresión sobre el estado de ánimo. [15]

Farmacocinética

ALTO-100 es activo por vía oral y se administra por vía oral en forma de comprimidos . [1] Los niveles máximos  de ALTO-100 se alcanzan entre 1 y 2 horas después de la administración. [1] Los niveles del área bajo la curva de ALTO-100 aumentan linealmente en un rango de dosificación de 40  mg una a tres veces al día (es decir, 40–120  mg/día). [1] Los niveles de estado estacionario de ALTO-100 se alcanzan en 4 a 5  días. [1] La vida media de eliminación de ALTO-100 ha oscilado entre 17,4 y 20,5  horas en algunos estudios clínicos diferentes. [1]

Química

ALTO-100 es una molécula pequeña y un compuesto de bencilpiperazina - aminopiridina . [2] [5] [36]

Historia

ALTO-100 fue descrito por primera vez en 2010. [37] [38] El desarrollo inicial de ALTO-100 fue apoyado por la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa (DARPA) y los Institutos Nacionales de Salud (NIH). [39]

Desarrollo clínico

Por Neuralstem, Inc.

En 2011, se completó un ensayo clínico de fase I del NSI-189 para el TDM, en el que se administró a 41 voluntarios sanos. [40] En 2012, se inició un ensayo clínico de fase Ib para el tratamiento del TDM en 24 pacientes, que se completó en julio de 2014 y cuyos resultados se publicaron en diciembre de 2015. [10] [41]

En julio de 2017, se anunció que un ensayo clínico de fase II con 220 pacientes no logró cumplir con su criterio principal de eficacia ( MADRS).Descripción emergente de la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsberg) en el TDM. [42] [18] Sin embargo, se han informado mejoras estadísticamente significativas en una serie de puntos finales secundarios de depresión y cognición. [43] [44] [18] Tras el anuncio del ensayo fallido, las acciones de Neuralstem se desplomaron en un 61%. [45] En diciembre de 2017 y enero de 2018 se publicó un análisis más detallado de los resultados del ensayo. Reveló mejoras estadísticamente significativas en las escalas de depresión informadas por los pacientes y en aspectos de la cognición para la  dosis de 40 mg/día. [18] De particular interés son las mejoras en la memoria ( tamaño del efecto d de Cohen = 1,12, p = 0,002), la memoria de trabajo (d = 0,81, p = 0,020) y el funcionamiento ejecutivo (d = 0,66, p = 0,048) medidos mediante la prueba computarizada CogScreen. [18] [44]

 En agosto de 2020 se realizó otro estudio de fase 2 con 220 participantes. Una  dosis de 80 mg de NSI-189 mostró un beneficio significativo sobre el placebo en el subgrupo de pacientes con depresión moderada (MADRS < 30), pero no fue significativo en pacientes con depresión grave (MADRS ≥ 30). El estudio concluyó que el NSI-189 es eficaz como terapia complementaria segura, y que los beneficios antidepresivos y procognitivos más significativos se observaron en pacientes con depresión moderada. [46]

Además del TDM, Neuralstem ha dicho que tiene la intención de continuar con el desarrollo clínico de NSI-189 para una variedad de otras condiciones neurológicas , incluyendo lesión cerebral traumática , enfermedad de Alzheimer , trastorno de estrés postraumático , accidente cerebrovascular y para prevenir el deterioro cognitivo y de la memoria en el envejecimiento . [9]

Por Alto Neuroscience

En 2021, Neuralstem se fusionó con otra empresa para convertirse en Palisade Bio, que en 2021 vendió NSI-189 a un comprador desconocido por hasta 4,9 millones de dólares. [47] En 2024, se reveló que este comprador era Alto Neuroscience, que ahora está desarrollando NSI-189 bajo el nuevo nombre de código de desarrollo ALTO-100. [19] [3]

La eficacia preliminar de ALTO-100 en el tratamiento del TDM se ha demostrado en nuevos ensayos de fase 2. [48] [49] [50] Se observó una mejora significativamente mayor de los síntomas depresivos (~46 %) en pacientes con un biomarcador cognitivo en comparación con los pacientes sin el perfil de biomarcador en estudios de fase 2 publicados en 2023. [48] [49 ] [50] [12] Este biomarcador cognitivo se determinó mediante una prueba de memoria basada en la web. [12]

Otros fármacos en desarrollo por Alto Neuroscience a partir de agosto de 2024 incluyen ALTO-203 ( agonista inverso del receptor H3 de histamina ), ALTO-300 ( reformulación de agomelatina : agonista del receptor MT1 y MT2 de melatonina y antagonista del receptor 5-HT2C de serotonina ) y ALTO-202 ( antagonista del receptor NMDA que contiene la subunidad NR2B ) . [51] [52] Al igual que con ALTO-100, todos están en desarrollo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. [51] [52]

Investigación

Neuralstem también estaba desarrollando NSI-189 para el tratamiento de una variedad de afecciones además del trastorno depresivo mayor, incluidas la enfermedad de Alzheimer , el síndrome de Angelman , las lesiones cerebrales , los trastornos cognitivos , la neuropatía diabética , los trastornos neurodegenerativos , el trastorno de estrés postraumático (TEPT), los accidentes cerebrovasculares y la diabetes , pero no se ha informado de ningún desarrollo reciente para estas indicaciones hasta septiembre de 2022. [5]

ALTO-100 está siendo desarrollado por Alto Neuroscience exclusivamente para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, la depresión bipolar y el trastorno de estrés postraumático a partir de julio de 2024. [4]

Véase también

Referencias

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  • ¿Qué hacer con los nuevos resultados positivos del NSI-189? - Slate Star Codex


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