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Noscapina

La noscapina , también conocida como narcotina , nectodon , nospen , anarcotina y (arcaica) opio , es un alcaloide bencilisoquinolínico del subgrupo estructural ftalideisoquinol...

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La noscapina , también conocida como narcotina , nectodon , nospen , anarcotina y (arcaica) opio , es un alcaloide bencilisoquinolínico del subgrupo estructural ftalideisoquinolínico, que ha sido aislado de numerosas especies de la familia Papaveraceae (familia de la amapola). Carece de efectos asociados con los opioides como sedación , euforia o analgesia (alivio del dolor) y carece de potencial adictivo. [1] La noscapina se utiliza principalmente por sus efectos antitusivos (supresores de la tos).

Usos médicos

La noscapina se utiliza a menudo como medicamento antitusivo . [2] Sin embargo, una directriz holandesa de 2012 no recomienda su uso para la tos aguda . [3]

Efectos secundarios

Interacciones

La noscapina puede aumentar los efectos de sustancias sedantes a nivel central como el alcohol y los hipnóticos . [4]

El medicamento no debe tomarse junto con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), ya que pueden producirse efectos desconocidos y potencialmente fatales. [ cita requerida ]

La noscapina no debe tomarse junto con warfarina ya que pueden aumentar los efectos anticoagulantes de esta última. [5]

Biosíntesis

Biosíntesis de noscapina en P. somniferum

La biosíntesis de noscapina en P. somniferum comienza con ácido corísmico , que se sintetiza a través de la vía del shikimato a partir de eritrosa 4-fosfato y fosfoenolpiruvato . El ácido corísmico es un precursor del aminoácido tirosina , la fuente de nitrógeno en los alcaloides de bencilisoquinolina . La tirosina puede sufrir una transaminación mediada por PLP para formar ácido 4-hidroxifenilpirúvico (4-HPP), seguida de una descarboxilación mediada por TPP para formar 4-hidroxifenilacetaldehído (4-HPAA). La tirosina también puede hidroxilarse para formar 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA), seguida de una descarboxilación mediada por PLP para formar dopamina . La sintasa de norcoclaurina (NCS) cataliza una reacción de Pictet-Spengler entre 4-HPAA y dopamina para sintetizar ( S ) -norcoclaurina , proporcionando el andamiaje característico de bencilisoquinolina. ( S )-Norcoclaurina es secuencialmente 6- O -metilada (6OMT), N -metilada (CNMT), 3-hidroxilada (NMCH) y 4′- O -metilada (4′OMT), con el uso de cofactores S-adenosil-metionina (SAM) y NADP + para metilaciones e hidroxilaciones, respectivamente. Estas reacciones producen ( S ) -reticulina , un intermediario de ramificación clave en la biosíntesis de alcaloides de bencilisoquinolina. [6]

El resto de la vía biosintética de la noscapina está gobernada en gran medida por un único grupo biosintético de 10 genes. [7] Los genes que componen el grupo codifican enzimas responsables de nueve de las once transformaciones químicas restantes. Primero, la enzima puente de berberina (BBE), una enzima no codificada por el grupo, forma la estructura de cuatro anillos fusionados en ( S ) -scoulerina . BBE utiliza O 2 como oxidante y es ayudada por el cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD). A continuación, una O -metiltransferasa (SOMT) metila el grupo 9-hidroxilo. La canadina sintasa (CAS) cataliza la formación de un puente metilendioxi C2-C3 único en ( S )-canadina. [8] Siguen una N -metilación (TNMT) y dos hidroxilaciones (CYP82Y1, CYP82X2), ayudadas por SAM y O 2 /NADPH, respectivamente. El alcohol C13 es luego acetilado por una acetiltransferasa (AT1) usando acetil-CoA . Otra enzima del citocromo P450 (CYP82X1) cataliza la hidroxilación de C8, y el hemiaminal recién formado se escinde espontáneamente, produciendo una amina terciaria y un aldehído. Un heterodímero de metiltransferasa (OMT2:OMT3) cataliza una O -metilación mediada por SAM en C4'. [9] El grupo O -acetilo es luego escindido por una carboxilesterasa (CXE1), produciendo un alcohol que reacciona inmediatamente con el aldehído C1 vecino para formar un hemiacetal en un nuevo anillo de cinco miembros. La aparente contraactividad entre AT1 y CXE1 sugiere que la acetilación en este contexto se emplea como un grupo protector, previniendo la formación de hemiacetal hasta que el éster se escinde enzimáticamente. [10] Finalmente, una deshidrogenasa de cadena corta (NOS) dependiente de NAD + oxida el hemiacetal a una lactona, completando la biosíntesis de noscapina. [6]

Mecanismo de acción

Los efectos antitusivos de la noscapina parecen estar mediados principalmente por su actividad agonista del receptor σ . La evidencia de este mecanismo se sugiere a partir de evidencia experimental en ratas. El pretratamiento con rimcazol , un antagonista específico del receptor σ , causa una reducción dependiente de la dosis en la actividad antitusiva de la noscapina. [11] Se sabe que la noscapina y sus derivados sintéticos llamados noscapinoides interactúan con los microtúbulos e inhiben la proliferación de células cancerosas [12]

Análisis de estructura

El anillo de lactona es inestable y se abre en medios básicos. La reacción opuesta se presenta en medios ácidos. El enlace (C1−C3′) que une los dos átomos de carbono ópticamente activos también es inestable. En solución acuosa de ácido sulfúrico y calentando se disocia en cotarnina (4-metoxi-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,3]dioxolo[4,5- g ]isoquinolina) y ácido óptico (ácido 6-formil-2,3-dimetoxibenzoico). Cuando la noscapina se reduce con zinc / HCl , el enlace C1−C3′ se satura y la molécula se disocia en hidrocotarnina (2-hidroxicotarnina) y meconina (6,7-dimetoxiisobenzofuran-1(3 H )-ona).

Historia

La noscapina fue aislada y caracterizada por primera vez en cuanto a su descomposición química y propiedades en 1803 bajo la denominación de "narcotina" [13] [14] por Jean-Francois Derosne, un químico francés en París. Luego, Pierre-Jean Robiquet , otro químico francés, demostró que la narcotina y la morfina eran alcaloides distintos en 1831. [15] Finalmente, Pierre-Jean Robiquet realizó durante más de 20 años entre 1815 y 1835 una serie de estudios en la mejora de los métodos para el aislamiento de la morfina , y también aisló en 1832 otro componente muy importante del opio crudo, al que llamó codeína , actualmente un compuesto derivado del opio ampliamente utilizado .

Sociedad y cultura

Uso recreativo

Existen informes anecdóticos del uso recreativo de medicamentos de venta libre en varios países [16] , que se consiguen fácilmente en las farmacias locales sin receta. Los efectos, que comienzan alrededor de 45 a 120 minutos después del consumo, son similares a los de la intoxicación por dextrometorfano y alcohol . A diferencia del dextrometorfano, la noscapina no es un antagonista del receptor NMDA . [17]

Noscapina en la heroína

La noscapina puede sobrevivir a los procesos de fabricación de heroína y se puede encontrar en la heroína que se vende en la calle. Esto resulta útil para los organismos encargados de hacer cumplir la ley, ya que las cantidades de contaminantes pueden identificar el origen de las drogas incautadas. En 2005 , en Lieja (Bélgica) , la concentración media de noscapina rondaba el 8 %. [18]

La noscapina también se ha utilizado para identificar a los consumidores de drogas que consumen heroína callejera al mismo tiempo que diamorfina prescrita . [19] Dado que la diamorfina en la heroína callejera es la misma que la diamorfina farmacéutica, el examen de los contaminantes es la única forma de comprobar si se ha consumido heroína callejera. Otros contaminantes utilizados en muestras de orina junto con la noscapina incluyen la papaverina y la acetilcodeína . La noscapina es metabolizada por el cuerpo y rara vez se encuentra en la orina, sino que está presente en forma de metabolitos primarios, cotarnina y meconina. La detección se realiza mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas o cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS), pero también se pueden utilizar otras técnicas analíticas.

Investigación

Ensayos clínicos

Se ha estudiado en la clínica la eficacia de la noscapina en el tratamiento de ciertas neoplasias hematológicas . [20] [21] Se ha observado inducción de poliploidía por noscapina in vitro en linfocitos humanos a niveles de dosis altos (>30 μM); sin embargo, la exposición sistémica de bajo nivel, por ejemplo con medicamentos para la tos, no parece presentar un riesgo genotóxico. Se sugiere que el mecanismo de inducción de poliploidía por noscapina involucra daño del aparato del huso cromosómico o fusión celular. [22] [23]

Reconstitución de la biosíntesis de noscapina

Muchas de las enzimas en la vía biosintética de la noscapina fueron dilucidadas por el descubrimiento de un "grupo similar a un operón" de 10 genes llamado HN1. [7] En 2016, la vía biosintética de la noscapina fue reconstituida en células de levadura, [24] lo que permitió sintetizar el fármaco sin el requisito de cosecha y purificación a partir de material vegetal. En 2018, toda la vía de la noscapina fue reconstituida y producida en levadura a partir de moléculas simples. Además, la expresión de proteínas fue optimizada en levadura, lo que permitió mejorar la producción de noscapina 18.000 veces. [25] Se espera que esta tecnología pueda usarse para producir alcaloides farmacéuticos como la noscapina, que actualmente se expresan con un rendimiento demasiado bajo en las plantas para ser producidos en masa, lo que les permitiría convertirse en fármacos terapéuticos comercializables. [26]

Derivados anticancerígenos

La noscapina es en sí misma un agente antimitótico , por lo tanto, sus análogos tienen un gran potencial como nuevos fármacos contra el cáncer. [27] Se han desarrollado análogos que tienen efectos citotóxicos significativos a través de la fracción 1,3-benzodioxol modificada. [28] De manera similar, también se han desarrollado derivados de N -alquil amina, 1,3-diinil, 9-vinil-fenil y 9-arilimino de la noscapina. [29] [30] [31] [32] Su mecanismo de acción es a través de la inhibición de la tubulina . [33]

Efectos antiinflamatorios

Varios estudios han indicado que la noscapina tiene efectos antiinflamatorios y reduce significativamente los niveles de factores proinflamatorios como la interleucina 1β (IL-1β), el IFN-c y la IL-6. En este sentido, en otro estudio, Khakpour et al. examinaron el efecto de la noscapina contra la inflamación inducida por carragenina en ratas. Encontraron que la noscapina a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal en las tres horas posteriores a la inyección tiene los mayores efectos antiinflamatorios. Además, demostraron que la cantidad de reducción de la inflamación a esta dosis de noscapina es aproximadamente igual a la indometacina , un medicamento antiinflamatorio estándar. Además, Shiri et al. concluyeron que la noscapina previno la progresión de la inflamación inducida por bradicinina en la pata de la rata al antagonizar los receptores de bradicinina . Además, Zughaier et al. evaluaron los efectos antiinflamatorios de la noscapina bromada . Se ha demostrado que la forma bromada de la noscapina inhibe la secreción de la citocina TNF-α y la quimiocina CXCL10 de los macrófagos , lo que reduce la inflamación sin afectar la supervivencia de los macrófagos. Además, el derivado bromado de la noscapina tiene efectos de 5 a 40 veces más potentes que la noscapina. Nuevamente, este derivado bromado también inhibe los receptores tipo Toll (TLR), el TNF-α y el óxido nítrico (NO) en macrófagos humanos y de ratón sin causar toxicidad.

Véase también

Referencias

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