Neurofibromatosis

La neurofibromatosis ( NF ) se refiere a un grupo de tres afecciones genéticas distintas en las que crecen tumores en el sistema nervioso . ^{[ 1 ]} La mayoría de los tumores son benignos , pero algunos son cancerosos. ^{[ 3 ]} A menudo afectan la piel o el hueso circundante. ^{[ 1 ]} Los síntomas suelen ser leves y cada afección se presenta de manera diferente. La neurofibromatosis tipo I (NF1) se caracteriza típicamente por manchas café con leche (manchas planas de piel marrón claro), neurofibromas (pequeños bultos en o debajo de la piel), escoliosis (curvatura lateral de la columna vertebral) y dolores de cabeza . ^{[ 2 ]} La neurofibromatosis tipo II (NF2) puede presentarse con pérdida auditiva de inicio temprano , cataratas , tinnitus , dificultad para caminar o mantener el equilibrio y atrofia muscular . ^{[ 2 ]} El tercer tipo es la schwannomatosis y a menudo se presenta en la edad adulta temprana con dolor generalizado, entumecimiento u hormigueo debido a la compresión nerviosa. ^{[ 4 ]}

La causa es una mutación genética en ciertos oncogenes . ^{[ 1 ]} Aproximadamente la mitad de los casos son hereditarios y la otra mitad ocurren espontáneamente durante el desarrollo temprano. ^{[ 1 ]} Diferentes mutaciones dan lugar a los tres tipos de NF. ^{[ 5 ]} La neurofibromatosis surge de las células de soporte del sistema nervioso en lugar de las neuronas mismas. ^{[ 1 ]} En NF1, los tumores son neurofibromas (tumores de los nervios periféricos). En NF2 y schwannomatosis, los tumores de células de Schwann son más comunes. ^{[ 1 ]} El diagnóstico se basa típicamente en los síntomas, el examen, las imágenes médicas y la biopsia . ^{[ 6 ] [ 4 ]} Raramente se pueden realizar pruebas genéticas para apoyar el diagnóstico. ^{[ 2 ]}

No se conoce ninguna prevención ni cura. ^{[ 1 ] [ 2 ]} Los tumores que causan problemas o se han vuelto cancerosos pueden extirparse quirúrgicamente o tratarse con radiación y quimioterapia . ^{[ 1 ] [ 1 ]} Un implante coclear o un implante auditivo de tronco encefálico puede ayudar con la pérdida auditiva. ^{[ 1 ]}

En Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 3500 personas tiene NF1 y 1 de cada 25 000 tiene NF2. ^{[ 1 ]} Afecta por igual a hombres y mujeres. ^{[ 2 ]} En la NF1, los síntomas suelen estar presentes al nacer o desarrollarse antes de los 10 años de edad. ^{[ 1 ]} Si bien la afección generalmente empeora con el tiempo, la mayoría de las personas con NF1 tienen una esperanza de vida normal. ^{[ 1 ]} En la NF2, los síntomas pueden no hacerse evidentes hasta la edad adulta temprana. ^{[ 1 ]} La NF2 aumenta el riesgo de muerte prematura. ^{[ 1 ]} Las descripciones de la afección se remontan al siglo I. ^{[ 7 ]} Fue descrita formalmente por Friedrich Daniel von Recklinghausen en 1882, de quien se la denominó anteriormente "enfermedad de von Recklinghausen". ^{[ 5 ]}

La neurofibromatosis tipo 1 en la infancia puede causar problemas de aprendizaje y comportamiento ; aproximadamente el 60 % de los niños con NF1 tienen dificultades leves en la escuela. ^{[ 8 ]} Los signos de la afección incluyen: ^{[ 9 ] [ 10 ]}

• Seis o más manchas dermatológicas de color marrón claro (" manchas café con leche ")
• Al menos dos neurofibromas
• Al menos dos crecimientos en el iris del ojo.
• Crecimiento anormal de la columna vertebral ( escoliosis )
• nódulos de Lisch
• Tumores en las glándulas suprarrenales ( feocromocitomas )

La neurofibromatosis tipo 2 puede o no presentar los mismos síntomas cutáneos que la tipo 1. ^{[ 11 ]} Los síntomas también pueden incluir dolor debido a la presión sobre los nervios, tinnitus , debilidad en los dedos, entumecimiento, dolores de cabeza y, el síntoma más característico de la NF2, pérdida de audición ^{[ 12 ]} debido a la presión de los tumores sobre el nervio auditivo. Esta misma presión puede causar dolores de cabeza, mareos y náuseas. ^{[ 11 ]}

El síntoma principal de la schwannomatosis es el dolor localizado debido a la presión que ejercen los tumores sobre los tejidos y los nervios. ^{[ 13 ]}

• 
  Morbilidades asociadas con la neurofibromatosis tipo II ^{[ 14 ]}

Los tres tipos de neurofibromatosis son causados ​​por diferentes mutaciones en los cromosomas. La NF1 es causada por una mutación en el gen NF1 en el brazo del cromosoma 17. ^{[ 5 ]} La NF2 es causada por una mutación en el gen supresor de tumores NF2 en el cromosoma 22. ^{[ 5 ]} La schwannomatosis es causada por mutaciones en el cromosoma 22. ^{[ 5 ]}

La neurofibromatosis es un trastorno autosómico dominante , lo que significa que solo se necesita una copia del gen afectado para que se desarrolle la enfermedad. ^{[ 5 ]} Si uno de los padres tiene neurofibromatosis, sus hijos tienen un 50 % de probabilidades de desarrollar la enfermedad. La gravedad de la enfermedad del progenitor no es relevante; el progenitor puede tener una forma grave del trastorno y el hijo una forma leve, o viceversa. ^{[ 15 ]} Los tipos de neurofibromatosis son:

• Neurofibromatosis tipo I , en la que el tejido nervioso desarrolla tumores (neurofibromas) que pueden ser benignos, pero que aun así pueden causar daños graves al comprimir nervios y otros tejidos. ^{[ 16 ]}
• Neurofibromatosis tipo II , en la que se desarrollan neuromas acústicos bilaterales (tumores del nervio vestibulococlear o nervio craneal 8 (NC VIII), también conocidos como schwannomas), que a menudo provocan pérdida de audición. ^{[ 17 ]}
• Schwannomatosis , en la que se desarrollan schwannomas dolorosos en los nervios espinales y periféricos. ^{[ 18 ]}

La fisiopatología es variada y cada tipo de neurofibromatosis tiene una diferente:

• La neurofibromatosis tipo I es la más común de los tres tipos y es causada por cambios genéticos en el gen NF1 ubicado en el cromosoma 17 (17q11.2). Este gen codifica una proteína citoplasmática conocida como neurofibromina, que funciona como un supresor tumoral y, por lo tanto, actúa como un regulador de señales de la proliferación y diferenciación celular . ^{[ 19 ] [ 20 ]} Una disfunción o falta de neurofibromina puede afectar la regulación y causar proliferación celular descontrolada, lo que lleva a los tumores (neurofibromas) que caracterizan la NF1. Los neurofibromas causados ​​por NF consisten en células de Schwann, fibroblastos, células perineuronales, mastocitos y axones incrustados en una matriz extracelular. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Otra función de la neurofibromina es unirse a los microtúbulos que juegan un papel en la liberación de la adenilil ciclasa y su actividad. ^{[ 21 ]} La adenilil ciclasa juega un papel esencial en la cognición. ^{[ 21 ]} El papel de la neurofibromina en la actividad de la adenilil ciclasa explica por qué los pacientes con NF experimentan deterioro cognitivo. ^{[ 21 ]}
• La neurofibromatosis tipo II es causada por una mutación en el cromosoma 22 (22q12). ^{[ 23 ]} La mutación afecta al gen supresor de tumores NF2. ^{[ 23 ]} Este gen normalmente codifica una proteína citoplasmática conocida como merlina . La función normal de la merlina es regular la actividad de múltiples factores de crecimiento; la copia mutada del gen provoca la pérdida de su función. ^{[ 23 ]} Esta pérdida de función conlleva un aumento de la actividad de los factores de crecimiento normalmente regulados por la merlina, lo que da lugar a la formación de los tumores asociados a la NF2. ^{[ 23 ]}
• La schwannomatosis es causada por una mutación en el gen SMARCB1 . ^{[ 13 ]} Este gen se encuentra cerca del gen supresor de tumores NF2, lo que llevó a pensar que la schwannomatosis y la NF2 eran la misma afección. Sin embargo, ambas afecciones presentan mutaciones diferentes en dos genes distintos. La función normal del gen SMARCB1 es codificar una proteína llamada SMARCB1, que forma parte de un complejo proteico mayor cuya función no se comprende completamente. ^{[ 13 ]} El complejo, que incluye a SMARCB1, desempeña un papel en la supresión tumoral. ^{[ 13 ]} La mutación del gen SMARCB1 provoca una pérdida de función en el complejo, lo que conduce a la formación de tumores característicos de la schwannomatosis. ^{[ 13 ]}

Las neurofibromatosis se consideran RASopatías y miembros de los síndromes neurocutáneos ( facomatosis ). ^{[ 24 ]} El diagnóstico de neurofibromatosis se realiza a través de los siguientes medios: ^{[ 25 ]}

La extirpación quirúrgica de los tumores es una opción; sin embargo, primero se deben evaluar los riesgos. ^{[ 29 ]} Con respecto a los gliomas de la vía óptica (GVO), el tratamiento preferido es la quimioterapia. Sin embargo, la radioterapia no se recomienda en niños que presentan este trastorno. ^{[ 30 ]} Se recomienda que los niños diagnosticados con NF1 a una edad temprana se sometan a un examen anual, lo que permite monitorear cualquier crecimiento o cambio potencial relacionado con el trastorno. ^{[ 31 ]}

En la mayoría de los casos, los síntomas de la NF1 son leves y las personas llevan una vida normal y productiva. Sin embargo, en algunos casos, la NF1 puede ser gravemente debilitante y causar problemas estéticos y psicológicos . La evolución de la NF2 varía mucho entre las personas. En algunos casos de NF2, el daño a estructuras vitales cercanas, como otros nervios craneales y el tronco encefálico , puede ser mortal. La mayoría de las personas con schwannomatosis experimentan dolor significativo. En algunos casos extremos, el dolor será intenso e incapacitante. ^{[ 10 ]}

En Estados Unidos, aproximadamente 1 de cada 3500 personas tiene NF1, 1 de cada 25 000 tiene NF2 y 1 de cada 40 000 tiene schwannomatosis. ^{[ 1 ]} Los hombres y las mujeres se ven afectados con igual frecuencia en las tres afecciones. ^{[ 2 ]} En la NF1, los síntomas suelen estar presentes al nacer o desarrollarse antes de los 10 años de edad. ^{[ 1 ]} Si bien la afección generalmente empeora con el tiempo, la mayoría de las personas con NF1 tienen una esperanza de vida normal. ^{[ 1 ]} En la NF2, los síntomas pueden no hacerse evidentes hasta la edad adulta temprana. ^{[ 1 ]} La NF2 aumenta el riesgo de muerte prematura. ^{[ 1 ]} Los síntomas de la schwannomatosis se desarrollan en la primera infancia y pueden empeorar con el tiempo. Por lo general, la esperanza de vida no se ve afectada en las personas con schwannomatosis. ^{[ 4 ]}

Las descripciones de lo que se cree que es esta afección se remontan al siglo I. ^{[ 7 ]} Friedrich Daniel von Recklinghausen describió formalmente la afección en 1882, de quien recibió su nombre anteriormente. ^{[ 5 ]}

• Upadhyaya M, Cooper D (29 de enero de 2013). Neurofibromatosis tipo 1: biología molecular y celular . Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-32864-0.

• Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares - información sobre la neurofibromatosis