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Articulo de referencia

Neurogenómica

Áreas de interés en neurogenómica. Esta figura destaca las diferentes fuentes de datos y áreas de investigación que guían el campo de la neurogenómica. La neurogenómica es el es...

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Áreas de interés en neurogenómica. Esta figura destaca las diferentes fuentes de datos y áreas de investigación que guían el campo de la neurogenómica.

La neurogenómica es el estudio de cómo el genoma de un organismo influye en el desarrollo y la función de su sistema nervioso. [ 1 ] Este campo pretende unir la genómica funcional y la neurobiología para comprender el sistema nervioso en su conjunto desde una perspectiva genómica.

El sistema nervioso de los vertebrados se compone de dos tipos principales de células: células neurogliales y neuronas . En los seres humanos existen cientos de tipos diferentes de neuronas, con funciones variadas: algunas procesan estímulos externos; otras generan una respuesta a dichos estímulos; y otras se organizan en estructuras centralizadas ( cerebro , ganglios espinales ) responsables de la cognición, la percepción y la regulación de las funciones motoras. Las neuronas en estas ubicaciones centralizadas tienden a organizarse en redes gigantes y a comunicarse extensamente entre sí. Antes de la disponibilidad de los microarrays de expresión y las metodologías de secuenciación de ADN , los investigadores buscaban comprender el comportamiento celular de las neuronas (incluida la formación de sinapsis , el desarrollo neuronal y la regionalización en el sistema nervioso humano) en términos de la biología molecular y la bioquímica subyacentes, sin comprender la influencia del genoma de una neurona en su desarrollo y comportamiento. A medida que nuestra comprensión del genoma se ha ampliado, el papel de las redes de interacciones genéticas en el mantenimiento de la función y el comportamiento neuronal ha despertado el interés de la comunidad de investigación en neurociencia . La neurogenómica permite a los científicos estudiar el sistema nervioso de los organismos en el contexto de estas redes reguladoras y transcripcionales subyacentes. Este enfoque se distingue de la neurogenética , que enfatiza el papel de genes individuales sin un contexto de interacción de red al estudiar el sistema nervioso. [ 2 ]

Aproches

El advenimiento de la biología de alto rendimiento

En 1999, Cirelli y Tononi [ 3 ] informaron por primera vez la asociación del perfil de expresión génica cerebral a nivel genómico (utilizando microarrays ) con un fenotipo conductual en ratones. Desde entonces, los datos de expresión génica cerebral global, derivados de microarrays, se han alineado con varios loci de rasgos cuantitativos (QTL) conductuales y se han informado en varias publicaciones. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Sin embargo, los enfoques basados ​​en microarrays tienen sus propios problemas que confunden el análisis: la saturación de sondas puede resultar en una varianza medible muy pequeña de la expresión génica entre individuos genéticamente únicos, [ 7 ] y la presencia de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) puede resultar en artefactos de hibridación. [ 8 ] [ 9 ] Además, debido a su naturaleza basada en sondas, los microarrays pueden pasar por alto muchos tipos de transcritos ( ARNnc , ARNmi e isoformas de ARNm ). Las sondas también pueden tener afinidades de unión específicas de cada especie, lo que puede dificultar el análisis comparativo.

Cabe destacar que la asociación entre patrones de comportamiento y loci de genes únicos de alta penetrancia se enmarca dentro de la investigación neurogenética , cuyo objetivo es identificar una relación causal simple entre un gen único de alta penetrancia y una función o comportamiento observado. Sin embargo, se ha demostrado que varias enfermedades neurológicas tienden a ser poligénicas , influenciadas por múltiples genes y regiones reguladoras diferentes , en lugar de un solo gen. Por consiguiente, se ha producido un cambio de los enfoques de genes únicos a los enfoques de redes para el estudio del desarrollo y las enfermedades neurológicas, un cambio impulsado en gran medida por la llegada de las metodologías de secuenciación de nueva generación .

Enfoques de secuenciación de próxima generación

Estudios de gemelos han revelado que la esquizofrenia , [ 10 ] trastorno bipolar , [ 11 ] trastorno del espectro autista (TEA), [ 12 ] [ 13 ] y trastorno por déficit de atención con hiperactividad [ 14 ] (TDAH) son trastornos psiquiátricos altamente heredables y genéticamente complejos . Sin embargo, los estudios de ligamiento han fracasado en gran medida en la identificación de variantes causales para trastornos psiquiátricos como estos, principalmente debido a su compleja arquitectura genética. Múltiples variantes de riesgo de baja penetrancia pueden agregarse en individuos y familias afectadas, y los conjuntos de variantes causales podrían variar entre familias. Estudios en estas líneas han determinado una base poligénica para varios trastornos psiquiátricos . [ 15 ] Se ha descubierto que varias mutaciones de novo que ocurren independientemente en pacientes con enfermedad de Alzheimer alteran un conjunto compartido de vías funcionales involucradas con la señalización neuronal, por ejemplo. [ 16 ] La búsqueda para comprender la biología causal de los trastornos psiquiátricos se ve, por lo tanto, enormemente facilitada por la capacidad de analizar genomas completos de individuos afectados y no afectados de manera imparcial. [ 17 ]

Con la disponibilidad de metodologías de secuenciación de próxima generación masivamente paralelas , los científicos han podido ir más allá de las capturas basadas en sondas de genes expresados. RNA-seq , por ejemplo, identifica entre un 25 % y un 60 % más de genes expresados ​​que los microarrays. En el campo emergente de la neurogenómica, se espera que al comprender los perfiles genómicos de diferentes partes del cerebro, podamos mejorar nuestra comprensión de cómo las interacciones entre genes y vías influyen en la función y el desarrollo celular. Se espera que este enfoque pueda identificar las redes genéticas secundarias que se ven alteradas en los trastornos neurológicos, lo que posteriormente ayudará a las estrategias de desarrollo de fármacos para enfermedades cerebrales. [ 18 ] La iniciativa BRAIN, lanzada en 2013, por ejemplo, busca " informar el desarrollo de futuros tratamientos para trastornos cerebrales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia y la lesión cerebral traumática ".

Los estudios de asociación de variantes raras (RVAS) han resaltado el papel de las mutaciones de novo en varios trastornos congénitos y de inicio en la primera infancia, como el autismo . [ 19 ] [ 20 ] Varias de estas mutaciones que alteran las proteínas solo se han podido identificar con la ayuda de esfuerzos de secuenciación del genoma completo y se han validado con RNA-Seq . Además, estas mutaciones no están enriquecidas estadísticamente en genes individuales, sino que exhiben patrones de enriquecimiento estadístico en grupos de genes asociados con redes que regulan el desarrollo y el mantenimiento neurológico. Tal descubrimiento habría sido imposible con enfoques anteriores centrados en genes ( neurogenética , neurociencia del comportamiento ). La neurogenómica permite un enfoque de alto rendimiento basado en sistemas para comprender la base poligénica de los trastornos neuropsiquiátricos . [ 17 ]

Estudios de imagen y mapeo óptico

Cuando el autismo fue identificado como un trastorno biológico distinto en la década de 1980, los investigadores descubrieron que las personas autistas presentaban una anomalía en el crecimiento cerebral del cerebelo durante sus primeros años de desarrollo. [ 21 ] Investigaciones posteriores han indicado que el 90 % de los niños autistas tienen un mayor volumen cerebral que sus pares entre los 2 y los 4 años de edad, y muestran una expansión en el contenido de materia blanca y gris en el cerebro . [ 22 ] La materia blanca y gris del cerebro se asocia con el aprendizaje y la cognición, respectivamente, y la formación de placas amiloides en la materia blanca se ha asociado con la enfermedad de Alzheimer . Estos hallazgos resaltaron la influencia de la variación estructural en el cerebro sobre los trastornos psiquiátricos y han motivado el uso de tecnologías de imagen para mapear regiones de divergencia entre cerebros sanos y enfermos. Además, si bien no siempre es posible obtener muestras biológicas de diferentes áreas de cerebros humanos vivos, las técnicas de neuroimagen ofrecen un medio no invasivo para comprender la base biológica de los trastornos neurológicos. Se espera que la comprensión de los patrones de localización de diferentes enfermedades psiquiátricas pueda, a su vez, servir de base para los estudios de análisis de redes en neurogenómica.

resonancia magnética

La resonancia magnética estructural (RM) permite identificar la composición estructural del cerebro. En particular, en el contexto de la neurogenómica, la RM ha desempeñado un papel fundamental en el estudio de la enfermedad de Alzheimer durante las últimas cuatro décadas. Inicialmente se utilizó para descartar otras causas de demencia , [ 16 ] pero estudios recientes han indicado la presencia de cambios característicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, las exploraciones de RM se utilizan actualmente como herramienta de neuroimagen para ayudar a identificar la fisiopatología temporal y espacial de la enfermedad de Alzheimer, como alteraciones cerebrales específicas e imágenes de amiloide . [ 16 ]

La facilidad y la naturaleza no invasiva de las resonancias magnéticas (RM) han impulsado proyectos de investigación que rastrean el desarrollo y el inicio de enfermedades psiquiátricas en el cerebro. La enfermedad de Alzheimer se ha convertido en un candidato clave en este enfoque topográfico de las enfermedades psiquiátricas. Por ejemplo, actualmente se utilizan resonancias magnéticas para rastrear los perfiles funcionales en reposo y dependientes de tareas del cerebro en niños con enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. [ 23 ] Estos estudios han encontrado indicios de alteraciones cerebrales de inicio temprano en individuos en riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. [ 16 ] El Centro de Excelencia en Autismo de la Universidad de California en San Diego también está realizando estudios de RM con niños de entre 12 y 42 meses, con la esperanza de caracterizar las anomalías del desarrollo cerebral en niños que presentan síntomas conductuales de autismo. [ 24 ]

Investigaciones adicionales han indicado que existen patrones específicos de atrofia cerebral (como consecuencia de la neurodegeneración ) en diferentes trastornos y enfermedades neurológicas. Estos patrones de progresión de la atrofia, específicos de cada enfermedad, pueden identificarse mediante resonancia magnética y proporcionan un contexto fenotípico clínico para la investigación neurogenómica. La información temporal sobre la progresión de la enfermedad que proporciona este enfoque también puede contribuir a la interpretación de las alteraciones a nivel de redes genéticas en enfermedades psiquiátricas. [ 16 ]

Mapeo óptico

Una característica prohibitiva de las metodologías de secuenciación de segunda generación es el límite superior en el rango genómico accesible mediante el emparejamiento de extremos. El mapeo óptico es una metodología emergente que se utiliza para abarcar variantes a gran escala que normalmente no se pueden detectar utilizando lecturas de extremos emparejados. Este enfoque se ha aplicado con éxito para detectar variantes estructurales en oligodendroglioma , un tipo de cáncer cerebral. [ 25 ] Trabajos recientes también han resaltado la versatilidad de los mapas ópticos para mejorar los ensamblajes genómicos existentes. Los reordenamientos cromosómicos , las microdeleciones y las translocaciones a gran escala se han asociado con deterioro de la función neurológica y cognitiva , por ejemplo en la neuropatía hereditaria y la neurofibromatosis . El mapeo óptico puede mejorar significativamente la detección de variantes y proporcionar información a los modelos de redes de interacción genética para el estado de enfermedad en trastornos neurológicos.

Estudiar otras enfermedades cerebrales

Además de los trastornos neurológicos, existen otras enfermedades que se manifiestan en el cerebro y que han constituido ejemplos paradigmáticos de la aplicación de la neuroimagen en el análisis de redes. En un ejemplo clásico de análisis genómicos por imagen, un estudio de investigación realizado en 2012 comparó resonancias magnéticas y perfiles de expresión génica de 104 pacientes con glioma para diferenciar los resultados del tratamiento e identificar nuevas vías genómicas susceptibles de ser moduladas en el glioblastoma multiforme (GBM). Los investigadores hallaron dos grupos distintos de pacientes con una organización significativamente diferente de la sustancia blanca (invasiva frente a no invasiva). El análisis posterior de las vías metabólicas a partir de los datos de expresión génica indicó que la disfunción mitocondrial era la principal vía canónica en un fenotipo de GBM agresivo y de baja mortalidad. [ 26 ]

La ampliación de las técnicas de neuroimagen a otras enfermedades puede utilizarse para descartar otras afecciones médicas al diagnosticar trastornos psiquiátricos, pero no puede utilizarse para determinar la presencia o ausencia de un trastorno psiquiátrico.

Modelos de desarrollo de investigación

En los humanos

Los métodos actuales para recopilar datos de expresión génica en cerebros humanos consisten en utilizar microarrays o secuenciación de ARN (RNA-seq ). Actualmente, es poco común obtener tejido cerebral vivo; solo en casos de cirugía cerebral existe la posibilidad de recolectarlo durante el procedimiento. Este es el caso de la epilepsia.

Actualmente, los datos de expresión genética suelen recopilarse en cerebros post mortem, lo que a menudo representa una barrera para la investigación neurogenómica en humanos. [ 27 ] [ 28 ] Tras la muerte, el tiempo transcurrido entre el fallecimiento y la recopilación de datos del cerebro post mortem se conoce como intervalo post mortem (IPM). Dado que el ARN se degrada después de la muerte, un cerebro fresco es lo ideal, pero no siempre está disponible. Esto, a su vez, puede influir en diversos análisis posteriores. Se deben tener en cuenta los siguientes factores al trabajar con datos ómicos recopilados de cerebros post mortem:

  • Idealmente, los cerebros humanos deberían controlarse en cuanto a los intervalos post mortem para un estudio determinado. [ 29 ] [ 30 ]
  • La causa de la muerte es también una variable importante a considerar en la recolección de muestras cerebrales humanas para la investigación neurogenómica. Por ejemplo, las muestras cerebrales de personas con depresión clínica suelen recolectarse tras un suicidio. Ciertas causas de muerte, como la sobredosis de drogas o el disparo autoinfligido, alteran la expresión cerebral.
  • Otro problema al estudiar la expresión génica en el cerebro es la heterogeneidad celular de las muestras de tejido cerebral. Las muestras de cerebro en su conjunto pueden variar en las proporciones de poblaciones celulares específicas de un caso a otro. Esto puede afectar los perfiles de expresión génica y modificar significativamente el análisis de expresión diferencial.

El diagnóstico diferencial sigue siendo un factor de confusión preanalítico crítico en los estudios de cohortes de trastornos neurológicos del espectro. En concreto, se ha observado que esto supone un problema en los estudios sobre la enfermedad de Alzheimer y el trastorno del espectro autista. Además, a medida que mejora nuestra comprensión de los diversos síntomas y las bases genómicas de los distintos trastornos neurogenómicos, los criterios diagnósticos se revisan y modifican. [ 32 ]

Modelos animales

La investigación genómica actual sobre trastornos neurológicos suele utilizar modelos animales (y sus homólogos genéticos correspondientes ) para comprender las interacciones de la red neuronal subyacentes a un trastorno específico, debido a las cuestiones éticas relacionadas con la obtención de muestras biológicas de cerebros humanos vivos. Esto, sin embargo, también presenta sus propios obstáculos.

La investigación neurogenómica con un organismo modelo depende de la disponibilidad de un genoma de referencia completamente secuenciado y anotado. Además, los perfiles de ARN ( miRNA , ncRNA , mRNA ) del organismo modelo deben estar bien catalogados, y cualquier inferencia aplicada a humanos debe basarse en la homología funcional/de secuencia . [ 33 ]

pez cebra

El desarrollo del pez cebra depende de redes genéticas altamente conservadas entre todos los vertebrados . [ 34 ] Además, con un conjunto extremadamente bien anotado de 12 000 genes y 1000 mutantes de desarrollo temprano que son visibles en los embriones y larvas de pez cebra ópticamente transparentes, el pez cebra ofrece un sistema sofisticado para la mutagénesis y la obtención de imágenes en tiempo real de patologías en desarrollo. Este modelo de desarrollo temprano se ha empleado para estudiar el sistema nervioso con resolución celular. [ 35 ] [ 36 ] El sistema modelo del pez cebra ya se ha utilizado para estudiar la neuroregeneración [ 37 ] y enfermedades humanas poligénicas graves como el cáncer y las enfermedades cardíacas. [ 38 ] Se han aislado varios mutantes de pez cebra con variaciones de comportamiento en respuesta a la dosis de cocaína y alcohol, y también pueden formar una base para estudiar la patogénesis de los trastornos del comportamiento. [ 39 ] [ 40 ]

Roedor

Los modelos de roedores han sido fundamentales para el estudio de los trastornos humanos. Estos modelos se han anotado extensamente con homólogos genéticos de varios trastornos monogénicos en humanos. Los estudios de inactivación de estos homólogos han ampliado nuestra comprensión de las interacciones de redes genéticas en los tejidos humanos. Por ejemplo, el gen FMR1 se ha relacionado con el autismo a partir de varios estudios de redes. [ 41 ] [ 42 ] El uso de la inactivación de FMR 1 en ratones crea el modelo para el síndrome del cromosoma X frágil , uno de los trastornos del espectro autista . [ 43 ]

Los xenoinjertos de ratones son particularmente útiles para el descubrimiento de fármacos, [ 44 ] y fueron extremadamente importantes en el descubrimiento de los primeros fármacos antipsicóticos . El desarrollo de modelos animales para enfermedades psiquiátricas complejas también ha mejorado en los últimos años. Los modelos de roedores han demostrado cambios en el fenotipo conductual que se asemejan a un estado de esquizofrenia positiva , ya sea después de manipulación genética o después del tratamiento con fármacos que actúan sobre las áreas del cerebro que se sospecha influyen en la hiperactividad o el neurodesarrollo. [ 45 ] Se ha generado interés en identificar las disrupciones de la red mediadas por estas manipulaciones de laboratorio, y la recopilación de datos genómicos de estudios con roedores ha contribuido significativamente a una mejor comprensión de la genómica de las enfermedades psiquiátricas.

El primer transcriptoma del cerebro de ratón se generó en 2008. [ 46 ] Desde entonces, se ha trabajado extensamente en la creación de modelos de ratones con estrés social para estudiar las firmas de expresión a nivel de vías de diversas enfermedades psiquiátricas. Un artículo reciente simuló características del trastorno de estrés postraumático (TEPT) en ratones y perfiló el transcriptoma completo de estos ratones. [ 47 ] Los autores encontraron una regulación diferencial en muchas vías biológicas, algunas de las cuales estaban implicadas en trastornos de ansiedad ( hiperactividad , respuesta al miedo ), trastornos del estado de ánimo y deterioro cognitivo. Estos hallazgos están respaldados por extensos análisis transcriptómicos de trastornos de ansiedad, y se cree que los cambios en el nivel de expresión en las vías biológicas involucradas con el aprendizaje y la memoria del miedo contribuyen a las manifestaciones conductuales de estos trastornos. [ 47 ] Se cree que el enriquecimiento funcional de genes involucrados en la potenciación sináptica a largo plazo, la depresión y la plasticidad tiene un papel importante que desempeñar en la adquisición, consolidación y mantenimiento de recuerdos traumáticos subyacentes a los trastornos de ansiedad. [ 47 ] [ 48 ]

Modelos experimentales de ratones para trastornos psiquiátricos

Un enfoque común para utilizar un modelo de ratón consiste en aplicar un tratamiento experimental a una ratona preñada para afectar a toda la camada. Sin embargo, un aspecto clave en este campo es el tratamiento de las camadas en el análisis estadístico. La mayoría de los estudios consideran el número total de crías, ya que esto puede aumentar la potencia estadística. No obstante, la forma correcta es contar por número de camadas y normalizar en función del tamaño de la camada. Se ha observado que varios estudios sobre autismo realizaron incorrectamente sus análisis estadísticos basándose en el número total de crías en lugar del número de camadas. [ 49 ]

Varios trastornos de ansiedad, como el trastorno de estrés postraumático (TEPT), implican cambios heterogéneos en diversas regiones cerebrales, como el hipocampo , la amígdala y el núcleo accumbens . Se ha demostrado que la codificación celular de los eventos traumáticos y las respuestas conductuales desencadenadas por estos eventos residen principalmente en cambios en las moléculas de señalización asociadas con la transmisión sináptica .

El análisis global de la expresión génica de las diversas regiones genéticas implicadas en el procesamiento del miedo y la ansiedad, mediante modelos de ratón, ha permitido identificar conjuntos de genes con expresión diferencial, distintos en el tiempo y el espacio. El análisis de vías metabólicas de estos genes ha indicado posibles funciones en la neurogénesis y las respuestas conductuales relacionadas con la ansiedad, junto con otras observaciones funcionales y fenotípicas. [ 47 ]

Los modelos de ratón para la investigación cerebral han contribuido significativamente al desarrollo de fármacos y han aumentado nuestra comprensión de las bases genómicas de varias enfermedades neurológicas en la última generación. La clorpromazina , el primer fármaco antipsicótico (descubierto en 1951), se identificó como una opción de tratamiento viable después de que se demostrara que suprimía la respuesta a estímulos aversivos en ratas en una prueba de comportamiento.

Desafíos

La modelización y evaluación de síntomas latentes (pensamientos, aprendizaje verbal, interacciones sociales, comportamiento cognitivo) sigue siendo un desafío al utilizar organismos modelo para estudiar trastornos psiquiátricos con una patología genética compleja . Por ejemplo, un genotipo y fenotipo determinados en un modelo de ratón deben imitar las bases genómicas de un fenotipo observado en un ser humano.

Este es un aspecto particularmente crucial a considerar en trastornos del espectro autista . El autismo es un trastorno cuyos síntomas se pueden dividir en dos categorías: (i) déficits en las interacciones sociales y (ii) comportamientos repetitivos e intereses restringidos. Dado que los ratones tienden a ser criaturas más sociales entre todos los miembros del orden Rodentia que se utilizan actualmente como organismos modelo, generalmente se utilizan para modelar los trastornos psiquiátricos humanos con la mayor precisión posible. En particular para el autismo, actualmente se emplean las siguientes estrategias para emular los síntomas conductuales humanos:

  • Para la primera categoría diagnóstica de alteración del comportamiento social, se somete a los ratones a una prueba social diseñada para representar los déficits sociales típicos del autismo. El comportamiento social normal en los ratones incluye olfatear, seguir, tener contacto físico y acicalarse mutuamente . También se puede utilizar la comunicación vocal.
  • Existen varias formas de observar la segunda categoría diagnóstica en ratones. Algunos ejemplos de comportamientos repetitivos incluyen dar vueltas excesivas, acicalarse y excavar en exceso. Por lo general, estos comportamientos se realizan de forma constante durante un período prolongado (por ejemplo, acicalarse durante 10 minutos). [ 50 ]
    • Si bien los comportamientos repetitivos son fácilmente observables, resulta difícil caracterizar los intereses restringidos reales de los ratones. Un aspecto de los intereses restringidos de las personas con autismo es la "insistencia en la uniformidad": el concepto de que las personas con autismo requieren que su entorno permanezca constante. Si ese entorno cambiara, la persona experimentaría estrés y ansiedad. Se ha informado de éxito en la confirmación de un modelo de autismo en ratones mediante la modificación de su entorno. [ 51 ]

En cualquiera de estos experimentos, los ratones "autistas" tienen un compañero de socialización "normal" y los científicos que observan a los ratones desconocen ("están ciegos") a los genotipos de los ratones.

Expresión genética en el cerebro

El perfil de expresión génica del sistema nervioso central (SNC) es único. El ochenta por ciento de todos los genes humanos se expresan en el cerebro; 5000 de estos genes se expresan exclusivamente en el SNC. El cerebro humano presenta la mayor expresión génica de todos los cerebros de mamíferos estudiados. En comparación, los tejidos fuera del cerebro tendrán niveles de expresión más similares a los de sus homólogos mamíferos. Una fuente de los mayores niveles de expresión en el cerebro humano proviene de la región no codificante de proteínas del genoma. Numerosos estudios han indicado que el cerebro humano tiene un mayor nivel de expresión en las regiones reguladoras en comparación con otros cerebros de mamíferos. También existe un enriquecimiento notable de eventos de empalme alternativo en el cerebro humano. [ 2 ]

Diferencias espaciales

Los perfiles de expresión génica también varían dentro de regiones específicas del cerebro. Un estudio de microarrays mostró que el perfil transcriptómico del SNC se agrupa según la región. Otro estudio caracterizó la regulación de la expresión génica en 10 regiones diferentes basándose en sus señales eQTL . [ 52 ] La causa de los perfiles de expresión variables se relaciona con la función, la migración neuronal y la heterogeneidad celular de la región. Incluso las tres capas de la corteza cerebral tienen perfiles de expresión distintos. [ 53 ]

Un estudio realizado en la Facultad de Medicina de Harvard en 2014 logró identificar linajes de desarrollo derivados de mutaciones neuronales de una sola base. Los investigadores secuenciaron 36 neuronas de la corteza cerebral de tres individuos sanos y descubrieron que los genes altamente expresados, así como los genes asociados a la actividad neuronal, presentaban un enriquecimiento significativo de SNV de neuronas individuales . A su vez, se observó que estos SNV estaban correlacionados con marcadores de transcripción de la cromatina del cerebro fetal. [ 54 ]

Patrones de desarrollo en los seres humanos

La expresión génica del cerebro cambia a lo largo de las diferentes fases de la vida. Los niveles de expresión más significativos se encuentran durante el desarrollo temprano, siendo la tasa de expresión génica más alta durante el desarrollo fetal. Esto resulta del rápido crecimiento de las neuronas en el embrión. Las neuronas en esta etapa están experimentando diferenciación neuronal , proliferación celular , eventos de migración y desarrollo dendrítico y sináptico . [ 55 ] Los patrones de expresión génica se acercan a perfiles funcionales especializados durante el desarrollo embrionario; sin embargo, ciertos pasos del desarrollo aún están en curso al momento del parto. En consecuencia, los perfiles de expresión génica de los dos hemisferios cerebrales parecen asimétricos al nacer. Al nacer, los perfiles de expresión génica parecen asimétricos entre los hemisferios cerebrales . A medida que continúa el desarrollo, los perfiles de expresión génica se vuelven similares entre los hemisferios. En un adulto sano, los perfiles de expresión se mantienen relativamente consistentes desde finales de los veinte hasta finales de los cuarenta. A partir de los cincuenta, hay una disminución significativa en la expresión de genes importantes para el funcionamiento regular. A pesar de esto, hay un aumento en la diversidad de genes que se expresan en todo el cerebro. Este cambio en la expresión relacionado con la edad puede estar correlacionado con el contenido de GC . En etapas posteriores de la vida, hay un aumento en la inducción de genes clave con bajo contenido de GC, así como un aumento en la represión de genes clave con alto contenido de GC. [ 53 ] Otra causa del cambio en la diversidad genética es la acumulación de mutaciones y daño en el ADN. Los estudios de expresión genética muestran que los genes que acumulan estas mutaciones relacionadas con la edad son consistentes entre los individuos de la población que envejece. Los genes que se expresan en gran medida durante el desarrollo disminuyen significativamente en etapas posteriores de la vida, mientras que los genes que se reprimen en gran medida durante el desarrollo aumentan significativamente en etapas posteriores. [ 54 ]

Evolución del cerebro de los mamíferos

La evolución del Homo sapiens desde la divergencia del ancestro común de los primates ha mostrado una marcada expansión en el tamaño y la complejidad del cerebro, especialmente en la corteza cerebral . [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] En comparación con los primates , la corteza cerebral humana tiene una superficie mayor, pero difiere solo ligeramente en grosor. Muchos estudios a gran escala para comprender las diferencias del cerebro humano con respecto a otras especies han indicado que la expansión de familias de genes y los cambios en el empalme alternativo son responsables del aumento corolario en las capacidades cognitivas y el comportamiento cooperativo en los humanos. [ 60 ] [ 61 ] Sin embargo, aún no hemos determinado las consecuencias fenotípicas exactas de todos estos cambios. Una dificultad es que solo los primates han desarrollado subdivisiones en su corteza cerebral, lo que hace que el modelado de problemas neurológicos específicos humanos sea difícil de imitar en roedores . [ 58 ] [ 62 ] [ 63 ]

Los datos de secuencia se utilizan para comprender los cambios genéticos evolutivos que llevaron al desarrollo del SNC humano. De esta manera, podemos comprender cómo difieren los fenotipos neurológicos entre especies. La genómica comparativa implica la comparación de datos de secuencia a lo largo de una filogenia para identificar los cambios genotípicos que ocurren dentro de linajes específicos y comprender cómo pudieron haber surgido estos cambios. El aumento de secuencias de referencia de mamíferos de alta calidad generalmente mejora el análisis comparativo, ya que aumenta la potencia estadística . Sin embargo, el aumento en el número de especies en una filogenia conlleva el riesgo de añadir ruido innecesario, ya que la calidad de los alineamientos de las secuencias ortólogas suele disminuir. Además, diferentes clases de especies tendrán diferencias significativas en sus fenotipos. [ 64 ]

A pesar de esto, la genómica comparativa nos ha permitido conectar los cambios genéticos encontrados en una filogenia con vías específicas. Para determinar esto, se analizan los linajes para detectar los cambios funcionales que se acumulan con el tiempo. Esto se suele medir como una proporción de sustituciones no sinónimas a sustituciones sinónimas o la proporción dN/dS (a veces, abreviada como ω). Cuando la proporción dN/dS es mayor que 1, esto indica selección positiva . Una proporción dN/dS igual a 1 es evidencia de ausencia de presiones selectivas. Una proporción dN/dS menor que 1 indica selección negativa . Por ejemplo, las regiones conservadas del genoma generalmente tendrán una proporción dN/dS menor que 1, ya que cualquier cambio en esas posiciones probablemente será perjudicial. [ 65 ] De los genes expresados ​​en el cerebro humano, se estima que 342 de ellos tienen una proporción dN/dS mayor que 1 en el linaje humano en comparación con otros linajes de primates. [ 64 ] Esto indica una selección positiva en el linaje humano para los fenotipos cerebrales. Comprender la importancia de la selección positiva suele ser el siguiente paso. Por ejemplo, ASPM , CDK5RAP2 y NIN son genes que han sido seleccionados positivamente en el linaje humano y se han correlacionado directamente con el tamaño del cerebro. Este hallazgo puede ayudar a dilucidar por qué los cerebros humanos son más grandes que los de otros mamíferos. [ 65 ]

diferencias de expresión a nivel de red entre especies

Se cree que los cambios en la expresión génica, al ser la respuesta final a cualquier cambio genético, son un buen indicador para comprender las diferencias fenotípicas dentro de muestras biológicas. Estudios comparativos han revelado una serie de diferencias en los controles transcripcionales entre primates y roedores . Por ejemplo, el gen CNTNAP2 se encuentra específicamente enriquecido en la corteza prefrontal . El homólogo murino de CNTNAP2 no se expresa en el cerebro del ratón. CNTNAP2 se ha relacionado con funciones cognitivas del lenguaje, así como con trastornos del neurodesarrollo como el trastorno del espectro autista. Esto sugiere que el control de la expresión juega un papel significativo en el desarrollo de la función cognitiva humana única. En consecuencia, varios estudios han investigado los potenciadores específicos del cerebro. Se ha descubierto que factores de transcripción como SOX5 son seleccionados positivamente en el linaje humano. Estudios de expresión génica en humanos, chimpancés y macacos rhesus han identificado redes de coexpresión específicas de humanos y una elevación en la expresión génica en la corteza humana en comparación con los primates. [ 66 ]

Trastornos

Los trastornos neurogenómicos se manifiestan como trastornos neurológicos con una arquitectura genética compleja y un patrón de herencia no mendeliano . [ 18 ] Algunos ejemplos de estos trastornos incluyen el trastorno bipolar y la esquizofrenia . [ 15 ] Varios genes pueden estar involucrados en la manifestación del trastorno, y las mutaciones en tales trastornos son generalmente raras y de novo. Por lo tanto, es extremadamente improbable observar la misma variante (potencialmente causal) en dos individuos no emparentados afectados por el mismo trastorno neurogenómico. [ 15 ] La investigación en curso ha implicado varias variaciones exónicas de novo y variaciones estructurales en el trastorno del espectro autista (TEA), por ejemplo. [ 15 ] El espectro alélico de las variantes raras y comunes en los trastornos neurogenómicos requiere, por lo tanto, la necesidad de grandes estudios de cohortes para excluir eficazmente las variantes de bajo efecto e identificar las vías generales que mutan con frecuencia en los diferentes trastornos, en lugar de genes específicos y mutaciones específicas de alta penetrancia .

La secuenciación del genoma completo (WGS) y la secuenciación del exoma completo (WES) se han utilizado en estudios de asociación del genoma completo (GWAS) para caracterizar variantes genéticas asociadas con trastornos neurogenómicos. Sin embargo, el impacto de estas variantes no siempre se puede verificar debido a los patrones de herencia no mendeliana observados en varios de estos trastornos. [ 15 ] Otra característica prohibitiva en el análisis de redes es la falta de conjuntos de datos a gran escala para muchas enfermedades psiquiátricas (neurogenómicas). Dado que varias enfermedades con fundamentos neurogenómicos tienden a tener una base poligénica , varias mutaciones de novo inespecíficas, raras y parcialmente penetrantes en diferentes pacientes pueden contribuir al mismo rango de fenotipos observados, como es el caso del trastorno del espectro autista y la esquizofrenia. [ 67 ] La extensa investigación en dependencia del alcohol también ha resaltado la necesidad de un perfil genómico de alta calidad de grandes conjuntos de muestras [ 68 ] [ 69 ] cuando se estudian trastornos del espectro poligénico .

El Proyecto 1000 Genomas fue una demostración exitosa de cómo un esfuerzo concertado para adquirir datos genómicos representativos de un amplio espectro de seres humanos puede resultar en la identificación de información biológica útil para diferentes enfermedades. [ 70 ] Sin embargo, todavía falta una iniciativa a gran escala como esta en el campo de los trastornos neurogenómicos en particular.

Modelización de los trastornos psiquiátricos en la investigación neurogenómica: problemas

Un importante estudio GWAS identificó 13 nuevos loci de riesgo para la esquizofrenia . [ 71 ] Estudiar el impacto de estos candidatos demostraría idealmente un fenotipo de esquizofrenia en modelos animales, que suele ser difícil de observar debido a su manifestación como una personalidad latente. Este enfoque permite determinar el impacto molecular del gen candidato . Idealmente, los genes candidatos tendrían un impacto neurológico, lo que a su vez sugeriría que desempeñan un papel en el trastorno neurológico. Por ejemplo, en el estudio GWAS de esquizofrenia mencionado anteriormente, Ripke y colegas [ 71 ] determinaron que todos estos genes candidatos estaban involucrados en la señalización del calcio. Alternativamente, se pueden estudiar estas variantes en organismos modelo en el contexto de la función neurológica afectada. Es importante señalar que las variantes de alta penetrancia de estos trastornos tienden a ser mutaciones de novo .

Una complicación adicional en el estudio de los trastornos neurogenómicos es la naturaleza heterogénea de estos trastornos. En muchos de ellos, las mutaciones observadas en los distintos casos no se mantienen constantes. En el autismo, un individuo afectado puede presentar una gran cantidad de mutaciones perjudiciales en el gen X. Otro individuo afectado puede no tener mutaciones significativas en el gen X, pero sí una gran cantidad de mutaciones en el gen Y. La alternativa consiste en determinar si los genes X e Y afectan la misma vía bioquímica, aquella que influye en una función neurológica. El análisis de redes bioinformáticas es una posible solución a este problema. Las metodologías de análisis de redes proporcionan una visión general y sistémica de una vía molecular.

Una última complicación a considerar es la comorbilidad de los genes neurogenómicos. Varios trastornos, especialmente en los extremos más graves del espectro, tienden a presentarse de forma comórbida. Por ejemplo, los casos más graves de TEA suelen asociarse con discapacidad intelectual (DI). Esto plantea la cuestión de si existen genes específicos para el TEA y genes específicos para la DI, o si simplemente existen genes asociados a la función neurológica que pueden mutar y dar lugar a un fenotipo anómalo. Un factor de confusión podría ser la propia categoría diagnóstica y los métodos empleados para clasificar los trastornos del espectro, ya que los síntomas entre los trastornos graves pueden ser similares. Un estudio investigó los síntomas comórbidos entre grupos con DI y TEA, y no encontró diferencias significativas entre los síntomas de niños con DI, niños con TEA y DI, y niños con TEA sin DI. Futuras investigaciones podrían contribuir a establecer una base genética más rigurosa para el diagnóstico de estos trastornos.

Análisis de redes

Un flujo de trabajo típico para el análisis de redes en neurogenómica.

El objetivo principal del análisis de redes en neurogenómica es identificar asociaciones no aleatorias estadísticamente significativas entre genes que contienen variantes de riesgo. [ 15 ] Si bien ya existen varias implementaciones de algoritmos de este enfoque, [ 72 ] [ 73 ] los pasos generales para el análisis de redes siguen siendo los mismos.

  • El proceso analítico comienza con la identificación de una red biológica basada en la validación experimental. Esta puede ser una red de coexpresión génica o una red de interacción proteína-proteína (PPI). Los nodos de la red se agruparán.
  • Posteriormente, se genera una lista específica de genes con asociaciones conocidas a un fenotipo de interés particular. Esta lista puede determinarse mediante datos experimentales, independientemente de estudios genéticos en trastornos psiquiátricos. [ 15 ] Esto se conoce como una «lista de resultados».
  • Los genes que pertenecen tanto a la lista de resultados como a la red biológica seleccionada en el primer paso están marcados como tales.
  • A esto le sigue un paso de culpabilidad por asociación (GBA). Esto significa que los clústeres dentro de la red biológica que tienen una cantidad significativa de genes de la lista de resultados se investigan más a fondo utilizando herramientas de enriquecimiento funcional y consultas a bases de datos para las vías en las que participan estos genes de clúster con alta puntuación [ 74 ].
  • De este modo, se investigan las asociaciones biológicas de los miembros del clúster con puntuaciones altas e implicados experimentalmente, ampliando el área de búsqueda más allá de la lista inicial de resultados para incluir genes miembros de vías adicionales que puedan tener una asociación significativa con la red biológica inicial en consideración. Esto da como resultado un conjunto de genes candidatos. [ 15 ]

El principio fundamental de este enfoque es que los genes que se agrupan también afectarán conjuntamente la misma vía molecular. Idealmente, formarían parte de una función neurológica. Los genes candidatos pueden utilizarse entonces para priorizar las variantes que se validarán en el laboratorio.

Neurofarmacología

Históricamente, debido a la estimulación conductual que se manifiesta como síntoma en varios trastornos neurogenómicos, las terapias se basaban principalmente en antipsicóticos o antidepresivos. Estas clases de medicamentos suprimían los síntomas comunes de los trastornos, pero con una eficacia cuestionable. La mayor barrera para la investigación neurofarmacogenómica era el tamaño de las cohortes. Dados los datos de secuenciación de cohortes grandes recientemente disponibles, se ha impulsado la ampliación de las opciones terapéuticas. La naturaleza heterogénea de las enfermedades neurológicas es la principal motivación para los enfoques de medicina personalizada en sus terapias. Es raro encontrar genes causantes únicos de alta penetrancia en las enfermedades neurológicas. Los perfiles genómicos varían comprensiblemente entre los casos y, lógicamente, las terapias también deberían variar entre los casos. Para complicar aún más la situación, muchos de estos trastornos son trastornos del espectro. Su etiología genética varía dentro de este espectro. Por ejemplo, el TEA grave se asocia con mutaciones de novo de alta penetrancia. Las formas más leves de TEA suelen asociarse con una mezcla de variantes comunes.

La cuestión clave reside entonces en la traducción de estas variantes genéticas recientemente identificadas (a partir de estudios de variantes del número de copias , secuenciación de genes candidatos y tecnologías de secuenciación de alto rendimiento) en una intervención para pacientes con trastornos neurogenómicos. Un aspecto será si el trastorno neurológico es susceptible de tratamiento médico (es decir, si existe una vía metabólica simple a la que pueda dirigirse una terapia). Por ejemplo, se han asociado casos específicos de TEA con microdeleciones en el gen TMLHE . Este gen codifica la enzima de la biosíntesis de carnitina . Los suplementos para elevar los niveles de carnitina parecieron aliviar ciertos síntomas del TEA, pero el estudio se vio afectado por muchos factores influyentes. Como se mencionó anteriormente, el uso de un enfoque de red genética ayudará a identificar vías relevantes de interés. Muchos enfoques neurofarmacogenómicos se han centrado en dirigirse a los productos posteriores de estas vías. [ 75 ] [ 76 ]

barrera hematoencefálica

Estudios en modelos animales de diversas enfermedades cerebrales han demostrado que la barrera hematoencefálica (BHE) se modifica a múltiples niveles; por ejemplo, la composición de la glicoproteína de superficie puede influir en los tipos de cepas del VIH-1 transportadas por la BHE. Se ha descubierto que la BHE es clave en el inicio de la enfermedad de Alzheimer . [ 77 ] Sin embargo, resulta extremadamente difícil estudiar esto en humanos debido a las evidentes limitaciones para acceder al cerebro y obtener muestras biológicas para secuenciación o análisis morfológico. Los modelos de ratón de la BHE y los modelos de estados patológicos han sido útiles para conceptualizar la BHE como una interfaz reguladora entre la enfermedad y la buena salud en el cerebro.

neurobiología personalizada

La naturaleza heterogénea de las enfermedades neurológicas es la principal motivación para los enfoques de medicina personalizada en sus terapias. [ 75 ] Las muestras genómicas de pacientes individuales podrían utilizarse para identificar factores predictivos o para comprender mejor el pronóstico específico de una enfermedad neurogenómica, y utilizar esta información para orientar las opciones de tratamiento. [ 78 ] Si bien este enfoque tiene una clara utilidad clínica, su adopción aún es inexistente.

Existen diversos problemas que impiden la aplicación de la genómica personalizada a la evaluación, el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos psiquiátricos.

  • En primer lugar, la biología de la red causal de varios trastornos del espectro con fundamentos neurogenómicos aún no se comprende completamente, a pesar de los extensos estudios realizados con trastornos como el espectro autista [ 12 ] [ 42 ] y la esquizofrenia [ 10 ] . Por lo tanto, la validez analítica de las hipótesis existentes sobre la etiología de los trastornos neurogenómicos aún no se ha establecido completamente y es objeto de debate y controversia.
  • La validez clínica de las variantes genéticas que han demostrado estar altamente correlacionadas con trastornos neurogenómicos específicos suele ser motivo de gran preocupación. [ 78 ] La interpretación de los resultados de estas pruebas y la consiguiente toma de decisiones son tareas complejas dada la naturaleza poligénica de muchos de estos trastornos. Para complicar aún más las cosas, se ha demostrado que la intervención preventiva en los principales trastornos psiquiátricos no siempre reduce el riesgo de padecerlos. [ 79 ] Dicha intervención podría incluso no estar disponible para los descendientes en riesgo de los adultos afectados, lo que limita la utilidad clínica de los datos. [ 78 ]
  • También se han planteado preocupaciones éticas con respecto a la protección de la información genómica personal y la mejor manera de abordar la carga que suponen los hallazgos incidentales y la evaluación del riesgo familiar.
    • La consanguinidad y la endogamia pueden conducir a un enriquecimiento selectivo de mutaciones genéticas raras, de baja penetrancia, atribuidas a diversos síntomas de trastornos neurogenómicos. Por lo tanto, la interpretación de mutaciones genéticas específicas de la familia y/o alteraciones a nivel de red en el inicio de un trastorno psiquiátrico raro requiere una cuidadosa consideración de las motivaciones de los participantes incluidos en el estudio. [ 78 ]
    • Dicho esto, estos problemas pueden abordarse mediante una educación y un asesoramiento eficaces, y la recopilación de datos genómicos de pacientes con trastornos psiquiátricos no debería descartarse únicamente por este motivo. Los datos en sí mismos constituyen un recurso de salud dinámico y pueden contribuir significativamente a nuestra comprensión de las bases genómicas de diversos trastornos psiquiátricos.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Boguski, Mark S.; Jones, Allan R. (1 de mayo de 2004). "Neurogenómica: en la intersección de la neurobiología y las ciencias del genoma". Nature Neuroscience . 7 (5): 429– 433. doi : 10.1038/nn1232 . ISSN 1097-6256 . PMID 15114353. S2CID 14310435 .   
  2. 1 2 Jain, Kewal K. (2013-01-01). "Neurogenética y neurogenómica". Aplicaciones de la biotecnología en neurología . Humana Press. págs. 7–16 . doi : 10.1007/978-1-62703-272-8_2 . ISBN  978-1-62703-271-1.
  3. ↑ Cirelli, Chiara; Tononi, Giulio (1999). "Diferencias en la expresión génica durante el sueño y la vigilia" . Annals of Medicine . 31 (2): 117– 124. doi : 10.3109/07853899908998787 . PMID 10344584 . 
  4. ↑ Matthews, Douglas B.; Bhave, Sanjiv V.; Belknap, John K.; Brittingham, Cynthia; Chesler, Elissa J.; Hitzemann, Robert J.; Hoffmann, Paula L.; Lu, Lu; McWeeney, Shannon (2005-09-01). "Genética compleja de las interacciones del alcohol y la función y el comportamiento del SNC". Alcoholism: Clinical and Experimental Research . 29 (9): 1706– 1719. doi : 10.1097/01.alc.0000179209.44407.df . ISSN 0145-6008 . PMID 16205371 .  
  5. ↑ Hoffman, Paula L.; Miles, Michael; Edenberg, Howard J.; Sommer, Wolfgang; Tabakoff, Boris; Wehner, Jeanne M.; Lewohl, Joanne (2003-02-01). "Expresión génica en el cerebro: una ventana a la dependencia del etanol, la neuroadaptación y la preferencia" . Alcoholism: Clinical and Experimental Research . 27 (2): 155– 168. doi : 10.1097/01.ALC.0000060101.89334.11 . ISSN 0145-6008 . PMID 12605065 .  
  6. ↑ Farris, Sean P.; Miles, Michael F. (2012-01-01). "Modulación de redes genéticas por etanol: implicaciones para el alcoholismo" . Neurobiology of Disease . 45 (1): 115– 121. doi : 10.1016/j.nbd.2011.04.013 . ISSN 1095-953X . PMC 3158275. PMID 21536129 .   
  7. ↑ Pozhitkov, Alex E.; Boube, Idrissa; Brouwer, Marius H.; Noble, Peter A. (2010-03-01). "Más allá de los arreglos Affymetrix: ampliando el conjunto de isotermas de hibridación conocidas y observando las intensidades de la señal de prelavado" . Nucleic Acids Research . 38 (5): e28. doi : 10.1093 / nar/gkp1122 . ISSN 0305-1048 . PMC 2836560. PMID 19969547 .   
  8. ↑ Walter, Nicole AR; McWeeney, Shannon K.; Peters, Sandra T.; Belknap, John K.; Hitzemann, Robert; Buck, Kari J. (2007-09-01). " Los SNP importan: impacto en la detección de la expresión diferencial" . Nature Methods . 4 (9): 679– 680. doi : 10.1038/nmeth0907-679 . ISSN 1548-7091 . PMC 3410665. PMID 17762873 .   
  9. ↑ Walter, Nicole AR; Bottomly, Daniel; Laderas, Ted; Mooney, Michael A.; Darakjian, Priscila; Searles, Robert P.; Harrington, Christina A.; McWeeney, Shannon K.; Hitzemann, Robert (2009-01-01). "Secuenciación de alto rendimiento en ratones: una comparación de plataformas identifica una preponderancia de SNP crípticos" . BMC Genomics . 10 : 379. doi : 10.1186/1471-2164-10-379 . ISSN 1471-2164 . PMC 2743714. PMID 19686600 .   
  10. 1 2 Sullivan PF; Kendler KS; Neale MC (2003-12-01). "La esquizofrenia como rasgo complejo: evidencia de un metaanálisis de estudios de gemelos" . Archives of General Psychiatry . 60 (12): 1187– 1192. doi : 10.1001/archpsyc.60.12.1187 . ISSN 0003-990X . PMID 14662550 .  
  11. ↑ Smoller, Jordan W.; Finn, Christine T. (15 de noviembre de 2003). "Estudios familiares, de gemelos y de adopción del trastorno bipolar". American Journal of Medical Genetics Part C . 123C (1): 48– 58. CiteSeerX 10.1.1.456.6790 . doi : 10.1002/ajmg.c.20013 . ISSN 1552-4868 . PMID 14601036 . S2CID 29453951 .    
  12. 1 2 Rosenberg, Rebecca E.; Law, J. Kiely; Yenokyan, Gayane; McGready, John; Kaufmann, Walter E.; Law, Paul A. (2009-10-01). "Características y concordancia de los trastornos del espectro autista entre 277 pares de gemelos" . Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine . 163 (10): 907– 914. doi : 10.1001/archpediatrics.2009.98 . ISSN 1538-3628 . PMID 19805709 .  
  13. ↑ Frazier, Thomas W.; Thompson, Lee; Youngstrom, Eric A.; Law, Paul; Hardan, Antonio Y.; Eng, Charis; Morris, Nathan (1 de agosto de 2014). "Un estudio de gemelos sobre las contribuciones ambientales hereditarias y compartidas al autismo" . Journal of Autism and Developmental Disorders . 44 (8): 2013– 2025. doi : 10.1007/s10803-014-2081-2 . ISSN 1573-3432 . PMC 4104233. PMID 24604525 .   
  14. ↑ Boomsma, Dorret; Busjahn, Andreas; Peltonen, Leena (2002-11-01). "Estudios clásicos de gemelos y más allá" (PDF) . Nature Reviews Genetics . 3 (11): 872– 882. doi : 10.1038 / nrg932 . ISSN 1471-0056 . PMID 12415317. S2CID 9318812 .   
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 Sullivan, Patrick F.; Daly, Mark J.; O'Donovan, Michael (2012-08-01). " Arquitecturas genéticas de los trastornos psiquiátricos: el panorama emergente y sus implicaciones" . Nature Reviews Genetics . 13 (8): 537– 551. doi : 10.1038/nrg3240 . ISSN 1471-0056 . PMC 4110909. PMID 22777127 .   
  16. 1 2 3 4 5 Johnson, Keith A.; Fox, Nick C.; Sperling, Reisa A.; Klunk, William E. (2012-04-01). " Imágenes cerebrales en la enfermedad de Alzheimer" . Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine . 2 (4) a006213. doi : 10.1101/cshperspect.a006213 . ISSN 2157-1422 . PMC 3312396. PMID 22474610 .   
  17. 1 2 McCarroll, Steven A.; Feng, Guoping; Hyman, Steven E. (2014-06-01). "Neurogenética a escala genómica: metodología y significado" . Nature Neuroscience . 17 (6): 756– 763. doi : 10.1038/nn.3716 . ISSN 1546-1726 . PMC 4912829. PMID 24866041 .   
  18. 1 2 "Opinión: El presente y el futuro de la neurogenómica | The Scientist Magazine®" . The Scientist . Consultado el 23 de febrero de 2016 .
  19. ↑ Malhotra, Dheeraj; Sebat, Jonathan (2012-03-16). "CNV: presagios de una revolución de variantes raras en genética psiquiátrica" . Cell . 148 ( 6): 1223– 1241. doi : 10.1016/j.cell.2012.02.039 . ISSN 1097-4172 . PMC 3351385. PMID 22424231 .   
  20. ↑ McClellan, Jon; King, Mary-Claire (23 de junio de 2010). "Análisis genómico de la enfermedad mental: un panorama cambiante". JAMA . 303 (24): 2523– 2524. doi : 10.1001/jama.2010.869 . ISSN 1538-3598 . PMID 20571020 .  
  21. ^ Courchesne, E.; Yeung-Courchesne, R.; Prensa, GA; Hesselink, JR; Jernigan, TL (26 de mayo de 1988). "Hipoplasia de los lóbulos vermales VI y VII del cerebelo en el autismo" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 318 (21): 1349– 1354. doi : 10.1056/NEJM198805263182102 . ISSN 0028-4793 . PMID 3367935 .  
  22. ↑ Courchesne, E.; Karns, CM; Davis, HR; Ziccardi, R.; Carper, RA; Tigue, ZD; Chisum, HJ; Moses, P.; Pierce, K. (2001-07-24). "Patrones inusuales de crecimiento cerebral en la primera infancia en pacientes con trastorno autista: un estudio de resonancia magnética". Neurology . 57 (2): 245– 254. doi : 10.1212/wnl.57.2.245 . ISSN 0028-3878 . PMID 11468308 . S2CID 11234938 .   
  23. ↑ Quiroz, Yakeel T.; Schultz, Aaron P.; Chen, Kewei; Protas, Hillary D.; Brickhouse, Michael; Fleisher, Adam S.; Langbaum, Jessica B.; Thiyyagura, Pradeep; Fagan, Anne M. (2015-08-01). "Anomalías en imágenes cerebrales y biomarcadores sanguíneos en niños con enfermedad de Alzheimer autosómica dominante: un estudio transversal" . JAMA Neurology . 72 (8): 912– 919. doi : 10.1001/jamaneurol.2015.1099 . ISSN 2168-6157 . PMC 4625544. PMID 26121081 .   
  24. ↑ "Centro de Excelencia en Autismo de UC San Diego" . autism-center.ucsd.edu . Consultado el 24 de febrero de 2016 .
  25. ↑ Ray, Mohana; Goldstein, Steve; Zhou, Shiguo; Potamousis, Konstantinos; Sarkar, Deepayan; Newton, Michael A; Esterberg, Elizabeth; Kendziorski, Christina ; Bogler, Oliver (26 de julio de 2013). "Descubrimiento de alteraciones estructurales en oligodendroglioma de tumor sólido mediante análisis de molécula única" . BMC Genomics . 14 (1): 505. doi : 10.1186/1471-2164-14-505 . PMC 3727977. PMID 23885787 .  
  26. ↑ Colen, Rivka R.; Vangel, Mark; Wang, Jixin; Gutman, David A.; Hwang, Scott N.; Wintermark, Max; Jain, Rajan; Jilwan-Nicolas, Manal; Chen, James Y. (2014-01-01). "Mapeo genómico por imágenes de un fenotipo de resonancia magnética invasiva predice el resultado del paciente y la disfunción metabólica: un proyecto del grupo de investigación de fenotipos de glioma de TCGA" . BMC Medical Genomics . 7 : 30. doi : 10.1186/1755-8794-7-30 . ISSN 1755-8794 . PMC 4057583. PMID 24889866 .   
  27. ↑ Lipska, Barbara K.; Deep-Soboslay, Amy; Weickert, Cynthia Shannon; Hyde, Thomas M.; Martin, Catherine E.; Herman, Mary M.; Kleinman, Joel E. (2006-09-15). "Factores críticos en la expresión génica en el cerebro humano post mortem: enfoque en estudios sobre la esquizofrenia" . Biological Psychiatry . 60 (6): 650– 658. doi : 10.1016/j.biopsych.2006.06.019 . PMID 16997002. S2CID 39379510 .  
  28. ↑ Stan, Ana D.; Ghose, Subroto; Gao, Xue-Min; Roberts, Rosalinda C.; Lewis-Amezcua, Kelly; Hatanpaa, Kimmo J.; Tamminga, Carol A. (2006-12-06). "Tejido humano post mortem: ¿Qué marcadores de calidad importan?" . Brain Research . 1123 (1): 1– 11. doi : 10.1016/j.brainres.2006.09.025 . PMC 1995236 . PMID 17045977 .  
  29. ↑ Duric, Vanja; Banasr, Mounira; Stockmeier, Craig A.; Simen, Arthur A.; Newton, Samuel S.; Overholser, James C.; Jurjus, George J.; Dieter, Lesa; Duman, Ronald S. (2013-02-01). "Expresión alterada de genes relacionados con la sinapsis y el glutamato en el hipocampo post mortem de sujetos deprimidos" . International Journal of Neuropsychopharmacology . 16 (1): 69– 82. doi : 10.1017/S1461145712000016 . ISSN 1461-1457 . PMC 3414647. PMID 22339950 .   
  30. ↑ Nagy, Corina; Maheu, Marissa; Lopez, Juan Pablo; Vaillancourt, Kathryn; Cruceanu, Cristiana; Gross, Jeffrey A.; Arnovitz, Mitchell; Mechawar, Naguib; Turecki, Gustavo (2015-05-01). "Efectos del intervalo post mortem en la integridad de las biomoléculas en el cerebro" . Journal of Neuropathology & Experimental Neurology . 74 (5): 459– 469. doi : 10.1097/NEN.0000000000000190 . ISSN 0022-3069 . PMID 25868148 .  
  31. ↑ Darmanis, Spyros; Sloan, Steven A.; Zhang, Ye; Enge, Martin; Caneda, Christine; Shuer, Lawrence M.; Gephart, Melanie G. Hayden; Barres, Ben A.; Quake, Stephen R. (2015-06-09). "Un estudio de la diversidad del transcriptoma del cerebro humano a nivel de célula única" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 112 (23): 7285– 7290. Bibcode : 2015PNAS..112.7285D . doi : 10.1073/pnas.1507125112 . ISSN 0027-8424 . PMC 4466750. PMID 26060301 .   
  32. ↑ Cicognola, Claudia; Chiasserini, Davide; Parnetti, Lucilla (2015-06-29). "Factores de confusión preanalíticos en el análisis de biomarcadores del líquido cefalorraquídeo para la enfermedad de Alzheimer: el problema de la variación diurna" . Frontiers in Neurology . 6 : 143. doi : 10.3389/fneur.2015.00143 . ISSN 1664-2295 . PMC 4483516. PMID 26175714 .   
  33. ↑ Rinkwitz, Silke; Mourrain, Philippe; Becker, Thomas S. (2011-02-01). "Pez cebra: un sistema integrador para la neurogenómica y las neurociencias". Progress in Neurobiology . 93 (2): 231– 243. doi : 10.1016/j.pneurobio.2010.11.003 . ISSN 1873-5118 . PMID 21130139 . S2CID 34169168 .   
  34. ↑ Cañestro, Cristian; Postlethwait, John H. (15 de mayo de 2007). "Desarrollo de un eje anteroposterior de cordados sin señalización clásica de ácido retinoico" . Developmental Biology . 305 (2): 522– 538. doi : 10.1016/j.ydbio.2007.02.032 . ISSN 0012-1606 . PMID 17397819 .  
  35. ↑ Tallafuss, Alexandra; Trepman, Alissa; Eisen, Judith S. (2009-12-01). "Distribución de ARNm y proteína DeltaA en el sistema nervioso del pez cebra" . Developmental Dynamics . 238 (12): 3226– 3236. doi : 10.1002/dvdy.22136 . ISSN 1097-0177 . PMC 2882441. PMID 19924821 .   
  36. ↑ Russek-Blum, Niva; Gutnick, Amos; Nabel-Rosen, Helit; Blechman, Janna; Staudt, Nicole; Dorsky, Richard I.; Houart, Corinne; Levkowitz, Gil (2008-10-01). "El tamaño del grupo neuronal dopaminérgico se determina durante la formación temprana del prosencéfalo" . Development . 135 ( 20): 3401– 3413. doi : 10.1242/dev.024232 . ISSN 0950-1991 . PMC 2692842. PMID 18799544 .   
  37. ↑ Reimer, Michell M.; Sörensen, Inga; Kuscha, Veronika; Frank, Rebecca E.; Liu, Chong; Becker, Catherina G.; Becker, Thomas (2008-08-20). "Regeneración de neuronas motoras en el pez cebra adulto" . The Journal of Neuroscience . 28 (34): 8510– 8516. doi : 10.1523/JNEUROSCI.1189-08.2008 . ISSN 1529-2401 . PMC 6671064. PMID 18716209 .   
  38. ↑ White, Richard; Rose, Kristin; Zon, Leonard (1 de septiembre de 2013). "Cáncer en el pez cebra: estado del arte y camino a seguir" . Nature Reviews Cancer . 13 (9): 624– 636. doi : 10.1038/nrc3589 . ISSN 1474-175X . PMC 6040891. PMID 23969693 .   
  39. ↑ Darland, T.; Dowling, JE (2001). "Evaluación conductual de la sensibilidad a la cocaína en peces cebra mutagenizados" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 98 (20): 11691– 11696. Bibcode : 2001PNAS...9811691D . doi : 10.1073 / pnas.191380698 . PMC 58791. PMID 11553778 .  
  40. ↑
    Lockwood, B., Bjerke, S., Kobayashi, K. y Guo, S. "Efectos agudos del alcohol en larvas de pez cebra"
    un sistema genético para el cribado a gran escala" Pharmacol. Biochem. Behav 2004; 77, 647–654
  41. ↑ Bourgeron, Thomas (1 de septiembre de 2015). "De la arquitectura genética a la plasticidad sináptica en el trastorno del espectro autista". Nature Reviews Neuroscience . 16 (9): 551– 563. doi : 10.1038/nrn3992 . ISSN 1471-003X . PMID 26289574. S2CID 12742356 .   
  42. 1 2 Just, Marcel Adam; Cherkassky, Vladimir L.; Keller, Timothy A.; Kana, Rajesh K.; Minshew, Nancy J. (2007-04-01). "Hipoconectividad cortical funcional y anatómica en el autismo: evidencia de un estudio de fMRI de una tarea de función ejecutiva y morfometría del cuerpo calloso" . Cerebral Cortex . 17 (4): 951– 961. doi : 10.1093/cercor/bhl006 . ISSN 1047-3211 . PMC 4500121. PMID 16772313 .   
  43. ↑ Oddi, D.; Crusio, WE ; D'Amato, FR; Pietropaolo, S. (2013-08-15). "Modelos monogénicos de ratón de disfunción social: Implicaciones para el autismo". Behavioural Brain Research . SI:Neurobiology of Autism. 251 : 75–84 . doi : 10.1016/j.bbr.2013.01.002 . PMID 23327738. S2CID 10384899 .  
  44. ↑ Gould, Stephen E.; Junttila, Melissa R.; de Sauvage, Frederic J. (2015-05-01). "Valor traslacional de los modelos de ratón en el desarrollo de fármacos oncológicos". Nature Medicine . 21 (5): 431– 439. doi : 10.1038/nm.3853 . ISSN 1078-8956 . PMID 25951530 . S2CID 5789096 .   
  45. ↑ Jones, CA; Watson, DJG; Fone, KCF (2011-10-01). " Modelos animales de esquizofrenia" . British Journal of Pharmacology . 164 (4): 1162– 1194. doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01386.x . ISSN 0007-1188 . PMC 3229756. PMID 21449915 .   
  46. ↑ Mortazavi, Ali; Williams, Brian A.; McCue, Kenneth; Schaeffer, Lorian; Wold, Barbara (2008-07-01). "Mapeo y cuantificación de transcriptomas de mamíferos mediante RNA-Seq". Nature Methods . 5 (7): 621– 628. doi : 10.1038/nmeth.1226 . ISSN 1548-7105 . PMID 18516045 . S2CID 205418589 .   
  47. 1 2 3 4 Muhie, Seid; Gautam, Aarti; Meyerhoff, James; Chakraborty, Nabarun; Hammamieh, Rasha; Jett, Marti (2015-02-28). "Perfiles del transcriptoma cerebral en un modelo de ratón que simula características del trastorno de estrés postraumático" . Molecular Brain . 8 (1): 14. doi : 10.1186/s13041-015-0104-3 . PMC 4359441. PMID 25888136 .  
  48. ↑ Nutt, David J.; Malizia, Andrea L. (2004-01-01). "Cambios estructurales y funcionales del cerebro en el trastorno de estrés postraumático". The Journal of Clinical Psychiatry . 65 (Supl. 1): 11–17 . ISSN 0160-6689 . PMID 14728092 .  
  49. ↑ Lazic, Stanley E; Essioux, Laurent (22 de marzo de 2013). "Mejora de la ciencia básica y traslacional al tener en cuenta la variación entre camadas en modelos animales" . BMC Neuroscience . 14 : 37. doi : 10.1186/1471-2202-14-37 . ISSN 1471-2202 . PMC 3661356. PMID 23522086 .   
  50. ↑ Crawley, Jacqueline N. (2012-09-01). "Modelos animales traslacionales de autismo y trastornos del neurodesarrollo" . Dialogues in Clinical Neuroscience . 14 (3): 293– 305. doi : 10.31887/DCNS.2012.14.3/jcrawley . ISSN 1294-8322 . PMC 3513683. PMID 23226954 .   
  51. ↑ Gotham, Katherine; Bishop, Somer L.; Hus, Vanessa; Huerta, Marisela; Lund, Sabata; Buja, Andreas; Krieger, Abba; Lord, Catherine (2013-02-01). "Explorando la relación entre la ansiedad y la insistencia en la uniformidad en los trastornos del espectro autista" . Autism Research . 6 (1): 33– 41. doi : 10.1002/aur.1263 . ISSN 1939-3806 . PMC 4373663. PMID 23258569 .   
  52. ↑ Ramasamy, Adaikalavan; Trabzuni, Daniah; Guelfi, Sebastian; Varghese, Vibin; Smith, Colin; Walker, Robert; De, Tisham; UK Brain Expression Consortium; North American Brain Expression Consortium (2014-10-01). "Variabilidad genética en la regulación de la expresión génica en diez regiones del cerebro humano" . Nature Neuroscience . 17 (10): 1418– 1428. doi : 10.1038/nn.3801 . ISSN 1097-6256 . PMC 4208299. PMID 25174004 .   
  53. 1 2 Naumova, Oksana Yu.; Lee, Maria; Rychkov, Sergei Yu.; Vlasova, Natalia V.; Grigorenko, Elena L. (2013-01-01). " Expresión genética en el cerebro humano: estado actual del estudio de la especificidad y la dinámica espaciotemporal" . Desarrollo infantil . 84 (1): 76– 88. doi : 10.1111/cdev.12014 . ISSN 1467-8624 . PMC 3557706. PMID 23145569 .   
  54. 1 2 Lodato, Michael A.; Woodworth, Mollie B.; Lee, Semin; Evrony, Gilad D.; Mehta, Bhaven K.; Karger, Amir; Lee, Soohyun; Chittenden, Thomas W.; D'Gama, Alissa M. (2015-10-02). "La mutación somática en neuronas humanas individuales rastrea la historia del desarrollo y la transcripción" . Science . 350 (6256): 94– 98. Bibcode : 2015Sci...350...94L . doi : 10.1126/science.aab1785 . ISSN 1095-9203 . PMC 4664477. PMID 26430121 .   
  55. ↑ Miller, Jeremy A.; Ding, Song-Lin; Sunkin, Susan M.; Smith, Kimberly A.; Ng, Lydia; Szafer, Aaron; Ebbert, Amanda; Riley, Zackery L.; Royall, Joshua J. (2014-04-10). "Paisaje transcripcional del cerebro humano prenatal" . Nature . 508 ( 7495): 199– 206. Bibcode : 2014Natur.508..199M . doi : 10.1038/nature13185 . ISSN 0028-0836 . PMC 4105188. PMID 24695229 .   
  56. ↑ Carroll, Sean B. (abril de 2003). "Genética y la formación del Homo sapiens" . Nature . 422 (6934): 849–857 . doi : 10.1038/nature01495 . PMID 12712196. S2CID 4333307 .  
  57. ↑ Hill, Robert Sean; Walsh, Christopher A. (1 de septiembre de 2005). "Perspectivas moleculares sobre la evolución del cerebro humano". Nature . 437 ( 7055): 64– 67. Bibcode : 2005Natur.437...64H . doi : 10.1038/nature04103 . ISSN 1476-4687 . PMID 16136130. S2CID 4406401 .   
  58. 1 2 Rakic, Pasko (2009-10-01). " Evolución de la neocorteza: una perspectiva desde la biología del desarrollo" . Nature Reviews Neuroscience . 10 (10): 724– 735. doi : 10.1038/nrn2719 . ISSN 1471-003X . PMC 2913577. PMID 19763105 .   
  59. ↑ Geschwind, Daniel H.; Rakic, Pasko (30 de octubre de 2013). " Evolución cortical: juzgar el cerebro por su cubierta" . Neuron . 80 (3): 633– 647. doi : 10.1016/j.neuron.2013.10.045 . ISSN 1097-4199 . PMC 3922239. PMID 24183016 .   
  60. ↑ Calarco, John A.; Xing, Yi; Cáceres, Mario; Calarco, Joseph P.; Xiao, Xinshu; Pan, Qun; Lee, Christopher; Preuss, Todd M.; Blencowe, Benjamin J. (2007-11-15). "Análisis global de las diferencias de empalme alternativo entre humanos y chimpancés" . Genes & Development . 21 (22): 2963– 2975. doi : 10.1101/gad.1606907 . ISSN 0890-9369 . PMC 2049197. PMID 17978102 .   
  61. ^ Zhang, Xiao-Ou; Yin, Qing-Fei; Wang, Hai-Bin; Zhang, Yang; Chen, Tian; Zheng, Ping; Lu, Xuhua; Chen, Ling-Ling; Yang, Li (1 de enero de 2014). "El empalme alternativo específico de cada especie conduce a una expresión única de sno-lncRNA" . Genómica BMC . 15 : 287. doi : 10.1186/1471-2164-15-287 . ISSN 1471-2164 . PMC 4234469 . PMID 24734784 .   
  62. ↑ Somel, Mehmet; Liu, Xiling; Khaitovich, Philipp (2013-02-01). "Evolución del cerebro humano: transcripciones, metabolitos y sus reguladores". Nature Reviews Neuroscience . 14 (2): 112– 127. doi : 10.1038/nrn3372 . hdl : 11511/40619 . ISSN 1471-003X . PMID 23324662. S2CID 12572416 .   
  63. ↑ Qureshi, Irfan A.; Mehler, Mark F. (2012-08-01). "Funciones emergentes de los ARN no codificantes en la evolución, el desarrollo, la plasticidad y las enfermedades del cerebro" . Nature Reviews Neuroscience . 13 (8): 528– 541. doi : 10.1038/nrn3234 . ISSN 1471-003X . PMC 3478095. PMID 22814587 .   
  64. 1 2 Geschwind, Daniel H.; Rakic, Pasko (2013-10-30). " Evolución cortical: Juzgue el cerebro por su cubierta" . Neuron . 80 (3): 633– 647. doi : 10.1016/j.neuron.2013.10.045 . ISSN 0896-6273 . PMC 3922239. PMID 24183016 .   
  65. 1 2 Enard, Wolfgang (2014-01-01). " Genómica comparativa de la evolución del tamaño del cerebro" . Frontiers in Human Neuroscience . 8 : 345. doi : 10.3389/fnhum.2014.00345 . PMC 4033227. PMID 24904382 .  
  66. ↑ Wang, Guang-Zhong; Konopka, Genevieve (2013-06-01). "Decodificando firmas de expresión génica humana en el cerebro" . Transcription . 4 (3): 102– 108. doi : 10.4161/trns.24885 . ISSN 2154-1272 . PMC 4042582. PMID 23665540 .   
  67. ↑ Kirov, G.; Pocklington, AJ; Holmans, P.; Ivanov, D.; Ikeda, M.; Ruderfer, D.; Moran, J.; Chambert, K.; Toncheva, D. (2012-02-01). "El análisis de CNV de novo implica anomalías específicas de los complejos de señalización postsináptica en la patogénesis de la esquizofrenia" . Molecular Psychiatry . 17 (2): 142– 153. doi : 10.1038/mp.2011.154 . ISSN 1476-5578 . PMC 3603134. PMID 22083728 .   
  68. ↑ Bierut, Laura J.; Agrawal, Arpana; Bucholz, Kathleen K.; Doheny, Kimberly F.; Laurie, Cathy; Pugh, Elizabeth; Fisher, Sherri; Fox, Louis; Howells, William (2010-03-16). "Un estudio de asociación de todo el genoma de la dependencia del alcohol" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (11): 5082– 5087. Bibcode : 2010PNAS..107.5082B . doi : 10.1073/pnas.0911109107 . ISSN 0027-8424 . PMC 2841942. PMID 20202923 .   
  69. ↑ Juraeva, Dilafruz; Treutlein, Jens; Scholz, Henrike; Frank, Josef; Degenhardt, Franziska; Cichon, Sven; Ridinger, Monika; Mattheisen, Manuel; Witt, Stephanie H. (2015-01-01). "XRCC5 como gen de riesgo para la dependencia del alcohol: evidencia de un análisis basado en conjuntos de genes de todo el genoma y estudios de seguimiento en Drosophila y humanos" . Neuropsychopharmacology . 40 (2): 361– 371. doi : 10.1038/npp.2014.178 . ISSN 1740-634X . PMC 4443948. PMID 25035082 .   
  70. ↑ Consorcio del Proyecto 1000 Genomas (01/10/2015). " Una referencia global para la variación genética humana" . Nature . 526 (7571): 68–74 . Bibcode : 2015Natur.526...68T . doi : 10.1038/nature15393 . ISSN 0028-0836 . PMC 4750478. PMID 26432245 .   {{cite journal}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  71. 1 2 Ripke, Stephan; O'Dushlaine, Colm; Chambert, Kimberly; Moran, Jennifer L.; Kähler, Anna K.; Akterin, Susanne; Bergen, Sarah E.; Collins, Ann L.; Crowley, James J. (2013-10-01). "Análisis de asociación de todo el genoma identifica 13 nuevos loci de riesgo para la esquizofrenia" . Nature Genetics . 45 (10): 1150– 1159. doi : 10.1038/ng.2742 . ISSN 1546-1718 . PMC 3827979. PMID 23974872 .   
  72. ↑ Lee, Phil H.; O'Dushlaine, Colm; Thomas, Brett; Purcell, Shaun M. (2012-07-01). "INRICH: análisis de enriquecimiento basado en intervalos para estudios de asociación de todo el genoma" . Bioinformatics . 28 ( 13): 1797– 1799. doi : 10.1093/bioinformatics/bts191 . ISSN 1367-4811 . PMC 3381960. PMID 22513993 .   
  73. ^ Morris, Andrew P; Voight, Benjamín F; Teslovich, Tania M; Ferreira, Teresa; Segré, Ayellet V; Steinthorsdóttir, Valgerdur; Strawbridge, Rona J; Khan, Hassan; Grallert, Harald (1 de septiembre de 2012). "El análisis de asociación a gran escala proporciona información sobre la arquitectura genética y la fisiopatología de la diabetes tipo 2" . Genética de la Naturaleza . 44 (9): 981– 990. doi : 10.1038/ng.2383 . ISSN 1061-4036 . PMC 3442244 . PMID 22885922 .   
  74. ^ Gillis, Jesse; Pavlidis, Paul (2012). ""La culpabilidad por asociación " es la excepción y no la regla en las redes genéticas" . PLOS Computational Biology . 8 (3) e1002444. Bibcode : 2012PLSCB...8E2444G . doi : 10.1371/journal.pcbi.1002444 . PMC 3315453. PMID 22479173 .  
  75. 1 2 McMahon, Francis J.; Insel, Thomas R. (2012-06-07). " Farmacogenómica y medicina personalizada en neuropsiquiatría" . Neuron . 74 (5): 773– 776. doi : 10.1016/j.neuron.2012.05.004 . PMC 3407812. PMID 22681682 .  
  76. ↑ Brandler, William M.; Sebat, Jonathan (1 de enero de 2015). "De las mutaciones de novo a las intervenciones terapéuticas personalizadas en el autismo". Annual Review of Medicine . 66 (1): 487– 507. doi : 10.1146/annurev-med-091113-024550 . PMID 25587659 . 
  77. ↑ Banks, William A. (2010-10-01). "Modelos de ratón de trastornos neurológicos: una perspectiva desde la barrera hematoencefálica" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bases moleculares de la enfermedad . 1802 ( 10): 881– 888. doi : 10.1016/j.bbadis.2009.10.011 . ISSN 0006-3002 . PMC 2891624. PMID 19879356 .   
  78. 1 2 3 4 Biesecker, Barbara Bowles; Peay, Holly Landrum (2013-08-01). "Secuenciación genómica para trastornos psiquiátricos: promesa y desafío" . The International Journal of Neuropsychopharmacology . 16 (7): 1667– 1672. doi : 10.1017/S146114571300014X . ISSN 1461-1457 . PMC 3703499. PMID 23575420 .   
  79. ↑ Bunnik, Eline M; Schermer, Maartje HN; Janssens, A Cecile JW (2012-01-19). "El papel de las características de la enfermedad en el debate ético sobre las pruebas genómicas personales" . BMC Medical Genomics . 5 (1): 4. doi : 10.1186/1755-8794-5-4 . PMC 3293088. PMID 22260407 .  
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