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Neuroesteroide

La zuranolona , ​​un ejemplo de neuroesteroide, se utiliza para el tratamiento de la depresión posparto. Los neuroesteroides , también conocidos como esteroides neuroactivos , s...

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La zuranolona , ​​un ejemplo de neuroesteroide, se utiliza para el tratamiento de la depresión posparto.

Los neuroesteroides , también conocidos como esteroides neuroactivos , son esteroides endógenos o exógenos que alteran rápidamente la excitabilidad neuronal mediante la interacción con canales iónicos regulados por ligando y otros receptores de la superficie celular . [ 1 ] [ 2 ] El término neuroesteroide fue acuñado por el fisiólogo francés Étienne-Émile Baulieu y se refiere a los esteroides sintetizados en el cerebro. [ 3 ] [ 4 ] El término esteroide neuroactivo se refiere a los esteroides que pueden ser sintetizados en el cerebro, o son sintetizados por una glándula endocrina , que luego llegan al cerebro a través del torrente sanguíneo y tienen efectos sobre la función cerebral. [ 5 ] El término esteroides neuroactivos fue acuñado por primera vez en 1992 por Steven Paul y Robert Purdy. Además de sus acciones sobre los receptores de la membrana neuronal, algunos de estos esteroides también pueden ejercer efectos sobre la expresión génica a través de receptores nucleares de hormonas esteroides . Los neuroesteroides tienen una amplia gama de posibles aplicaciones clínicas, desde la sedación hasta el tratamiento de la epilepsia [ 6 ] y la lesión cerebral traumática . [ 7 ] [ 8 ] La ganaxolona , ​​un análogo sintético del neuroesteroide endógeno alopregnanolona , ​​está siendo investigada para el tratamiento de la epilepsia. [ 9 ]

Clasificación

Según las diferencias en actividad y estructura , los neuroesteroides se pueden clasificar ampliamente en varios grupos principales diferentes. [ 3 ]

Neuroesteroides inhibidores

Estos neuroesteroides ejercen acciones inhibitorias sobre la neurotransmisión . Actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A (especialmente las isoformas que contienen la subunidad δ ) y poseen, sin un orden particular, efectos antidepresivos , ansiolíticos , reductores del estrés , gratificantes , [ 10 ] prosociales , [ 11 ] antiagresivos , [ 12 ] prosexuales , [ 11 ] sedantes , pro-sueño , [ 13 ] que deterioran la cognición y la memoria , analgésicos , [ 14 ] anestésicos , anticonvulsivos , neuroprotectores y neurogénicos . [ 3 ]

Entre los ejemplos más importantes se incluyen la tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC), el androstano 3α-androstanediol , el colestano colesterol y los pregnanos pregnanolona (eltanolona) y alopregnanolona (3α,5α-THP). [ 15 ] [ 16 ]

neuroesteroides excitatorios

Estos neuroesteroides tienen efectos excitatorios sobre la neurotransmisión. Actúan como potentes moduladores alostéricos negativos del receptor GABA A , débiles moduladores alostéricos positivos del receptor NMDA y/o agonistas del receptor σ 1 , y en su mayoría tienen efectos antidepresivos , ansiogénicos , potenciadores cognitivos y de la memoria , anticonvulsivos , neuroprotectores y neurogénicos . [ 3 ]

Entre los ejemplos más importantes se incluyen los pregnanos sulfato de pregnenolona (PS), epipregnanolona e isopregnanolona (sepranolona), los androstanos dehidroepiandrosterona (DHEA; prasterona ) y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S; sulfato de prasterona ), y el colestano 24( S )-hidroxicolesterol (selectivo para el receptor NMDA; muy potente). [ 17 ]

Feromonas

Las feromonas son neuroesteroides que influyen en la actividad cerebral, especialmente en la función hipotalámica , mediante la activación de las células receptoras vomeronasales . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Entre las posibles feromonas humanas se incluyen los androstanos androstadienol , androstadienona , androstenol y androstenona , y el estrano estratetraenol .

Otros neuroesteroides

Ciertos esteroides endógenos, como la pregnenolona , ​​[ 21 ] la progesterona , [ 22 ] [ 23 ] el estradiol , [ 5 ] y la corticosterona también son neuroesteroides. Sin embargo, a diferencia de los mencionados anteriormente, estos neuroesteroides no modulan los receptores GABA A o NMDA, sino que afectan a diversos receptores de la superficie celular y dianas no genómicas. Además, muchos esteroides endógenos, incluyendo la pregnenolona, ​​la progesterona, la corticosterona, la desoxicorticosterona , la DHEA y la testosterona , se metabolizan en (otros) neuroesteroides, funcionando efectivamente como los llamados proneuroesteroides .

Biosíntesis

Los neuroesteroides se sintetizan a partir del colesterol , que se convierte en pregnenolona y luego en todos los demás esteroides endógenos. Los neuroesteroides se producen en el cerebro después de la síntesis local o por conversión de esteroides suprarrenales o gonadales derivados periféricamente. Se acumulan especialmente en las células gliales mielinizantes, a partir de colesterol o precursores esteroideos importados de fuentes periféricas. [ 24 ] [ 25 ] La 5α-reductasa tipo I y la 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa están involucradas en la biosíntesis de neuroesteroides inhibidores, mientras que la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y las hidroxiesteroide sulfotransferasas están involucradas en la producción de neuroesteroides excitatorios. [ 3 ]

Función

Algunas de las principales funciones biológicas conocidas de los neuroesteroides incluyen la modulación de la plasticidad neuronal , [ 26 ] los procesos de aprendizaje y memoria , [ 27 ] el comportamiento , [ 28 ] [ 29 ] y la susceptibilidad a las convulsiones , [ 30 ] así como las respuestas al estrés , la ansiedad y la depresión . [ 11 ] [ 31 ] Los neuroesteroides también parecen desempeñar un papel importante en varios comportamientos sexualmente dimórficos y respuestas emocionales. [ 29 ]

El estrés agudo eleva los niveles de neuroesteroides inhibidores como la alopregnanolona, ​​y se sabe que estos neuroesteroides contrarrestan muchos de los efectos del estrés. [ 32 ] Esto es similar al caso de las endorfinas , que se liberan en respuesta al estrés y al dolor físico y contrarrestan los efectos subjetivos negativos de tales estados. Por lo tanto, se ha sugerido que una de las funciones biológicas de estos neuromoduladores puede ser ayudar a mantener la homeostasis emocional . [ 28 ] [ 33 ] El estrés crónico se ha asociado con niveles disminuidos de alopregnanolona y respuesta alterada de alopregnanolona al estrés, trastornos psiquiátricos y desregulación del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal . [ 31 ] [ 32 ]

Se cree que las fluctuaciones en los niveles de neuroesteroides inhibidores durante el ciclo menstrual y el embarazo desempeñan un papel importante en diversas afecciones femeninas , como el síndrome premenstrual (SPM), el trastorno disfórico premenstrual (TDPM), la depresión posparto (DPP), la psicosis posparto y la epilepsia catamenial . [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Además, se cree que los cambios en los niveles de neuroesteroides pueden estar implicados en los cambios de humor, ansiedad y deseo sexual que se producen durante la pubertad en ambos sexos y durante la menopausia en las mujeres. [ 3 ] [ 37 ] [ 38 ]

Los niveles elevados de neuroesteroides inhibidores, concretamente la alopregnanolona, ​​pueden producir efectos paradójicos, como estado de ánimo negativo , ansiedad , irritabilidad y agresividad . [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Esto parece deberse a que estos neuroesteroides, al igual que otros moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A como las benzodiazepinas , los barbitúricos y el etanol , [ 34 ] [ 42 ] poseen acciones bifásicas en forma de U: los niveles moderados (en el rango de 1,5–2 nM/L de aloprogesterona total, que son aproximadamente equivalentes a los niveles de la fase lútea ) inhiben la actividad del receptor GABA A , mientras que las concentraciones más bajas y más altas facilitan la actividad del receptor. [ 40 ] [ 41 ]

Actividad biológica

receptor sigma-1

Aplicaciones terapéuticas

Esteroides neuroactivos sintéticos de uso clínico más antiguos.

Anestesia

Se han utilizado varios neuroesteroides sintéticos como sedantes para la anestesia general en procedimientos quirúrgicos. Los más conocidos son la alfaxolona , ​​la alfadolona , ​​la hidroxidiona y la minaxolona . El primero de ellos fue la hidroxidiona, derivado esterificado 21-hidroxi de la 5β-pregnanediona. La hidroxidiona demostró ser un anestésico útil con un buen perfil de seguridad, pero era dolorosa e irritante al inyectarse, probablemente debido a su baja solubilidad en agua. Esto impulsó el desarrollo de nuevos esteroides neuroactivos. El siguiente fármaco de esta familia en comercializarse fue una mezcla de alfaxolona y alfadolona, ​​conocida como Althesin . Este fármaco se retiró del mercado debido a reacciones tóxicas raras pero graves, pero aún se utiliza en medicina veterinaria . El siguiente anestésico neuroesteroide introducido en la medicina humana fue la minaxolona, ​​un fármaco más novedoso, aproximadamente tres veces más potente que la altesina y que conserva su favorable perfil de seguridad, sin los problemas de toxicidad asociados a esta última. Sin embargo, este fármaco también fue finalmente retirado del mercado, no por problemas en su uso clínico, sino porque estudios en animales sugerían una posible carcinogenicidad y, dado que existían alternativas disponibles, se consideró que el posible riesgo superaba el beneficio de mantenerlo en el mercado.

Ganaxolona

Ganaxolona, ​​un esteroide neuroactivo que actualmente se encuentra en desarrollo clínico.

El neuroesteroide ganaxolona , ​​un análogo del metabolito de la progesterona alopregnanolona, ​​ha sido ampliamente investigado en modelos animales y actualmente se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de la epilepsia . Los neuroesteroides, incluida la ganaxolona, ​​tienen un amplio espectro de actividad en modelos animales. [ 46 ] Pueden tener ventajas sobre otros moduladores del receptor GABA A , en particular las benzodiazepinas, ya que no parece producirse tolerancia con el uso prolongado. [ 47 ] [ 48 ]

Un ensayo clínico de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo y de 10 semanas de duración, con ganaxolona administrada por vía oral en adultos con crisis epilépticas de inicio parcial, demostró que el tratamiento es seguro, bien tolerado y eficaz. [ 9 ] El fármaco continuó demostrando eficacia en una extensión abierta de 104 semanas. Los datos de estudios no clínicos sugieren que la ganaxolona podría tener un bajo riesgo de uso durante el embarazo. Además de su uso en el tratamiento de la epilepsia, el fármaco tiene potencial en el tratamiento de una amplia gama de afecciones neurológicas y psiquiátricas. Actualmente se están llevando a cabo estudios de prueba de concepto en el trastorno de estrés postraumático y el síndrome del cromosoma X frágil. La ganaxolona fue aprobada para uso médico en Estados Unidos en marzo de 2022.

epilepsia catamenial

Los investigadores han sugerido el uso de la denominada "terapia de reemplazo de neuroesteroides" como una forma de tratar la epilepsia catamenial con esteroides neuroactivos como la ganaxolona durante el período del ciclo menstrual en el que aumenta la frecuencia de las crisis . [ 6 ] La progesterona micronizada , que actúa de forma fiable como profármaco de la alopregnanolona, ​​se ha sugerido como tratamiento para la epilepsia catamenial de la misma manera. [ 49 ]

Alopregnanolona

La alopregnanolona (SAGE-547) está en desarrollo como terapia intravenosa para el tratamiento del estado epiléptico superrefractario , la depresión posparto y el temblor esencial . [ 50 ]

Otras aplicaciones

El 4,16-androstadien-3β-ol (PH94B, Aloradine) es una feromona sintética, o ferina , neuroesteroide que se está investigando para el tratamiento de los trastornos de ansiedad en mujeres. [ 19 ] [ 20 ] [ 51 ]

La 3β-metoxipregnenolona (MAP-4343), o éter metílico de pregnenolona 3β, es un esteroide neuroactivo sintético y derivado de la pregnenolona que interactúa con la proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP2) de manera similar a la pregnenolona y se encuentra en desarrollo para su posible uso clínico en indicaciones como el tratamiento de lesiones cerebrales y de la médula espinal y trastornos depresivos . [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]

Función en la acción antidepresiva

Se ha descubierto que ciertos fármacos antidepresivos , como la fluoxetina y la fluvoxamina , que generalmente se cree que afectan la depresión actuando como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), también aumentan los niveles de ciertos neuroesteroides en concentraciones que son inactivas para afectar la recaptación de serotonina en modelos animales. [ 56 ] La posible contribución de esta acción esteroidogénica a sus efectos terapéuticos es de considerable interés, particularmente a la luz de la evidencia de que los niveles de neuroesteroides se normalizan en pacientes con depresión después del tratamiento. [ 57 ] [ 58 ]

La enzima 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3α-HSD) es inducida por ciertos (ISRS), incluyendo fluoxetina , fluvoxamina , sertralina y paroxetina , así como por otros antidepresivos como venlafaxina y mirtazapina , coincidiendo con sus acciones esteroidogénicas. [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] El aumento de la biosíntesis de neuroesteroides inhibidores se ha relacionado con los efectos antidepresivos y ansiolíticos de algunos ISRS. [ 59 ]

Efectos de las benzodiazepinas sobre los neuroesteroides

Las benzodiazepinas pueden influir en el metabolismo de los neuroesteroides debido a su acción sobre la proteína translocadora (TSPO; "receptor periférico de benzodiazepinas"). [ 63 ] Las acciones farmacológicas de las benzodiazepinas en el receptor GABA A son similares a las de los neuroesteroides, aunque la localización de los subtipos de receptores GABA A sensibles a las benzodiazepinas y a los neuroesteroides varía. [ 64 ] Los factores que afectan la capacidad de las benzodiazepinas individuales para alterar los niveles de neuroesteroides pueden depender de si la benzodiazepina en cuestión interactúa con la TSPO. Algunas benzodiazepinas también pueden inhibir las enzimas neuroesteroidogénicas, reduciendo la síntesis de neuroesteroides. [ 65 ]

Véase también

Referencias

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