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Articulo de referencia

Nirmatrelvir

Estructura cristalina de rayos X (PDB:7SI9 y 7VH8) del inhibidor de la proteasa del SARS-CoV-2, nirmatrelvir, unido a la enzima proteasa viral 3CLpro . Diagrama de cintas de la ...

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Estructura cristalina de rayos X PDB:7si9
Estructura cristalina de rayos X (PDB:7SI9 y 7VH8) del inhibidor de la proteasa del SARS-CoV-2, nirmatrelvir, unido a la enzima proteasa viral 3CLpro . Diagrama de cintas de la proteína con el fármaco representado en forma de barras. Los residuos catalíticos (His41, Cys145) se muestran en forma de barras amarillas.

El nirmatrelvir es un medicamento antiviral desarrollado por Pfizer que actúa como un inhibidor de la proteasa tipo 3C activo por vía oral . [3] [4] [5] [6] [7] Es parte de una combinación de nirmatrelvir/ritonavir utilizada para tratar la COVID-19 y que se vende bajo la marca Paxlovid. [8]

Desarrollo

Farmacéutico

Las proteasas coronavirales escinden múltiples sitios en la poliproteína viral , generalmente después de que haya residuos de glutamina . Los primeros trabajos sobre rinovirus humanos relacionados mostraron que la cadena lateral flexible de glutamina en los inhibidores podría reemplazarse por una pirrolidona rígida . [9] [10] Estos medicamentos se habían desarrollado aún más antes de la pandemia de COVID-19 para otras enfermedades, incluido el SARS . [11] La utilidad de apuntar a la proteasa 3CL en un entorno del mundo real se demostró por primera vez en 2018 cuando se usó GC376 (un profármaco de GC373) para tratar la enfermedad por coronavirus felino previamente 100% letal, la peritonitis infecciosa felina , causada por el coronavirus felino . [12] Nirmatrelvir y GC373 son ambos peptidomiméticos , comparten la pirrolidona mencionada anteriormente en la posición P1 y son inhibidores competitivos. Usan un nitrilo y un aldehído respectivamente para unirse a la cisteína catalítica . [13] [14] Pfizer investigó dos series de compuestos, con nitrilo y benzotiazol-2-il cetona como grupo reactivo, respectivamente, y al final se decidió por utilizar nitrilo. [15]

El nirmatrelvir se desarrolló mediante la modificación del candidato clínico anterior lufotrelvir , [16] [ cita completa requerida ] [17] [18] que también es un inhibidor de la proteasa covalente pero su elemento activo es un profármaco de fosfato de una hidroxicetona . El lufotrelvir debe administrarse por vía intravenosa, lo que limita su uso a un entorno hospitalario. La modificación gradual del tripéptido peptidomimético condujo al nirmatrelvir, que es adecuado para la administración oral . [3] Los cambios clave incluyen una reducción en el número de donantes de enlaces de hidrógeno y el número de enlaces rotativos mediante la introducción de un aminoácido no canónico bicíclico rígido (específicamente, un "anillo de ciclopropilo fusionado con dos grupos metilo" [15] ), que imita el residuo de leucina encontrado en inhibidores anteriores. Este residuo se había utilizado previamente en la síntesis de boceprevir . [19]

La terc-leucina (abreviatura: Tle) utilizada en la posición P3 del nirmatrelvir se identificó por primera vez como el aminoácido no canónico óptimo en un posible fármaco dirigido a la proteasa similar a 3C del SARS-CoV-2 mediante química combinatoria (tecnología de biblioteca de sustratos combinatorios híbridos). [20] [21] El residuo similar a la leucina resultó en la pérdida de un contacto cercano con una glutamina en la proteasa similar a 3C. [15] Para compensar, Pfizer intentó agregar metanosulfonamida , acetamida y trifluoroacetamida, descubriendo que de los tres, la trifluoroacetamida resultó en una biodisponibilidad oral superior. [15]

Química y farmacología

Los detalles completos de la síntesis de nirmatrelvir fueron publicados por primera vez por científicos de Pfizer.

En el penúltimo paso, un aminoácido homoquiral sintético se acopla con una aminoamida homoquiral utilizando la carbodiimida soluble en agua EDCI como agente de acoplamiento . El intermedio resultante se trata luego con el reactivo de Burgess , que deshidrata el grupo amida al nitrilo del producto. [3]

El nirmatrelvir es un inhibidor covalente que se une directamente al residuo de cisteína catalítica (Cys145) de la enzima cisteína proteasa . [22]

En el medicamento combinado nirmatrelvir/ritonavir , el ritonavir actúa para retardar el metabolismo del nirmatrelvir a través de la inhibición de la enzima citocromo , aumentando así la concentración circulante del fármaco principal. [23] Este efecto también se utiliza en la terapia contra el VIH , donde el ritonavir se utiliza en combinación con otro inhibidor de la proteasa para mejorar de manera similar su farmacocinética. [24]

Sociedad y cultura

Licencias

En noviembre de 2021, Pfizer firmó un acuerdo de licencia con el Medicines Patent Pool, respaldado por las Naciones Unidas, para permitir la fabricación y venta de nirmatrelvir en 95 países. [25] Pfizer afirmó que el acuerdo permitirá a los fabricantes de medicamentos locales producir la píldora "con el objetivo de facilitar un mayor acceso a la población mundial". El acuerdo excluye a varios países con importantes brotes de COVID-19, entre ellos Brasil, China, Rusia, Argentina y Tailandia. [26] [27]

Nombres

Nirmatrelvir es el nombre común internacional [28]

Investigación

La investigación que condujo al nirmatrelvir comenzó en marzo de 2020, cuando Pfizer lanzó formalmente un proyecto en su planta de Cambridge, Massachusetts, para desarrollar medicamentos antivirales para tratar la COVID-19. [15] En julio de 2020, los químicos de Pfizer pudieron sintetizar nirmatrelvir por primera vez. [15] En septiembre de 2020, Pfizer completó un estudio farmacocinético en ratas que sugirió que el nirmatrelvir podría administrarse por vía oral. [15] La síntesis real del fármaco para la investigación de laboratorio y para los ensayos clínicos se llevó a cabo en la planta de Pfizer en Groton, Connecticut . [29]

En febrero de 2021, Pfizer lanzó el primer ensayo de fase I de la compañía de PF-07321332 (nirmatrelvir) [30] en su unidad de investigación clínica en New Haven, Connecticut . [29]

Un estudio publicado en marzo de 2023 informó que el tratamiento con nirmatrelvir dentro de los cinco días posteriores a la infección inicial redujo el riesgo de COVID prolongada en relación con los pacientes que no recibieron Paxlovid. [31]

Un estudio de 2024 concluyó que “el tiempo hasta el alivio sostenido de todos los signos y síntomas de la COVID-19 no difirió significativamente entre los participantes que recibieron nirmatrelvir-ritonavir y los que recibieron placebo”. [32]

Referencias

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