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proteasa similar a 3C

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La proteasa tipo 3C ( 3CL pro ) o proteasa principal ( M pro ), formalmente conocida como endopeptidasa C30 , [ 2 ] es la proteasa principal que se encuentra en los coronavirus . Escinde la poliproteína del coronavirus en once sitios conservados. Es una proteasa de cisteína y un miembro del clan PA de proteasas . Tiene una díada catalítica de cisteína-histidina en su sitio activo y escinde un enlace peptídico Gln– ( Ser / Ala / Gly ) .

La Comisión de Enzimas se refiere a esta familia como proteinasa principal del coronavirus del SARS ( M pro ; EC 3.4.22.69 ). La proteasa 3CL corresponde a la proteína no estructural 5 del coronavirus (nsp5). El término "3C" en el nombre común se refiere a la proteasa 3C (3C pro ), que es una proteasa homóloga presente en los picornavirus .

Función

La proteasa tipo 3C es capaz de escindir catalíticamente un enlace peptídico entre una glutamina en la posición P1 y un aminoácido pequeño ( serina , alanina o glicina ) en la posición P1'. La 3CLpro del coronavirus SARS puede, por ejemplo, escindir los siguientes péptidos : [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]

TSAVL Q - S GFRK-NH2 y SGVTF Q - G KFKK son los dos péptidos que corresponden a los dos sitios de autocorte de la proteinasa similar a SARS 3C.

La proteasa es importante en el procesamiento de la poliproteína replicasa del coronavirus ( P0C6U8 ). Es la principal proteasa en los coronavirus y corresponde a la proteína no estructural 5 (nsp5). [ 6 ] Escinde la poliproteína del coronavirus en 11 sitios conservados. La proteasa 3CL tiene una díada catalítica de cisteína-histidina en su sitio activo. [ 4 ] El azufre de la cisteína actúa como nucleófilo y el anillo de imidazol de la histidina como base general . [ 7 ]

Nomenclatura

Entre los nombres alternativos proporcionados por la CE se incluyen 3CLpro , proteasa similar a 3C , proteasa similar a 3C del coronavirus , Mpro , proteasa similar a 3C del SARS , proteasa 3CL del coronavirus del SARS , peptidasa principal del coronavirus del SARS , proteasa principal del coronavirus del SARS , enzima 3CLpro del SARS-CoV , proteasa principal del SARS-CoV , Mpro del SARS-CoV y proteasa principal del coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave .

Como objetivo del tratamiento

Nirmatrelvir unido a 3CL PDB : 7RFW
Nirmatrelvir , un inhibidor de 3CLpro desarrollado por Pfizer en ensayos clínicos de fase II/III como fármaco combinado con ritonavir . [ 9 ] [ 10 ]

Se están desarrollando varios inhibidores de la proteasa dirigidos a 3CLpro y 3Cpro homóloga , incluidos CLpro-1 , GC376 , rupintrivir , lufotrelvir , PF-07321332 y AG7404 . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 1 ] El profármaco PF-07304814 (lufotrelvir), administrado por vía intravenosa, entró en ensayos clínicos en septiembre de 2020. [ 15 ]

Después de los ensayos clínicos, en diciembre de 2021, el medicamento oral nirmatrelvir (anteriormente PF-07321332) estuvo disponible comercialmente bajo autorizaciones de uso de emergencia (EUA), como parte de la terapia combinada de nirmatrelvir/ritonavir (nombre comercial Paxlovid). [ 16 ] [ 17 ] En mayo de 2023, el medicamento recibió la aprobación completa de la FDA para adultos de alto riesgo, mientras que los niños de 12 a 18 años aún estaban cubiertos por la EUA. [ 18 ]

El inhibidor de la proteasa similar a 3C, ensitrelvir, recibió autorización para tratar la COVID-19 en Japón en 2022. [ 19 ] [ 20 ]

En 2022, una campaña de cribado virtual a gran escala de 235 millones de moléculas logró identificar un nuevo inhibidor de amplio espectro dirigido a la proteasa principal de varios coronavirus. Curiosamente, no se trata de un peptidomimético. [ 21 ]

Diagrama de unión de ligando que muestra los residuos de aminoácidos en contacto con un inhibidor de proteasa peptidomimético unido covalentemente . Las pequeñas esferas rojas son moléculas de agua . [ 1 ]

Otras proteasas 3C (o similares)

Las proteasas tipo 3C (3C(L)pro) se encuentran ampliamente en virus de ARN monocatenario (+) . Todas ellas son proteasas de cisteína con un plegamiento similar al de la quimotripsina (clan PA), que utilizan una díada o tríada catalítica . Comparten algunas similitudes generales en cuanto a la especificidad del sustrato y la eficacia de los inhibidores. Se dividen en subfamilias según la similitud de secuencia, que corresponden a la familia de virus en la que se encuentran: [ 22 ]

Se conocen miembros adicionales de Potyviridae y Nidovirales no Coronaviridae . [ 23 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Dai W, Zhang B, Jiang XM, Su H, Li J, Zhao Y, et  al. (junio de 2020). "Diseño basado en la estructura de candidatos a fármacos antivirales dirigidos a la proteasa principal del SARS-CoV-2" . Science . 368 ( 6497): 1331– 1335. Bibcode : 2020Sci...368.1331D . doi : 10.1126/science.abb4489 . PMC 7179937. PMID 32321856 .  
  2. ↑ Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (agosto de 2021). "Explorando el mecanismo de unión del inhibidor de la proteasa del SARS-CoV-2 PF-07321332 a través de simulaciones de dinámica molecular y energía libre de unión" . International Journal of Molecular Sciences . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524. PMID 34502033 .  
  3. ↑ Goetz DH, Choe Y, Hansell E, Chen YT, McDowell M, Jonsson CB, Roush WR, McKerrow J, Craik CS (julio de 2007). "Perfil de especificidad de sustrato e identificación de una nueva clase de inhibidor para la proteasa principal del coronavirus del SARS". Biochemistry . 46 (30): 8744– 52. doi : 10.1021/bi0621415 . PMID 17605471 . 
  4. 1 2 Fan K, Wei P, Feng Q, Chen S, Huang C, Ma L, Lai B, Pei J, Liu Y, Chen J, Lai L (enero de 2004). "Biosíntesis, purificación y especificidad de sustrato de la proteinasa 3C similar al coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo" . The Journal of Biological Chemistry . 279 (3): 1637– 42. doi : 10.1074/jbc.m310875200 . PMC 7980035. PMID 14561748 .  
  5. ↑ Akaji K, Konno H, Onozuka M, Makino A, Saito H, Nosaka K (noviembre de 2008). "Evaluación de inhibidores de péptido-aldehído utilizando el mutante R188I de la proteasa 3CL del SARS como un mutante resistente a la proteólisis" . Bioorganic & Medicinal Chemistry . 16 (21): 9400–8 . doi : 10.1016/j.bmc.2008.09.057 . PMC 7126698. PMID 18845442 .  
  6. ↑ Fehr AR, Perlman S (2015). "Coronavirus: una visión general de su replicación y patogénesis". En Maier HJ, Bickerton E, Britton P (eds.). Coronaviruses . Methods in Molecular Biology. Vol. 1282. Springer. pp. 1–23 . doi : 10.1007/978-1-4939-2438-7_1 . ISBN   978-1-4939-2438-7. PMC 4369385 . PMID 25720466 . Ver sección: Estructura del virión.  
  7. ↑ Ryu YB, Park SJ, Kim YM, Lee JY, Seo WD, Chang JS, et al. (marzo de 2010). " Efectos inhibidores de la 3CLpro del SARS-CoV de los triterpenos quinona-metida de Tripterygium regelii" . Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 20 (6): 1873– 6. doi : 10.1016/j.bmcl.2010.01.152 . ISSN 0960-894X . PMC 7127101. PMID 20167482 .    
  8. ↑ Chuck CP, Chow HF, Wan DC, Wong KB (2011). "Perfilado de especificidades de sustrato de proteasas tipo 3C de coronavirus de los grupos 1, 2a, 2b y 3" . PLOS ONE . 6 (11) e27228. Bibcode : 2011PLoSO...627228C . doi : 10.1371/ journal.pone.0027228 . PMC 3206940. PMID 22073294 .  
  9. ↑ Vandyck K, Deval J (agosto de 2021). "Consideraciones para el descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la proteasa de cisteína similares a la 3-quimotripsina dirigidos a la infección por SARS-CoV-2" . Curr Opin Virol . 49 : 36–40 . doi : 10.1016/j.coviro.2021.04.006 . PMC 8075814. PMID 34029993 .  
  10. ↑ "Pfizer comienza la administración de dosis en el ensayo de fase II/III de un fármaco antiviral para la Covid-19" . Clinical Trials Arena . 2 de septiembre de 2021.
  11. ↑ Tian D, Liu Y, Liang C, Xin L, Xie X, Zhang D, Wan M, Li H, Fu X, Liu H, Cao W (mayo de 2021). "Una revisión actualizada de las opciones terapéuticas emergentes de moléculas pequeñas para la COVID-19" . Biomedicine & Pharmacotherapy . 137 111313. doi : 10.1016/j.biopha.2021.111313 . PMC 7857046. PMID 33556871 .  
  12. ↑ Morse JS, Lalonde T, Xu S, Liu WR (marzo de 2020). "Aprendiendo del pasado: posibles opciones urgentes de prevención y tratamiento para infecciones respiratorias agudas graves causadas por el 2019-nCoV" . ChemBioChem . 21 ( 5): 730–738 . Bibcode : 2020ChBCh..21..730M . doi : 10.1002/cbic.202000047 . PMC 7162020. PMID 32022370 .  
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  14. ^ Ramajayam R, Tan KP, Liang PH (octubre de 2011). "Desarrollo reciente de inhibidores de proteasa 3C y 3CL para el descubrimiento de fármacos anticoronavirus y antipicornavirus". Transacciones de la sociedad bioquímica . 39 (5): 1371– 5. doi : 10.1042/BST0391371 . PMID 21936817 . 
  15. ↑ "Primer estudio en humanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética tras dosis únicas ascendentes y múltiples ascendentes de PF-07304814 en participantes hospitalizados con COVID-19" . Ensayos clínicos . 24 de junio de 2021. Consultado el 3 de julio de 2021 .
  16. ↑ Hoja informativa para profesionales sanitarios: Autorización de uso de emergencia de Paxlovid (PDF) (Informe técnico). Pfizer . 22 de diciembre de 2021. LAB-1492-0.8. Archivado del original el 23 de diciembre de 2021.
  17. ↑ «Pfizer recibe autorización de uso de emergencia de la FDA de EE. UU. para un nuevo tratamiento antiviral oral contra la COVID-19» (Comunicado de prensa). Pfizer . 22 de diciembre de 2021. Archivado del original el 22 de diciembre de 2021. Consultado el 22 de diciembre de 2021 a través de Business Wire.
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  19. ↑ "Xocova (ácido fumárico de ensitrelvir) comprimidos de 125 mg aprobados en Japón para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2, bajo el Sistema de Aprobación Regulatoria de Emergencia" . Shionogi (Comunicado de prensa). 22 de noviembre de 2022. Consultado el 28 de noviembre de 2022 .
  20. ↑ Lenharo, Mariana (18 de octubre de 2023). "Nueva píldora ayuda a que la pérdida del olfato y el gusto por COVID desaparezca rápidamente" . Scientific American . doi : 10.1038/d41586-023-03244-7 . PMID 37853192. Consultado el 28 de octubre de 2023 . 
  21. ↑ Luttens A, Gullberg H, Abdurakhmanov E, Vo DD, Akaberi D, Talibov VO, et al. (febrero de 2022). "Ultralarge Virtual Screening Identifies SARS-CoV-2 Main Protease Inhibitors with Broad-Spectrum Activity against Coronaviruses" . J Am Chem Soc . 144 (7): 2905– 2920. Bibcode : 2022JAChS.144.2905L . doi : 10.1021/jacs.1c08402 . ISSN 0002-7863 . PMC 8848513 . PMID 35142215 .    
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  23. ^ Ziebuhr J, Bayer S, Cowley JA, Gorbalenya AE (enero de 2003). "La proteinasa similar a 3C de un nidovirus de invertebrados vincula homólogos de coronavirus y potyvirus" . Revista de Virología . 77 (2): 1415– 26. doi : 10.1128/jvi.77.2.1415-1426.2003 . PMC 140795 . PMID 12502857 .  

Lecturas adicionales

  • Chuck CP, Chow HF, Wan DC, Wong KB (2 de noviembre de 2011). "Perfilado de especificidades de sustrato de proteasas tipo 3C de coronavirus de los grupos 1, 2a, 2b y 3" . PLOS ONE . 6 (11) e27228. Bibcode : 2011PLoSO...627228C . doi : 10.1371/journal.pone.0027228 . PMC 3206940. PMID 22073294 .  
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