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Articulo de referencia

Núcleo accumbens

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El núcleo accumbens ( NAc o NAcc ; también conocido como núcleo accumbens , o antiguamente como núcleo accumbens septi , del latín ' núcleo adyacente al tabique ') es una región en el prosencéfalo basal rostral al área preóptica del hipotálamo . [ 1 ] El núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio forman colectivamente el estriado ventral . El estriado ventral y el estriado dorsal forman colectivamente el estriado , que es el componente principal de los ganglios basales . [ 2 ] Las neuronas dopaminérgicas de la vía mesolímbica se proyectan sobre las neuronas espinosas medianas GABAérgicas del núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio. [ 3 ] [ 4 ] Cada hemisferio cerebral tiene su propio núcleo accumbens, que se puede dividir en dos estructuras: el núcleo accumbens central y la corteza del núcleo accumbens. Estas subestructuras presentan diferente morfología y funciones.

Diferentes subregiones del NAcc (núcleo vs. corteza) y subpoblaciones neuronales dentro de cada región ( neuronas espinosas medianas de tipo D1 vs. tipo D2 ) son responsables de diferentes funciones cognitivas . [ 5 ] [ 6 ] En su conjunto, el núcleo accumbens tiene un papel significativo en el procesamiento cognitivo de la motivación , la aversión , la recompensa (es decir, la saliencia del incentivo , el placer y el refuerzo positivo ) y el aprendizaje por refuerzo (por ejemplo, la transferencia pavloviana-instrumental ); [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] por lo tanto, tiene un papel significativo en la adicción . [ 4 ] [ 8 ] Además, parte del núcleo accumbens está centralmente involucrada en la inducción del sueño de ondas lentas . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] El núcleo accumbens desempeña un papel menor en el procesamiento del miedo (una forma de aversión), la impulsividad y el efecto placebo . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] También está involucrado en la codificación de nuevos programas motores . [ 4 ]

Estructura

El núcleo accumbens es un conjunto de neuronas que se describe como compuesto por una capa externa y un núcleo interno. [ 4 ]

Aporte

Las principales aferencias glutamatérgicas al núcleo accumbens incluyen la corteza prefrontal (en particular la corteza prelimbica y la corteza infralímbica ), la amígdala basolateral , el hipocampo ventral , los núcleos talámicos (específicamente los núcleos talámicos de la línea media y los núcleos intralaminares del tálamo ) y las proyecciones glutamatérgicas del área tegmental ventral (ATV). [ 18 ] El núcleo accumbens recibe aferencias dopaminérgicas del área tegmental ventral, que se conectan a través de la vía mesolímbica . El núcleo accumbens se describe a menudo como una parte de un circuito cortico-ganglios basales-tálamo-cortical . [ 19 ]

Las aferencias dopaminérgicas del VTA modulan la actividad de las neuronas GABAérgicas dentro del núcleo accumbens. Estas neuronas se activan directa o indirectamente por drogas euforizantes (p. ej., anfetaminas , opiáceos , etc.) y al participar en experiencias gratificantes (p. ej., sexo, música, ejercicio, etc.). [ 20 ] [ 21 ]

Otra fuente importante de información proviene del CA1 y el subículo ventral del hipocampo hacia el área dorsomedial del núcleo accumbens. Ligeras despolarizaciones de las células en el núcleo accumbens se correlacionan con la positividad de las neuronas del hipocampo, haciéndolas más excitables. Las células correlacionadas con estos estados excitados de las neuronas espinosas medianas en el núcleo accumbens se comparten por igual entre el subículo y el CA1. Se ha observado que las neuronas del subículo se hiperpolarizan (aumentan la negatividad) mientras que las neuronas del CA1 presentan una actividad en "onda" (disparan > 50  Hz) para lograr esta preparación. [ 22 ]

El núcleo accumbens es una de las pocas regiones que recibe una alta densidad de proyecciones histaminérgicas del núcleo tuberomamilar (la única fuente de neuronas histaminérgicas en el cerebro). [ 23 ]

Producción

Las neuronas de salida del núcleo accumbens envían proyecciones axonales a los ganglios basales y al análogo ventral del globo pálido , conocido como pálido ventral (VP). El VP, a su vez, proyecta al núcleo dorsomedial del tálamo dorsal , que proyecta a la corteza prefrontal, así como de vuelta al estriado ventral y dorsal . Otras eferencias del núcleo accumbens incluyen conexiones con la cola del área tegmental ventral , [ 24 ] la sustancia negra y la formación reticular del puente . [ 1 ]

Caparazón

La envoltura del núcleo accumbens ( envoltura NAcc ) es una subestructura del núcleo accumbens. La envoltura y el núcleo juntos forman el núcleo accumbens completo.

Ubicación: La corteza es la región externa del núcleo accumbens y, a diferencia del núcleo, se considera parte de la amígdala extendida , ubicada en su polo rostral.

Tipos celulares: Las neuronas en el núcleo accumbens son mayoritariamente neuronas espinosas medianas (MSN) que contienen principalmente receptores de dopamina de tipo D1 (es decir, DRD1 y DRD5 ) o de tipo D2 (es decir, DRD2 , DRD3 y DRD4 ) . Una subpoblación de MSN contiene receptores de tipo D1 y D2, con aproximadamente el 40% de las MSN estriatales que expresan ARNm tanto de DRD1 como de DRD2 . [ 19 ] [ 25 ] [ 26 ] Estas MSN NAcc de tipo mixto con receptores de tipo D1 y D2 se encuentran mayoritariamente confinadas a la corteza del NAcc. [ 19 ] Las neuronas en la corteza, en comparación con el núcleo, tienen una menor densidad de espinas dendríticas , menos segmentos terminales y menos segmentos ramificados que las del núcleo. Las neuronas de la capa se proyectan a la parte subcomisural del pálido ventral , así como al área tegmental ventral y a extensas áreas del hipotálamo y la amígdala extendida. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] 

Función: La corteza del núcleo accumbens está involucrada en el procesamiento cognitivo de la recompensa , incluyendo reacciones subjetivas de "gusto" a ciertos estímulos placenteros , saliencia motivacional y refuerzo positivo . [ 4 ] [ 5 ] [ 30 ] [ 31 ] También se ha demostrado que la corteza del NAcc media la transferencia pavloviana-instrumental específica , un fenómeno en el que un estímulo condicionado clásicamente modifica la conducta operante . [ 32 ] [ 9 ] [ 10 ] Un "punto caliente hedónico" o centro de placer que es responsable del componente placentero o de "gusto" de algunas recompensas intrínsecas también se encuentra en un pequeño compartimento dentro de la corteza medial del NAcc. [ 30 ] [ 33 ] [ 34 ] Las drogas adictivas tienen un mayor efecto en la liberación de dopamina en la corteza que en el núcleo. [ 4 ]

Centro

El núcleo accumbens ( NAcc core ) es la subestructura interna del núcleo accumbens.

Ubicación: El núcleo accumbens forma parte del estriado ventral , situado dentro de los ganglios basales.

Tipos celulares: El núcleo del NAcc está compuesto principalmente por neuronas espinosas medianas que contienen principalmente receptores de dopamina de tipo D1 o D2. Las neuronas espinosas medianas de tipo D1 median los procesos cognitivos relacionados con la recompensa, [ 5 ] [ 35 ] [ 36 ] mientras que las neuronas espinosas medianas de tipo D2 median la cognición relacionada con la aversión. [ 6 ] Las neuronas del núcleo, en comparación con las neuronas de la corteza, tienen una mayor densidad de espinas dendríticas, segmentos ramificados y segmentos terminales. Desde el núcleo, las neuronas se proyectan a otras áreas subcorticales como el globo pálido y la sustancia negra. El GABA es uno de los principales neurotransmisores en el NAcc, y los receptores de GABA también son abundantes. [ 27 ] [ 29 ]

Función: El núcleo accumbens está involucrado en el procesamiento cognitivo de la función motora relacionada con la recompensa y el refuerzo, y la regulación del sueño de ondas lentas . [ 4 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Específicamente, el núcleo codifica nuevos programas motores que facilitan la adquisición de una recompensa determinada en el futuro. [ 4 ] Las neuronas de la vía indirecta (es decir, de tipo D2) en el núcleo del NAcc que coexpresan receptores de adenosina A 2A promueven el sueño de ondas lentas de forma dependiente de la activación. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] También se ha demostrado que el núcleo del NAcc media la transferencia pavloviana-instrumental general , un fenómeno en el que un estímulo condicionado clásicamente modifica la conducta operante. [ 32 ] [ 9 ] [ 10 ]

Tipos de células

Aproximadamente el 95% de las neuronas en el NAcc son neuronas espinosas medianas (MSN) GABAérgicas que expresan principalmente receptores de tipo D1 o D2; [ 20 ] alrededor del 1-2% de los tipos neuronales restantes son interneuronas colinérgicas grandes sin espinas y otro 1-2% son interneuronas GABAérgicas. [ 20 ] En comparación con las MSN GABAérgicas en la corteza, las del núcleo tienen una mayor densidad de espinas dendríticas, segmentos de ramificación y segmentos terminales. Desde el núcleo, las neuronas se proyectan a otras áreas subcorticales como el globo pálido y la sustancia negra. El GABA es uno de los principales neurotransmisores en el NAcc, y los receptores GABA también son abundantes. [ 27 ] [ 29 ] Estas neuronas también son las principales neuronas de proyección o salida del núcleo accumbens.

Neuroquímica

Algunos de los neurotransmisores, neuromoduladores y hormonas que actúan a través de receptores dentro del núcleo accumbens incluyen:

Dopamina : La dopamina se libera en el núcleo accumbens tras la exposición a estímulos gratificantes , incluidas drogas recreativas como anfetaminas sustituidas , cocaína , nicotina y morfina . [ 37 ] [ 38 ]

Fenetilamina y tiramina : La fenetilamina y la tiramina son aminas traza que se sintetizan en neuronas que expresan la enzima hidroxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC), que incluye todas las neuronas dopaminérgicas. [ 39 ] Ambos compuestos funcionan como neuromoduladores dopaminérgicos que regulan la recaptación y liberación de dopamina en el Nacc a través de interacciones con VMAT2 y TAAR1 en el terminal axónico de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas.

Glucocorticoides y dopamina: Los receptores de glucocorticoides son los únicos receptores de corticosteroides en la corteza del núcleo accumbens. Actualmente se sabe que la L-DOPA , los esteroides y, específicamente, los glucocorticoides son los únicos compuestos endógenos conocidos que pueden inducir problemas psicóticos, por lo que comprender el control hormonal sobre las proyecciones dopaminérgicas con respecto a los receptores de glucocorticoides podría conducir a nuevos tratamientos para los síntomas psicóticos. Un estudio reciente demostró que la supresión de los receptores de glucocorticoides provocó una disminución en la liberación de dopamina, lo que podría dar lugar a futuras investigaciones con fármacos antiglucocorticoides para aliviar potencialmente los síntomas psicóticos. [ 40 ]

GABA: Un estudio reciente en ratas que utilizó agonistas y antagonistas de GABA indicó que los receptores GABA A en la corteza del NAcc tienen un control inhibitorio sobre el comportamiento de giro influenciado por la dopamina, y los receptores GABA B tienen un control inhibitorio sobre el comportamiento de giro mediado por la acetilcolina . [ 27 ] [ 41 ]

Glutamato : Los estudios han demostrado que el bloqueo local de los receptores glutamatérgicos NMDA en el núcleo accumbens (NAcc) afectó el aprendizaje espacial. [ 42 ] Otro estudio demostró que tanto los receptores NMDA como los AMPA (ambos receptores de glutamato ) desempeñan funciones importantes en la regulación del aprendizaje instrumental. [ 43 ]

Serotonina (5-HT): En general, las sinapsis de 5-HT son más abundantes y presentan un mayor número de contactos sinápticos en la corteza del núcleo accumbens que en el núcleo. Además, son más grandes y gruesas, y contienen más vesículas de núcleo denso de gran tamaño que sus homólogas en el núcleo.

Función

Recompensa y refuerzo

El núcleo accumbens, al ser una parte del sistema de recompensa, juega un papel importante en el procesamiento de estímulos gratificantes, estímulos reforzantes (p. ej., comida y agua) y aquellos que son tanto gratificantes como reforzantes (drogas adictivas, sexo y ejercicio). [ 4 ] [ 44 ] La respuesta predominante de las neuronas en el núcleo accumbens a la recompensa sacarosa es la inhibición; lo opuesto es cierto en respuesta a la administración de quinina aversiva . [ 45 ] Evidencia sustancial de manipulación farmacológica también sugiere que reducir la excitabilidad de las neuronas en el núcleo accumbens es gratificante, como, por ejemplo, sería cierto en el caso de la estimulación del receptor μ-opioide . [ 46 ] La señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en el núcleo accumbens aumenta selectivamente durante la percepción de imágenes agradables y emocionalmente excitantes y durante la imaginación mental de escenas agradables y emocionales. Sin embargo, dado que se cree que la señal BOLD es una medida indirecta de la excitación neta regional a la inhibición, se desconoce hasta qué punto la señal BOLD mide el procesamiento dependiente de la valencia. [ 47 ] [ 48 ] Debido a la abundancia de entradas del NAcc provenientes de regiones límbicas y a las fuertes salidas del NAcc hacia las regiones motoras, Gordon Mogensen ha descrito el núcleo accumbens como la interfaz entre el sistema límbico y el motor. [ 49 ] [ 50 ]

Ajuste de las reacciones apetitivas y defensivas en la corteza del núcleo accumbens. (Arriba) El bloqueo de AMPA requiere la función de D1 para producir conductas motivadas, independientemente de la valencia, y la función de D2 para producir conductas defensivas. El agonismo de GABA, por otro lado, no requiere la función del receptor de dopamina. (Abajo) La expansión de las regiones anatómicas que producen conductas defensivas bajo estrés y conductas apetitivas en el entorno doméstico producidas por el antagonismo de AMPA. Esta flexibilidad es menos evidente con el agonismo de GABA. [ 51 ]

El núcleo accumbens está causalmente relacionado con la experiencia del placer. Las microinyecciones de agonistas μ-opioides, agonistas δ-opioides o agonistas κ-opioides en el cuadrante rostrodorsal de la capa medial aumentan el "gusto", mientras que las inyecciones más caudales pueden inhibir las reacciones de disgusto, las reacciones de gusto o ambas. [ 30 ] Las regiones del núcleo accumbens a las que se les puede atribuir un papel causal en la producción de placer son limitadas tanto anatómica como químicamente, ya que además de los agonistas opioides, solo los endocannabinoides pueden aumentar el gusto. En el núcleo accumbens en su conjunto, la dopamina, los agonistas del receptor GABA o los antagonistas AMPA modifican únicamente la motivación, mientras que lo mismo ocurre con los opioides y los endocannabinoides fuera del punto caliente en la capa medial. Existe un gradiente rostro-caudal para la potenciación de las respuestas apetitivas frente a las temerosas, estas últimas consideradas tradicionalmente como dependientes únicamente de la función del receptor D1, mientras que las primeras requieren tanto la función de D1 como de D2. Una interpretación de este hallazgo, la hipótesis de la desinhibición, postula que la inhibición de las MSN del núcleo accumbens (que son GABAérgicas) desinhibe las estructuras posteriores, permitiendo la expresión de conductas apetitivas o consumatorias. [ 52 ] Los efectos motivacionales de los antagonistas de AMPA, y en menor medida de los agonistas de GABA, son anatómicamente flexibles. Las condiciones estresantes pueden expandir las regiones inductoras del miedo, mientras que un entorno familiar puede reducir su tamaño. Además, la entrada cortical de la corteza orbitofrontal (COF) sesga la respuesta hacia la conducta apetitiva, y la entrada infralímbica , equivalente a la corteza cingulada subgenual humana, suprime la respuesta independientemente de la valencia. [ 30 ]

El núcleo accumbens no es ni necesario ni suficiente para el aprendizaje instrumental, aunque las manipulaciones pueden afectar el desempeño en tareas de aprendizaje instrumental. Una tarea donde el efecto de las lesiones del NAcc es evidente es la transferencia pavloviana-instrumental (TPI), donde una señal asociada a una recompensa específica o general puede mejorar la respuesta instrumental. Las lesiones en el núcleo del NAcc perjudican el desempeño después de la devaluación e inhiben el efecto de la TPI general. Por otro lado, las lesiones en la corteza solo perjudican el efecto de la TPI específica. Se cree que esta distinción refleja respuestas condicionadas consumatorias y apetitivas en la corteza y el núcleo del NAcc, respectivamente. [ 53 ]

En el estriado dorsal, se ha observado una dicotomía entre las MSN D1 y D2, siendo las primeras reforzadoras y potenciadoras de la locomoción , y las segundas aversivas y reductoras de la misma . Tradicionalmente se ha asumido que esta distinción también se aplica al núcleo accumbens, pero la evidencia de estudios farmacológicos y optogenéticos es contradictoria. Además, un subconjunto de MSN del NAcc expresa tanto MSN D1 como D2, y la activación farmacológica de los receptores D1 frente a los D2 no necesariamente activa exactamente las poblaciones neuronales. Si bien la mayoría de los estudios no muestran ningún efecto de la estimulación optogenética selectiva de las MSN D1 o D2 sobre la actividad locomotora, un estudio ha informado una disminución en la locomoción basal con la estimulación de las MSN D2. Mientras que dos estudios han informado efectos reforzadores reducidos de la cocaína con la activación de las MSN D2, un estudio no ha informado ningún efecto. También se ha informado que la activación de las neuronas espinosas medianas D2 del núcleo accumbens (NAcc D2-MSN) mejora la motivación, según lo evaluado por el PIT, y la actividad del receptor D2 es necesaria para los efectos reforzadores de la estimulación del área tegmental ventral (VTA). [ 54 ] Un estudio de 2018 informó que la activación de las neuronas espinosas medianas D2 mejoró la motivación al inhibir el pálido ventral, desinhibiendo así el VTA. [ 55 ]

Comportamiento materno

Un estudio de resonancia magnética funcional (RMf) realizado en 2005 encontró que cuando las ratas madre estaban en presencia de sus crías, las regiones del cerebro involucradas en el refuerzo, incluido el núcleo accumbens, estaban altamente activas. [ 56 ] Los niveles de dopamina aumentan en el núcleo accumbens durante el comportamiento materno, mientras que las lesiones en esta área alteran dicho comportamiento. [ 57 ] Cuando a las mujeres se les presentan imágenes de bebés no emparentados, las RMf muestran una mayor actividad cerebral en el núcleo accumbens y el núcleo caudado adyacente, proporcional al grado en que las mujeres encuentran a estos bebés "lindos". [ 58 ]

Aversión

La activación de las MSN de tipo D1 en el núcleo accumbens está implicada en la recompensa, mientras que la activación de las MSN de tipo D2 en el núcleo accumbens promueve la aversión . [ 6 ]

sueño de ondas lentas

A finales de 2017, estudios en roedores que utilizaron métodos optogenéticos y quimiogenéticos encontraron que las neuronas espinosas medianas de la vía indirecta (es decir, de tipo D2) en el núcleo accumbens central que coexpresan receptores de adenosina A 2A y se proyectan al pálido ventral están involucradas en la regulación del sueño de ondas lentas . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] En particular, la activación optogenética de estas neuronas del núcleo NAcc de la vía indirecta induce sueño de ondas lentas y la activación quimiogenética de las mismas neuronas aumenta el número y la duración de los episodios de sueño de ondas lentas. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] La inhibición quimiogenética de estas neuronas del núcleo NAcc suprime el sueño. [ 12 ] [ 13 ] Por el contrario, las neuronas espinosas medianas de tipo D2 en la corteza del NAcc que expresan receptores de adenosina A 2A no tienen ningún papel en la regulación del sueño de ondas lentas. [ 12 ] [ 13 ]

Importancia clínica

Adicción

Los modelos actuales de adicción por consumo crónico de drogas implican alteraciones en la expresión génica en la proyección mesocorticolímbica . [ 20 ] [ 59 ] [ 60 ] Los factores de transcripción más importantes que producen estas alteraciones son ΔFosB , la proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico ( cAMP ) ( CREB ) y el factor nuclear kappa B ( NFκB ). [ 20 ] ΔFosB es el factor de transcripción génica más significativo en la adicción, ya que su sobreexpresión viral o genética en el núcleo accumbens es necesaria y suficiente para muchas de las adaptaciones neuronales y efectos conductuales (por ejemplo, aumentos dependientes de la expresión en la autoadministración y la sensibilización a la recompensa ) observados en la adicción a las drogas. [ 20 ] [ 35 ] [ 61 ] La sobreexpresión de ΔFosB se ha relacionado con adicciones al alcohol (etanol) , cannabinoides , cocaína , metilfenidato , nicotina , opioides , fenciclidina , propofol y anfetaminas sustituidas , entre otras. [ 20 ] [ 59 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] Los aumentos en la expresión de ΔJunD en el núcleo accumbens pueden reducir o, con un gran aumento, incluso bloquear la mayoría de las alteraciones neuronales observadas en el abuso crónico de drogas (es decir, las alteraciones mediadas por ΔFosB). [ 20 ]

ΔFosB también juega un papel importante en la regulación de las respuestas conductuales a las recompensas naturales, como la comida apetitosa, el sexo y el ejercicio. [ 20 ] [ 21 ] Las recompensas naturales, como las drogas de abuso, inducen ΔFosB en el núcleo accumbens, y la adquisición crónica de estas recompensas puede resultar en un estado adictivo patológico similar a través de la sobreexpresión de ΔFosB. [ 20 ] [ 21 ] [ 44 ] En consecuencia, ΔFosB es el factor de transcripción clave involucrado también en las adicciones a las recompensas naturales; [ 20 ] [ 21 ] [ 44 ] en particular, ΔFosB en el núcleo accumbens es crítico para los efectos reforzadores de la recompensa sexual. [ 21 ] La investigación sobre la interacción entre las recompensas naturales y las farmacológicas sugiere que los psicoestimulantes y el comportamiento sexual actúan sobre mecanismos biomoleculares similares para inducir ΔFosB en el núcleo accumbens y poseen efectos de sensibilización cruzada que están mediados a través de ΔFosB. [ 44 ] [ 64 ]

De forma similar a las recompensas farmacológicas, las recompensas no farmacológicas también aumentan el nivel de dopamina extracelular en la corteza del núcleo accumbens (NAcc). La liberación de dopamina inducida por fármacos en la corteza y el núcleo del NAcc generalmente no es propensa a la habituación (es decir, al desarrollo de tolerancia a los fármacos : una disminución en la liberación de dopamina tras la exposición repetida a los mismos); por el contrario, la exposición repetida a fármacos que inducen la liberación de dopamina en la corteza y el núcleo del NAcc suele dar lugar a la sensibilización (es decir, la cantidad de dopamina que se libera en el NAcc tras la exposición repetida a los mismos aumenta como resultado de dicha exposición). La sensibilización de la liberación de dopamina en la corteza del NAcc tras la exposición repetida a los fármacos sirve para fortalecer las asociaciones estímulo-fármaco (es decir, el condicionamiento clásico que se produce cuando el consumo de fármacos se asocia repetidamente con estímulos ambientales) y estas asociaciones se vuelven menos propensas a la extinción (es decir, resulta más difícil "desaprender" estas asociaciones condicionadas clásicamente entre el consumo de fármacos y los estímulos ambientales). Tras repetidos emparejamientos, estos estímulos ambientales condicionados clásicamente (por ejemplo, contextos y objetos que se asocian frecuentemente con el consumo de drogas) suelen convertirse en señales de consumo de drogas que funcionan como reforzadores secundarios del consumo de drogas (es decir, una vez establecidas estas asociaciones, la exposición a un estímulo ambiental emparejado desencadena un deseo o ansia de consumir la droga con la que se ha asociado ). [ 27 ] [ 38 ]

A diferencia de lo que ocurre con las drogas, la liberación de dopamina en la corteza del NAcc por muchos tipos de estímulos no farmacológicos gratificantes suele experimentar habituación tras la exposición repetida (es decir, la cantidad de dopamina que se libera tras la exposición futura a un estímulo no farmacológico gratificante normalmente disminuye como resultado de la exposición repetida a dicho estímulo). [ 27 ] [ 38 ]

Depresión

En abril de 2007, dos equipos de investigación informaron haber insertado electrodos en el núcleo accumbens para utilizar la estimulación cerebral profunda en el tratamiento de la depresión grave . [ 65 ] En 2010, los experimentos informaron que la estimulación cerebral profunda del núcleo accumbens logró disminuir los síntomas depresivos en el 50 % de los pacientes que no respondieron a otros tratamientos, como la terapia electroconvulsiva . [ 66 ] El núcleo accumbens también se ha utilizado como objetivo para tratar a pequeños grupos de pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo refractario a la terapia. [ 67 ]

Ablación

Para tratar la adicción y en un intento por tratar la enfermedad mental, se ha realizado la ablación por radiofrecuencia del núcleo accumbens. Los resultados son inconclusos y controvertidos. [ 68 ] [ 69 ]

Efecto placebo

Se ha demostrado que la activación del NAcc ocurre en anticipación de la efectividad de un fármaco cuando a un usuario se le administra un placebo , lo que indica un papel contribuyente del núcleo accumbens en el efecto placebo . [ 16 ] [ 70 ]

Imágenes adicionales

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Carlson NR (2013). Fisiología del comportamiento (11.ª  ed.). Boston: Pearson.
  2. ↑ Núcleo accumbens
  3. ↑ Ikemoto S (noviembre de 2010). " Circuitos de recompensa cerebral más allá del sistema dopaminérgico mesolímbico: una teoría neurobiológica" . Neuroscience and Biobehavioral Reviews . 35 (2): 129– 50. doi : 10.1016/j.neubiorev.2010.02.001 . PMC 2894302. PMID 20149820. Estudios recientes sobre la autoadministración intracraneal de neuroquímicos (fármacos) encontraron que las ratas aprenden a autoadministrarse varios fármacos en las estructuras dopaminérgicas mesolímbicas: el área tegmental ventral posterior, el núcleo accumbens de la capa media y el tubérculo olfatorio medial. ... En la década de 1970 se reconoció que el tubérculo olfatorio contiene un componente estriatal, que está lleno de neuronas espinosas medianas GABAérgicas que reciben entradas glutamatérgicas de regiones corticales y entradas dopaminérgicas del VTA y se proyectan al pálido ventral al igual que el núcleo accumbens.   Figura 3: El cuerpo estriado ventral y la autoadministración de anfetamina.
  4. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: Fundamentos para la neurociencia clínica (2.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 147–148 , 367, 376. ISBN   978-0-07-148127-4Las neuronas dopaminérgicas del ATV desempeñan un papel fundamental en la motivación, el comportamiento relacionado con la recompensa (Capítulo 15), la atención y diversas formas de memoria. Esta organización del sistema dopaminérgico, con una amplia proyección desde un número limitado de cuerpos celulares, permite respuestas coordinadas a nuevas y potentes recompensas. Así, actuando en diversos campos terminales, la dopamina confiere relevancia motivacional ("deseo") a la recompensa misma o a las señales asociadas (región de la corteza del núcleo accumbens), actualiza el valor asignado a diferentes objetivos a la luz de esta nueva experiencia (corteza prefrontal orbital), ayuda a consolidar diversas formas de memoria (amígdala e hipocampo) y codifica nuevos programas motores que facilitarán la obtención de esta recompensa en el futuro (región central del núcleo accumbens y estriado dorsal). En este ejemplo, la dopamina modula el procesamiento de la información sensoriomotora en diversos circuitos neuronales para maximizar la capacidad del organismo de obtener recompensas futuras.  ... El circuito de recompensa cerebral al que se dirigen las drogas adictivas normalmente media el placer y el fortalecimiento de conductas asociadas con reforzadores naturales, como la comida, el agua y el contacto sexual. Las neuronas dopaminérgicas en el VTA se activan con la comida y el agua, y la liberación de dopamina en el NAc se estimula por la presencia de reforzadores naturales, como la comida, el agua o una pareja sexual.  ... El NAc y el VTA son componentes centrales del circuito subyacente a la recompensa y la memoria de la recompensa. Como se mencionó anteriormente, la actividad de las neuronas dopaminérgicas en el VTA parece estar vinculada a la predicción de la recompensa. El NAc está involucrado en el aprendizaje asociado con el refuerzo y la modulación de las respuestas motoras a estímulos que satisfacen necesidades homeostáticas internas. La corteza del NAc parece ser particularmente importante para las acciones iniciales de las drogas dentro del circuito de recompensa; las drogas adictivas parecen tener un mayor efecto sobre la liberación de dopamina en la corteza que en el núcleo del NAc.
  5. 1 2 3 Saddoris MP, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM (agosto de 2015). "Dinámica diferencial de liberación de dopamina en el núcleo accumbens central y periférico revela señales complementarias para la predicción de errores y la motivación de incentivo" . The Journal of Neuroscience . 35 (33): 11572– 82. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2344-15.2015 . PMC 4540796. PMID 26290234. Aquí, hemos descubierto que la liberación de dopamina en tiempo real dentro del núcleo accumbens (un objetivo principal de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo) varía notablemente entre las subregiones central y periférico. En el núcleo, la dinámica de la dopamina es coherente con las teorías basadas en el aprendizaje (como el error de predicción de recompensa), mientras que en la corteza, la dopamina es coherente con las teorías basadas en la motivación (por ejemplo, la saliencia del incentivo).  
  6. 1 2 3 Calipari ES, Bagot RC, Purushothaman I, Davidson TJ, Yorgason JT, Peña CJ, Walker DM, Pirpinias ST, Guise KG, Ramakrishnan C, Deisseroth K, Nestler EJ (marzo de 2016). "Las imágenes in vivo identifican la firma temporal de las neuronas espinosas medianas D1 y D2 en la recompensa de la cocaína" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (10): 2726– 31. Bibcode : 2016PNAS..113.2726C . doi : 10.1073/pnas.1521238113 . PMC 4791010. PMID 26831103 . El aumento de la actividad del sistema dopaminérgico mesolímbico es un mecanismo central que subyace a las acciones reforzantes y gratificantes de las drogas de abuso, incluida la cocaína, así como a la búsqueda compulsiva de drogas que se desarrolla con el tiempo y caracteriza un estado de adicción (10-12). La acción de la dopamina en el NAc está mediada predominantemente a través de la activación de los receptores de dopamina D1 o D2 que se expresan en poblaciones en gran medida no superpuestas de neuronas espinosas medianas (MSN) (13). Estos dos subtipos de MSN ejercen efectos opuestos sobre el comportamiento, con la activación optogenética de las neuronas de tipo D1 promoviendo el refuerzo positivo y aumentando la formación de asociaciones de recompensa-contexto de cocaína y la activación de las neuronas de tipo D2 siendo aversiva y disminuyendo la recompensa de cocaína (14, 15); se observan diferencias relacionadas en las respuestas conductuales en respuesta a agonistas o antagonistas de los receptores D1 frente a D2 (16). ... Trabajos anteriores han demostrado que la estimulación optogenética de las neuronas espinosas medianas D1 promueve la recompensa, mientras que la estimulación de las neuronas espinosas medianas D2 produce aversión.   
  7. ↑ Wenzel JM, Rauscher NA, Cheer JF, Oleson EB (enero de 2015). "Un papel para la liberación fásica de dopamina dentro del núcleo accumbens en la codificación de la aversión: una revisión de la literatura neuroquímica" . ACS Chemical Neuroscience . 6 (1): 16– 26. doi : 10.1021/cn500255p . PMC 5820768. PMID 25491156. Por lo tanto, los estímulos que provocan miedo son capaces de alterar diferencialmente la transmisión fásica de dopamina a través de las subregiones del NAcc. Los autores proponen que el aumento observado en la dopamina de la corteza del NAcc probablemente refleja una saliencia motivacional general, tal vez debido al alivio de un estado de miedo inducido por el EC cuando no se administra el EI (descarga eléctrica en el pie). Este razonamiento está respaldado por un informe de Budygin y colegas 112 que muestra que, en ratas anestesiadas, la finalización del pellizco de la cola produce una liberación aumentada de dopamina en el caparazón.  
  8. 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Capítulo 10: Control neural y neuroendocrino del medio interno». En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: Fundamentos de la neurociencia clínica (2.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. pág. 266. ISBN   978-0-07-148127-4La dopamina actúa en el núcleo accumbens para otorgar significado motivacional a los estímulos asociados con la recompensa .
  9. 1 2 3 Salamone JD, Pardo M, Yohn SE, López-Cruz L, SanMiguel N, Correa M (2016). "Dopamina mesolímbica y la regulación del comportamiento motivado". Neurociencia conductual de la motivación . Temas actuales en neurociencias conductuales. Vol. 27. pp. 231–57 . doi : 10.1007/7854_2015_383 . ISBN   978-3-319-26933-7. PMID 26323245 . Numerosas evidencias indican que la DA del accumbens es importante para el acercamiento pavloviano y la transferencia pavloviana-instrumental [(PIT)] ... La PIT es un proceso conductual que refleja el impacto de los estímulos condicionados pavlovianos (EC) en la respuesta instrumental. Por ejemplo, la presentación de un EC pavloviano emparejado con comida puede aumentar la producción de conductas instrumentales reforzadas con comida, como presionar una palanca. La PIT específica del resultado ocurre cuando el estímulo incondicionado pavloviano (EI) y el reforzador instrumental son el mismo estímulo, mientras que se dice que la PIT general ocurre cuando el EI pavloviano y el reforzador son diferentes. ... Evidencia más reciente indica que el núcleo y la corteza del accumbens parecen mediar diferentes aspectos de la PIT; las lesiones e inactivación de la corteza redujeron la PIT específica del resultado, mientras que las lesiones e inactivación del núcleo suprimieron la PIT general (Corbit y Balleine 2011). Estas diferencias entre el núcleo y la corteza probablemente se deban a las diferentes entradas anatómicas y salidas palidales asociadas con estas subregiones del accumbens (Root et al. 2015). Estos resultados llevaron a Corbit y Balleine (2011) a sugerir que el núcleo del accumbens media los efectos excitatorios generales de las señales relacionadas con la recompensa. El PIT proporciona un proceso conductual fundamental mediante el cual los estímulos condicionados pueden ejercer efectos activadores sobre la respuesta instrumental.   
  10. 1 2 3 Corbit LH, Balleine BW (2016). Aprendizaje y procesos motivacionales que contribuyen a la transferencia pavloviana-instrumental y sus bases neuronales: dopamina y más allá . Temas actuales en neurociencias del comportamiento. Vol. 27. págs. 259–89 . doi : 10.1007/7854_2015_388 . ISBN   978-3-319-26933-7PMID 26695169. Estos efectos sugieren que estados motivacionales específicos modulan los efectos estimulantes de los procesos de incentivos pavlovianos en el desempeño instrumental ... Los hallazgos conductuales están respaldados por evidencia de que circuitos neuronales distintos centrados en el núcleo y la corteza del NAc median las formas generales y específicas de transferencia, respectivamente, y el trabajo en curso está comenzando a explicar cómo los procesos de aprendizaje pavloviano e instrumental que ocurren de forma independiente y en momentos separados se integran dentro de los circuitos neuronales que rigen el control conductual.  
  11. 1 2 3 4 Cherasse Y, Urade Y (noviembre de 2017). " El zinc dietético actúa como modulador del sueño" . International Journal of Molecular Sciences. 18 (11): 2334. doi: 10.3390/ijms18112334. PMC 5713303. PMID 29113075. Más recientemente , el laboratorio de Fuller también descubrió que el sueño puede promoverse mediante la activación de una población de neuronas gamma-aminobutíricas (GABAérgicas) ubicadas en la zona parafacial [11,12], mientras que el papel de las neuronas GABAérgicas que expresan A2AR del núcleo accumbens [13] y el cuerpo estriado acaba de ser revelado [14,15].  
  12. 1 2 3 4 5 6 7 Valencia Garcia S, Fort P (febrero de 2018). "Núcleo accumbens, una nueva área reguladora del sueño a través de la integración de estímulos motivacionales" . Acta Pharmacologica Sinica . 39 (2): 165– 166. doi : 10.1038/aps.2017.168 . PMC 5800466. PMID 29283174. El núcleo accumbens comprende un contingente de neuronas que expresan específicamente el subtipo de receptor postsináptico A2A (A2AR), lo que las hace excitables por la adenosina, su agonista natural dotado de poderosas propiedades promotoras del sueño[4]. ... En ambos casos, la gran activación de las neuronas que expresan A2AR en el NAc promueve el sueño de ondas lentas (SOL) al aumentar el número y la duración de los episodios. ... Tras la activación optogenética del núcleo, se observó una promoción similar del sueño de ondas lentas (SWS), mientras que no se indujeron efectos significativos al activar las neuronas que expresan A2AR dentro de la corteza.    
  13. 1 2 3 4 5 6 7 Oishi Y, Xu Q, Wang L, Zhang BJ, Takahashi K, Takata Y, Luo YJ, Cherasse Y, Schiffmann SN, de Kerchove d'Exaerde A, Urade Y, Qu WM, Huang ZL, Lazarus M (septiembre de 2017). "El sueño de ondas lentas está controlado por un subconjunto de neuronas centrales del núcleo accumbens en ratones" . Nature Communications . 8 (1) 734. Bibcode : 2017NatCo...8..734O . doi : 10.1038/s41467-017-00781-4 . PMC 5622037. PMID 28963505 . Aquí demostramos que la activación quimiogenética u optogenética de las neuronas de la vía indirecta que expresan el receptor de adenosina excitatorio A2A en la región central del núcleo accumbens induce fuertemente el sueño de ondas lentas. La inhibición quimiogenética de las neuronas de la vía indirecta del núcleo accumbens impide la inducción del sueño, pero no afecta el rebote homeostático del sueño.  
  14. ^ Yuan XS, Wang L, Dong H, Qu WM , Yang SR, Cherasse Y, Lazarus M , Schiffmann SN, d'Exaerde AK, Li RX, Huang ZL (octubre de 2017). "Las neuronas receptoras 2A controlan el sueño del período activo a través de las neuronas de parvalbúmina en el globo pálido externo" . eVida . 6e29055 . doi : 10.7554/eLife.29055 . PMC 5655138 . PMID 29022877 .  
  15. ↑ Schwienbacher I, Fendt M, Richardson R, Schnitzler HU (noviembre de 2004). "La inactivación temporal del núcleo accumbens interrumpe la adquisición y expresión del sobresalto potenciado por el miedo en ratas". Brain Research . 1027 ( 1–2 ): 87–93 . doi : 10.1016/j.brainres.2004.08.037 . PMID 15494160. S2CID 18338111 .  
  16. 1 2 Zubieta JK, Stohler CS (marzo de 2009). "Mecanismos neurobiológicos de las respuestas al placebo" . Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1156 ( 1): 198– 210. Bibcode : 2009NYASA1156..198Z . doi : 10.1111/j.1749-6632.2009.04424.x . PMC 3073412. PMID 19338509 .  
  17. ^ Basar K, Sesia T, Groenewegen H, Steinbusch HW, Visser-Vandewalle V, Temel Y (diciembre de 2010). "Núcleo accumbens e impulsividad". Avances en Neurobiología . 92 (4): 533– 57. doi : 10.1016/j.pneurobio.2010.08.007 . PMID 20831892 . S2CID 16964212 .  
  18. ↑ Gipson CD, Kupchik YM, Kalivas PW (enero de 2014). " Plasticidad sináptica rápida y transitoria en la adicción" . Neuropharmacology . 76 Pt B: 276–86 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2013.04.032 . PMC 3762905. PMID 23639436. Dentro de un circuito simplificado PFC-NAc-VTA, el NAc sirve como una "puerta de enlace" a través de la cual la información sobre la dirección de la salida conductual se procesa desde la corteza límbica a los subcircuitos motores. Se cree que la transición a la búsqueda compulsiva de drogas surge de una capacidad deteriorada de este subcircuito para procesar eficazmente la información sobre contingencias ambientales negativas, lo que lleva a una incapacidad para inhibir respuestas prepotentes asociadas a las drogas; por lo tanto, el adicto se vuelve propenso a la recaída.  Figura 1: Aferencias glutamatérgicas al núcleo accumbens implicadas en la conducta adictiva.
  19. 1 2 3 Yager LM, Garcia AF, Wunsch AM, Ferguson SM (agosto de 2015). "Los entresijos del cuerpo estriado: su papel en la adicción a las drogas" . Neuroscience . 301 : 529–541 . doi : 10.1016 /j.neuroscience.2015.06.033 . PMC 4523218. PMID 26116518 . [El cuerpo estriado] recibe entradas dopaminérgicas del área tegmental ventral (VTA) y de la sustancia negra (SNr) y entradas glutamatérgicas de varias áreas, incluyendo la corteza, el hipocampo, la amígdala y el tálamo (Swanson, 1982; Phillipson y Griffiths, 1985; Finch, 1996; Groenewegen et al., 1999; Britt et al., 2012). Estas entradas glutamatérgicas hacen contacto en las cabezas de las espinas dendríticas de las neuronas de proyección espinosas medianas GABAérgicas (MSN) del estriado, mientras que las entradas dopaminérgicas hacen sinapsis en el cuello de la espina, lo que permite una interacción importante y compleja entre estas dos entradas en la modulación de la actividad de las MSN ... También debe señalarse que hay una pequeña población de neuronas en el NAc que coexpresan receptores D1 y D2, aunque esto está restringido en gran medida a la corteza del NAc (Bertran-Gonzalez et al., 2008). ... Las neuronas en las subdivisiones del núcleo y la corteza del NAc también difieren funcionalmente. El núcleo del NAc está involucrado en el procesamiento de estímulos condicionados, mientras que la corteza del NAc es más importante en el procesamiento de estímulos incondicionados; Clásicamente, se piensa que estas dos poblaciones de MSN del estriado tienen efectos opuestos en la salida de los ganglios basales. La activación de las dMSN causa una excitación neta del tálamo que resulta en un bucle de retroalimentación cortical positivo; de esta manera actúan como una señal de inicio para comenzar el comportamiento. Sin embargo, la activación de las iMSN provoca una inhibición neta de la actividad talámica, lo que resulta en un bucle de retroalimentación cortical negativa y, por lo tanto, sirve como un freno para inhibir el comportamiento ... también hay evidencia creciente de que las iMSN juegan un papel en la motivación y la adicción (Lobo y Nestler, 2011; Grueter et al., 2013). ... En conjunto, estos datos sugieren que las iMSN normalmente actúan para restringir el comportamiento de consumo de drogas y el reclutamiento de estas neuronas puede, de hecho, ser protector contra el desarrollo del consumo compulsivo de drogas.      
  20. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Robison AJ, Nestler EJ (octubre de 2011). "Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la adicción" . Nature Reviews. Neuroscience . 12 (11): 623– 37. doi : 10.1038/nrn3111 . PMC 3272277. PMID 21989194. ΔFosB se ha vinculado directamente a varios comportamientos relacionados con la adicción ... Es importante destacar que la sobreexpresión genética o viral de ΔJunD, un mutante dominante negativo de JunD que antagoniza la actividad transcripcional mediada por ΔFosB y otras AP-1, en el NAc o OFC bloquea estos efectos clave de la exposición a las drogas 14,22–24 . Esto indica que ΔFosB es necesario y suficiente para muchos de los cambios producidos en el cerebro por la exposición crónica a drogas. ΔFosB también se induce en las MSN de NAc de tipo D1 por el consumo crónico de varias recompensas naturales, incluyendo sacarosa, alimentos ricos en grasas, sexo, correr en la rueda, donde promueve ese consumo 14,26–30 . Esto implica a ΔFosB en la regulación de las recompensas naturales en condiciones normales y quizás durante estados patológicos similares a la adicción. ... El 95% de las neuronas de NAc son MSN GABAérgicas (neuronas espinosas medianas), que se pueden diferenciar aún más en aquellas MSN que expresan el receptor de dopamina D1 (MSN de tipo D1) y expresan dinorfina y sustancia P y aquellas que expresan el receptor de dopamina D2 (MSN de tipo D2) y expresan encefalina 132 . La inducción farmacológica de ΔFosB 133,134 y los efectos de ΔFosB y G9a sobre la morfología y el comportamiento celular difieren entre las MSN de tipo D1 y de tipo D2 135 y la actividad neuronal de estos dos tipos de células causa efectos opuestos sobre las propiedades gratificantes de la cocaína 131. ... Alrededor del 1-2% de las neuronas del NAc son interneuronas colinérgicas grandes sin espinas, que han demostrado desempeñar un papel importante en la recompensa de la cocaína 130 y un número similar son interneuronas GABAérgicas, cuya función se comprende menos.     
  21. 1 2 3 4 5 Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, Giordano J, Oscar-Berman M, Gold M (2012). "Sexo, drogas y rock 'n' roll: hipótesis de activación mesolímbica común en función de polimorfismos de genes de recompensa" . Journal of Psychoactive Drugs . 44 (1): 38– 55. doi : 10.1080/02791072.2012.662112 . PMC 4040958. PMID 22641964. Se ha descubierto que el gen deltaFosB en el NAc es fundamental para los efectos de refuerzo de la recompensa sexual. Pitchers y colegas (2010) informaron que la experiencia sexual provocó la acumulación de DeltaFosB en varias regiones límbicas del cerebro, incluyendo el NAc, la corteza prefrontal medial, el VTA, el núcleo caudado y el putamen, pero no el núcleo preóptico medial. A continuación, se midió la inducción de c-Fos, un objetivo descendente (reprimido) de DeltaFosB, en animales sexualmente experimentados y no experimentados. El número de células c-Fos-IR inducidas por el apareamiento disminuyó significativamente en los animales sexualmente experimentados en comparación con los controles sexualmente no experimentados. Finalmente, se manipularon los niveles de DeltaFosB y su actividad en el NAc mediante transferencia génica mediada por virus para estudiar su posible papel en la mediación de la experiencia sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia. Los animales con sobreexpresión de DeltaFosB mostraron una mayor facilitación del desempeño sexual con la experiencia sexual en comparación con los controles. En contraste, la expresión de DeltaJunD, un socio de unión dominante negativo de DeltaFosB, atenuó la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual y atrofia el mantenimiento a largo plazo de la facilitación en comparación con el grupo de sobreexpresión de DeltaFosB. En conjunto, estos hallazgos respaldan un papel crítico de la expresión de DeltaFosB en el NAc en los efectos reforzadores del comportamiento sexual y la facilitación del desempeño sexual inducida por la experiencia sexual. ... tanto la adicción a las drogas como la adicción sexual representan formas patológicas de neuroplasticidad junto con la aparición de comportamientos aberrantes que implican una cascada de cambios neuroquímicos principalmente en el circuito de recompensa del cerebro.   
  22. ↑ Goto Y, O'Donnell P (febrero de 2001). " Actividad sincrónica en el hipocampo y el núcleo accumbens in vivo" . The Journal of Neuroscience . 21 (4): RC131. doi : 10.1523/jneurosci.21-04-j0003.2001 . PMC 6762233. PMID 11160416 .  
  23. ↑ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). «Capítulo 6: Sistemas de proyección amplia: monoaminas, acetilcolina y orexina». En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: fundamentos para la neurociencia clínica (2.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 175-176 . ISBN   978-0-07-148127-4Dentro del cerebro, la histamina es sintetizada exclusivamente por neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en el núcleo tuberomamilar (NTM), ubicado en el hipotálamo posterior. En los seres humanos, existen aproximadamente 64 000 neuronas histaminérgicas por lado. Estas células proyectan por todo el cerebro y la médula espinal. Las áreas que reciben proyecciones especialmente densas incluyen la corteza cerebral, el hipocampo, el neoestriado, el núcleo accumbens, la amígdala y el hipotálamo. Si bien la función mejor caracterizada del sistema histaminérgico en el cerebro es la regulación del sueño y la vigilia, la histamina también está involucrada en el aprendizaje y la memoria . Asimismo, parece que la histamina participa en la regulación de la alimentación y el equilibrio energético.  
  24. ↑ Barrot M, Sesack SR, Georges F, Pistis M, Hong S, Jhou TC (octubre de 2012). "Frenando los sistemas dopaminérgicos: una nueva estructura maestra GABA para las funciones mesolímbicas y nigroestriatales" . The Journal of Neuroscience . 32 (41): 14094–101 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.3370-12.2012 . PMC 3513755. PMID 23055478 .  
  25. ↑ Ferré S, Lluís C, Justinova Z, Quiroz C, Orru M, Navarro G, Canela EI, Franco R, Goldberg SR (junio de 2010). " Interacciones del receptor de adenosina-cannabinoide. Implicaciones para la función estriatal" . Br . J. Pharmacol . 160 (3): 443– 453. doi : 10.1111/j.1476-5381.2010.00723.x . PMC 2931547. PMID 20590556. Dos clases de MSN, que se distribuyen homogéneamente en el estriado, se pueden diferenciar por su conectividad de salida y su expresión de receptores de dopamina y adenosina y neuropéptidos. En el estriado dorsal (representado principalmente por el núcleo caudado-putamen), las MSN encefalinérgicas conectan el estriado con el globo pálido (globo pálido lateral) y expresan el péptido encefalina y una alta densidad de receptores de dopamina D2 y adenosina A2A (también expresan receptores de adenosina A1), mientras que las MSN dinorfinérgicas conectan el estriado con la sustancia negra (pars compacta y reticulata) y el núcleo entopeduncular (globo pálido medial) y expresan los péptidos dinorfina y sustancia P y receptores de dopamina D1 y adenosina A1 pero no A2A ... Estos dos fenotipos diferentes de MSN también están presentes en el estriado ventral (representado principalmente por el núcleo accumbens y el tubérculo olfatorio). Sin embargo, aunque son fenotípicamente iguales a sus contrapartes dorsales, tienen algunas diferencias en términos de conectividad. Primero, no solo las MSN encefalinérgicas sino también las dinorfinérgicas proyectan al contraparte ventral del globo pálido lateral, el pálido ventral, que, de hecho, tiene características tanto del globo pálido lateral como del medial en su conectividad aferente y eferente. Además del pálido ventral, el globo pálido medial y la sustancia negra-VTA, el estriado ventral envía proyecciones a la amígdala extendida, el hipotálamo lateral y el núcleo tegmental pedunculopontino. ... También es importante mencionar que un pequeño porcentaje de MSN tiene un fenotipo mixto y expresa receptores D1 y D2 (Surmeier et al., 1996).    
  26. ↑ Nishi A, Kuroiwa M, Shuto T (julio de 2011). " Mecanismos para la modulación de la señalización del receptor de dopamina d(1) en neuronas estriatales" . Front Neuroanat . 5 : 43. doi : 10.3389/fnana.2011.00043 . PMC 3140648. PMID 21811441. La dopamina desempeña funciones críticas en la regulación de las funciones psicomotoras en el cerebro (Bromberg-Martin et al., 2010; Cools, 2011; Gerfen y Surmeier, 2011). Los receptores de dopamina son una superfamilia de receptores acoplados a proteínas G heptahelicoidales y se agrupan en dos categorías, receptores tipo D1 (D1, D5) y tipo D2 (D2, D3, D4), según sus propiedades funcionales para estimular la adenilil ciclasa (AC) a través de Gs/olf e inhibir la AC a través de Gi/o, respectivamente ... Se ha demostrado que los receptores D1 forman el hetero-oligómero con los receptores D2, y que el hetero-oligómero de receptores D1-D2 se acopla preferentemente a la señalización Gq/PLC (Rashid et al., 2007a,b). La expresión de los receptores de dopamina D1 y D2 está mayoritariamente segregada en las neuronas de la vía directa e indirecta en el estriado dorsal, respectivamente (Gerfen et al., 1990; Hersch et al., 1995; Heiman et al., 2008). Sin embargo, se sabe que una cierta proporción de neuronas espinosas medianas expresan receptores D1 y D2 (Hersch et al., 1995). El análisis de la expresión génica mediante la técnica de RT-PCR de célula única estimó que el 40% de las neuronas espinosas medianas expresan ARNm de los receptores D1 y D2 (Surmeier et al., 1996).   
  27. 1 2 3 4 5 6 Shirayama Y, Chaki S (octubre de 2006). "Neuroquímica del núcleo accumbens y su relevancia para la depresión y la acción antidepresiva en roedores" . Current Neuropharmacology . 4 (4): 277– 91. doi : 10.2174/157015906778520773 . PMC 2475798. PMID 18654637 .  
  28. ↑ Meredith GE, Agolia R, Arts MP, Groenewegen HJ, Zahm DS (septiembre de 1992). "Diferencias morfológicas entre las neuronas de proyección del núcleo y la corteza en el núcleo accumbens de la rata". Neuroscience . 50 ( 1): 149– 62. doi : 10.1016/0306-4522(92)90389-j . PMID 1383869. S2CID 11278705 .  
  29. 1 2 3 Meredith GE, Pennartz CM , Groenewegen HJ (1993). "El marco celular para la señalización química en el núcleo accumbens". Señalización química en los ganglios basales . Progress in Brain Research. Vol. 99. págs. 3–24 . doi : 10.1016/s0079-6123(08)61335-7 . ISBN   978-0-444-81562-0. PMID 7906426 . 
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  31. ↑ Baliki MN, Mansour A, Baria AT, Huang L, Berger SE, Fields HL, Apkarian AV (octubre de 2013). " La partición del núcleo accumbens humano en un núcleo y una corteza putativos disocian la codificación de valores para la recompensa y el dolor" . The Journal of Neuroscience . 33 (41): 16383–93 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.1731-13.2013 . PMC 3792469. PMID 24107968. Evidencia reciente indica que la inactivación de los receptores D2, en la vía estriatopallidal indirecta en roedores, es necesaria tanto para la adquisición como para la expresión del comportamiento aversivo, y la activación del receptor D1 de la vía directa controla el aprendizaje basado en la recompensa (Hikida et al., 2010; Hikida et al., 2013). Parece que podemos concluir que las vías directas e indirectas del NAc, a través de los receptores D1 y D2, cumplen funciones distintas de anticipación y valoración en la corteza y el núcleo del NAc, lo cual es consistente con las observaciones sobre la segregación espacial y la diversidad de respuestas de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo para condiciones gratificantes y aversivas, algunas codificando valor motivacional, otras saliencia motivacional, cada una conectada con redes cerebrales distintas y teniendo funciones distintas en el control motivacional (Bromberg-Martin et al., 2010; Cohen et al., 2012; Lammel et al., 2013). ... Por lo tanto, los resultados anteriores, junto con las observaciones actuales, implican que la respuesta pshell del NAc refleja una señal de predicción/anticipación o saliencia, y la respuesta pcore del NAc es una respuesta de valoración (señal predictiva de recompensa) que señala el valor de refuerzo negativo del cese del dolor (es decir, analgesia anticipada).   
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