Oxígeno1

OXGR1 , es decir, receptor 1 de 2-oxoglutarato (también conocido como GPR99, receptor E de leucotrieno cisteinílico, es decir, CysLT _E , y receptor 3 de leucotrieno cisteinílico, es decir, CysLT3 ^{[5] [6]} ) es un receptor acoplado a proteína G ubicado en las membranas superficiales de ciertas células. Funciona uniéndose a uno de sus ligandos y, por lo tanto, volviéndose activo en el desencadenamiento de respuestas preprogramadas en sus células parentales. Se ha demostrado que OXGR1 es activado por α-cetoglutarato, ^[7] itaconato, ^[8] y tres leucotrienos que contienen cisteinilo (abreviados como CysLT), leucotrieno E4 (es decir, LTE4), LTC4 y LTD4 . ^{[5] [9]} El α-cetoglutarato y el itaconato son las formas dianiónicas del ácido α-cetoglutárico y del ácido itacónico , respectivamente. Los ácidos α-cetoglutárico e itacónico son ácidos dicarboxílicos de cadena corta que tienen dos grupos carboxilo (anotados como - CO ₂ H ), ambos unidos a hidrógeno (es decir, H ⁺ ). Sin embargo, a niveles de pH básicos (es decir, pH>7) en prácticamente todos los tejidos animales, el ácido α-cetoglutárico y el ácido itacónico salen casi exclusivamente como α-cetoglutarato e itaconato, es decir, con sus residuos carboxilo cargados negativamente (anotados como - CO ₂ ), porque no están unidos a H ⁺ (véase la teoría ácido-base conjugada ). Son el α-cetoglutarato y el itaconato, no los ácidos α-cetoglutárico o itacónico, los que activan OXGR1. ^{[7] [8]} ${\estilo de visualización ^{-}}$

En 2001, se identificó un gen humano proyectado para codificar un receptor acoplado a proteína G (es decir, un receptor que estimula las células activando proteínas G ). Su producto proteico se clasificó como un receptor huérfano , es decir, un receptor cuyo ligando activador y función son desconocidos. La secuencia de aminoácidos proyectada de la proteína codificada por este gen tenía similitudes con el receptor purinérgico , P2Y1 , y por lo tanto podría, como P2Y1, ser un receptor para purinas . Este estudio nombró al nuevo receptor y a su gen GPR80 y GPR80 , respectivamente. ^[10] Poco después, un segundo estudio encontró este mismo gen, indicó que codificaba para un receptor acoplado a proteína G, tenía una secuencia de aminoácidos similar a dos receptores purinérgicos , P2Y1 y GPR91 , y determinó que una gran serie de nucleótidos de purina, otros nucleótidos y derivados de estos compuestos no activaban este receptor. El estudio nombró a este receptor GPR99. ^[11] Un tercer estudio publicado en 2004 informó que un receptor huérfano acoplado a proteína G con una secuencia de aminoácidos similar a la familia de nucleótidos del receptor P2Y fue activado por dos purinas, adenosina y monofosfato de adenosina . El estudio nominó a este receptor como un receptor purinérgico y lo denominó receptor P2Y15. ^[12] Sin embargo, una revisión en 2004 de estos tres estudios por miembros del Subcomité de Nomenclatura y Clasificación del Receptor P2Y de la Unión Internacional de Farmacología decidió que GPR80/GPR99 no es un receptor para adenosina, monofosfato de adenosina o cualquier otro nucleótido. ^[13] Un cuarto estudio, también publicado en 2004, encontró que las células portadoras de GPR80/GPR99 respondían al α-cetoglutarato. ^[14] En 2013, la IUPHAR aceptó este informe y los nombres OXGR1 y OXGR1 para el receptor sensible al α-cetoglutarato y su gen, respectivamente. ^[15] En 2013, un quinto estudio descubrió que LTE4, LTC4 y LTD4 activaban OXGR1. ^[5] Finalmente, un estudio de 2023 proporcionó evidencia de que el itaconato también activaba OXGR1. ^{[8] [16]}

El gen humano OXGR1 se encuentra en el cromosoma 13 en la posición 13q32.2; es decir, reside en la posición 32.2 (es decir, región 3, banda 2, subbanda 2) en el brazo "q" (es decir, brazo largo) del cromosoma 13. ^{[11] [17]} OXGR1 codifica un receptor acoplado a proteína G que está principalmente vinculado a proteínas G heterotriméricas que contienen la subunidad alfa Gq y las activa . Cuando se une a uno de sus ligandos, OXGR1 activa vías celulares reguladas por la subunidad alfa Gq (ver Funciones de las vías alfa Gq ) que estimulan las respuestas celulares que estas vías están programadas para provocar. ^{[18] [19]}

OXGR1 es el receptor de α-cetoglutarato, LTE4, LTC4, LTD4 e itaconato. Estos ligandos tienen las siguientes potencias relativas para estimular respuestas en cultivos de células que expresan OXGR1 humano: ^[8]

LTE4 >> LTC4 = LTD4 > α-cetoglutarato = itaconato

LTE4 es capaz de estimular respuestas en al menos algunas de sus células objetivo en concentraciones tan bajas como unos pocos picomoles /litro ^{[5] [8]} mientras que LTC4, LTD4, α-cetoglutarato e itaconato requieren niveles mucho más altos para hacerlo. ^{[6] [16]}

Las potencias relativas que tienen LTC4, LTD4 y LTE4 para activar sus receptores objetivo, es decir, el receptor de leucotrieno cisteinílico 1 (CysLTR1), el receptor de leucotrieno cisteinílico 2 (CysLTR2) y OXGR1 son: ^[6]

CysLTR1: LTD4 > LTC4 >> LTE4

CysLTR2: LTC4 = LTD4 >> LTE4

OXGR1: LTE4 > LTC4 > LTD4

Estas relaciones sugieren que CysTR1 y CysLTR2 son receptores fisiológicos para LTD4 y LTC4 pero debido a su relativa debilidad en la estimulación de estos dos receptores, tal vez no o en un grado mucho menor para LTE4. De hecho, las concentraciones de LTE4 necesarias para activar CysTR1 y CysLTR2 pueden ser más altas que las que ocurren normalmente in vivo (ver Funciones de OXGR1 en la mediación de las acciones de LTE4, LTD4 y LTC4 ). Estas relaciones de potencia sugieren que las acciones de LTE4 están mediadas principalmente por OXGR1. Los siguientes hallazgos respaldan esta sugerencia. Primero, el pretratamiento de la tráquea de cobaya y el músculo liso bronquial humano con LTE4 pero no con LTC4 o LTD4 mejoró sus respuestas de contracción del músculo liso a la histamina . Esto sugiere que el receptor objetivo de LTE4 difiere de los receptores objetivo de LTC4 y LTD4. Segundo, LTE4 fue tan potente como LTC4 y LTD4 en la provocación de fuga vascular cuando se inyectó en la piel de cobayas y humanos; La inhalación de LTE4 por individuos asmáticos causó la acumulación de eosinófilos y basófilos en su mucosa bronquial, mientras que la inhalación de LTD4 no tuvo este efecto; y los ratones modificados genéticamente para carecer de receptores CysLTR1 y CysLTR2 exhibieron respuestas de edema a la inyección intradérmica de LTC4, LTD4 y LTE4, pero LTE4 fue 64 veces más potente en desencadenar esta respuesta en estos ratones que en ratones de tipo salvaje . Dado que LTE4 debería haber sido mucho menos activo que LTC4 o LTD4 en desencadenar la fuga vascular, el reclutamiento de las células citadas en el pulmón y causar respuestas de edema vascular en ratones que carecen de receptores CysLT1 y CysLT2, estos hallazgos implican que los dos últimos receptores no son los receptores primarios que median las acciones de LTF4. En tercer lugar, los ratones modificados genéticamente para carecer de los tres receptores CysLTR1, CysLTR2 y OXGR1 no mostraron respuestas de edema dérmico a la inyección de LTC4, LTD4 o LTE4, lo que indica que al menos uno de estos receptores fue responsable de cada una de sus acciones. En general, estos hallazgos sugieren que LTE4 actúa comúnmente a través de un receptor diferente de LTC4 y LTD4 y que este receptor es OXGR1. ^{[5] [9] [20]} De hecho, los estudios han definido a OXGR1 como el receptor de alta afinidad para LTF4. ^{[9] [21]} No obstante, varios estudios han informado que los cultivos de ciertos tipos de células inflamatorias, por ejemplo, las líneas de mastocitos humanos LAD2 (pero no LUVA) , ^{[22] linfocitos} de células T auxiliares que se han diferenciado en células Th 2, _[ ^23] y linfocitos ILC2 de ratón (también denominados células linfoides innatas tipo 2) ^[24]Los niveles de LTE4 utilizados en algunos de estos estudios pueden no desarrollarse en animales o humanos. En cualquier caso, las disfunciones causadas por la eliminación del gen OXGR1 en células, tejidos o animales y las disfunciones en humanos que están asociadas con una falta de un gen OXGR1 viable implican la falta de proteína OXGR1 en el desarrollo de estas disfunciones. ^{[9] [22]}

OXGR1 es inhibido por Montelukast , un antagonista del receptor bien conocido y clínicamente útil , es decir, inhibidor, de CysLTR1 pero no de la activación de CysTR2. (No se han identificado inhibidores de CysLTR2. ^[25] ) En consecuencia, Montelukast bloquea la unión y, por lo tanto, las acciones de LTE4, LTC4 y LTD4 que están mediadas por OXGR1. Se presume que actúa de manera similar para bloquear las acciones de α-cetoglutarato e itaconato en OXGR1. ^{[5] [26]} Todavía no se sabe si otros inhibidores de CysLTR1 pueden imitar a Montelukast en el bloqueo de las respuestas de OXGR1 a α-cetoglutarato e itaconato. El montelukast se utiliza para tratar diversos trastornos, entre ellos el asma , la broncoconstricción inducida por el ejercicio , la rinitis alérgica , la dismenorrea primaria (es decir, calambres menstruales no asociados con causas conocidas, consulte causas de la dismenorrea ) y la urticaria (consulte Funciones de CysLTR1 ). Si bien es probable que su inhibición de CysLTR1 explique sus efectos en estas enfermedades, la capacidad de estos leucotrienos, particularmente LTE4, para estimular OXGR1 permite que los efectos de Montelukast en estas afecciones puedan deberse al menos en parte a su capacidad para bloquear OXGR1. ^[5]

En función de su contenido de la proteína OXGR1 o del ARNm que dirige su síntesis, OXGR1 se expresa en humanos: a) riñones, placenta y cerebro fetal ; b) células que promueven reacciones alérgicas y de hipersensibilidad , es decir, eosinófilos y mastocitos ; c) tejidos implicados en reacciones alérgicas y de hipersensibilidad como la tráquea pulmonar, las glándulas salivales y la mucosa nasal ; ^{[5] [27] [28]} y d) fibroblastos , es decir, células que sintetizan la matriz extracelular y el colágeno (cuando se activan patológicamente, estas células producen fibrosis tisular ). ^[25] En ratones, el ARNm de Oxgr1 se expresa en gran medida en riñones, testículos, tejidos musculares lisos, ^{[5] células} epiteliales nasales y células epiteliales pulmonares. ^[29]

Los siguientes estudios han definido las funciones de OXGR1 en función de la presencia de trastornos en ratones o seres humanos que no tienen una proteína OXGR1 viable. No se ha determinado cuál de los ligandos de OXGR1, si los hay, es responsable de estimular a OXGR1 para prevenir estos trastornos.

Los ratones que carecían de la proteína OXGPR1 debido a la eliminación de su gen OXGR1 desarrollaron (82% de penetración ) otitis media (es decir, inflamación en el oído medio ), efusiones de moco en el oído medio y pérdidas auditivas, todas las cuales tenían muchas características de la otitis media humana. El estudio no encontró evidencia de que estos ratones tuvieran una infección bacteriana del oído medio. (La infección con Streptococcus pneumoniae , Moraxella catarrhalis u otras bacterias es una de las causas más comunes de otitis media. ^[30] ) Si bien el mecanismo subyacente para el desarrollo de esta otitis no ha sido bien definido, el estudio sugiere que OXER1 funciona para prevenir las inflamaciones del oído medio y los ratones knock out del gen Oxgr1 pueden ser un buen modelo para estudiar y relacionar con la fisiopatología del oído humano . ^[31]

Los ratones que carecían de la proteína OXGR1 debido a la falta de su gen OXGR1 tenían una cantidad significativamente menor de células caliciformes que contenían mucina en la mucosa nasal que los ratones de control. Los ratones con el gen cysltr1 inactivado y los ratones con el gen cysltr2 inactivado tenían una cantidad normal de estas células caliciformes nasales. Este hallazgo implica que OXGR1 funciona para mantener una mayor cantidad de células caliciformes de las vías respiratorias. ^[29]

Majmunda et al. identificaron 6 individuos de diferentes familias con miembros que tenían antecedentes de desarrollo de cálculos renales que contienen calcio (también denominados nefrolitiasis) y/o nefrocalcinosis (es decir, la deposición de material que contiene calcio en múltiples sitios a lo largo del riñón). Cada uno de estos 6 individuos tenía variantes dominantes en su gen OXGR1 . Estos genes variantes parecían (según la estructura del ADN de su gen OXGR1 según lo definido por la secuenciación del exoma ) ser incapaces de formar una proteína OXGR1 activa. El estudio propuso que el gen OXGR1 es un candidato para funcionar para suprimir el desarrollo de nefrolitiasis y nefrocalcinosis que contienen calcio en humanos. ^[32]

Estudios en roedores han descubierto que la capacidad del α-cetoglutarato para regular diversas funciones depende de su activación de OXGR1 (ver Bioacciones del α-cetoglutarato dependientes del receptor OXGR1 ). Estas funciones incluyen: promover funciones renales normales, como la absorción de iones urinarios clave y el mantenimiento del equilibrio ácido-base ; ^[33] regular el desarrollo de la tolerancia a la glucosa según lo definido por las pruebas de tolerancia a la glucosa ; ^[34] suprimir el desarrollo de la obesidad inducida por la dieta; ^[35] y suprimir la respuesta de atrofia muscular al ejercicio excesivo. ^[35]

Un estudio demostró que LTE4, LTC4 y LTD4 producen niveles similares de fuga vascular e hinchazón tisular localizada cuando se inyectan en la piel de cobayas o humanos. Los estudios que examinaron los efectos del uso de varias dosis de estos LT después de la inyección en los lóbulos de las orejas de ratones descubrieron que, en comparación con los ratones de control, los ratones con el gen OXGR1 inactivado prácticamente no mostraron respuesta a la inyección de una dosis baja de LTE4, una respuesta muy reducida a la inyección de una dosis intermedia de LTE4 y una respuesta algo retrasada pero por lo demás similar a una dosis alta de LTE4 (estas dosis fueron 0,008, 0,0625 y 0,5 nmoles, respectivamente). El estudio concluyó que los niveles más bajos de LTE4 actúan principalmente a través de OXGR1 para causar permeabilidad vascular y, dado que es el principal leucotrieno cisteinílico que se acumula en los tejidos inflamados, sugirió que OXGR1 puede ser un objetivo terapéutico para el tratamiento de trastornos inflamatorios. ^[5] Otro estudio encontró que la aplicación de un extracto de Alternaria alternata (un género de hongos que infecta plantas y causa enfermedades alérgicas, infecciones y reacciones tóxicas en animales y humanos ^[36] ) en las narices de ratones provocó que sus células epiteliales nasales liberaran mucina y que su submucosa nasal se hinchara. (Las células epiteliales nasales y pulmonares de estos ratones expresaron OXGR1). Los ratones knock out del gen OXGR1 no mostraron estas respuestas a la toxina fúngica. El estudio también mostró que a) los ratones knock out del doble gen Cysltr1 y Cysltr2 tuvieron una respuesta completa de liberación de mucina a la toxina y b) los ratones knock out del gen Cstlr2 tuvieron respuestas completas de hinchazón submucosa a la toxina, pero los ratones knock out del gen Csltr1 no mostraron respuestas de hinchazón submucosa a la toxina. El estudio concluyó que la activación de OXGR1 por LTE4 controla funciones clave de las células epiteliales de las vías respiratorias en ratones y sugirió que la inhibición de la activación de OXGR1 inducida por LTE4 puede resultar útil para tratar el asma y otros trastornos alérgicos e inflamatorios. ^[29] Un estudio posterior examinó los efectos de LTE4-OXGR1 en un cierto tipo de célula en penacho . Cuando se encuentran en la mucosa intestinal , estas células en penacho se denominan células en penacho, pero cuando se encuentran en la mucosa respiratoria nasal se denominan células quimiosensoriales solitarias y cuando se encuentran en la tráquea se denominan células en cepillo. ^[37] Los ratones de control que inhalaron el moho Alternaria alternata , el ácaro del polvo doméstico americano Dermatophagoides farinae , o LTF4, desarrollaron aumentos en el número de sus células en cepillo traqueales, liberación de la citocina promotora de inflamación, interleucina 25, y la inflamación pulmonar, mientras que los ratones con el gen OXGR1 inactivado no mostraron estas respuestas. Estos hallazgos indican que la activación de OXGR1 regula las vías respiratorias: número de células en cepillo, liberación de interleucina 25 e inflamación. ^[21]

Un estudio publicado en 2023 fue el primero y hasta la fecha (2024) único estudio que indica que las acciones del itaconato están mediadas por la activación de OXGR1. Este estudio mostró que el itaconato estimuló la secreción nasal de moco cuando se aplicó a las narices de los ratones, redujo la cantidad de bacterias Pseudomonas aeruginosa en su tejido pulmonar y líquido de lavado broncoalveolar (es decir, lavado de las vías respiratorias) en ratones inyectados intranasalmente con estas bacterias, y estimuló las células epiteliales respiratorias de ratones cultivadas para aumentar sus niveles citosólicos de Ca ²⁺ (un indicador de activación celular). El itaconato no pudo inducir estas respuestas en ratones knock out del gen OXGR1 o en las células epiteliales respiratorias aisladas de los ratones knock out del gen OXGR1 . El estudio concluyó que la activación de OXGR1 por itaconato contribuye a regular la respuesta inmune innata pulmonar a Pseudomonas aeruginosa y también podría hacerlo en otras infecciones bacterianas. ^{[8] [16]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .