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SUCNR1

El receptor de succinato 1 (SUCNR1), anteriormente denominado receptor acoplado a proteína G 91 (GPR91), [ 5 ] es un receptor que se activa por el succinato, es decir, la forma ...

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El receptor de succinato 1 (SUCNR1), anteriormente denominado receptor acoplado a proteína G 91 (GPR91), [ 5 ] es un receptor que se activa por el succinato, es decir, la forma aniónica del ácido dicarboxílico , ácido succínico . [ 6 ] El succinato y el ácido succínico se convierten fácilmente entre sí mediante la ganancia (succinato) o la pérdida (ácido succínico) de protones , es decir, H + (véase Iones ). El succinato es, con mucho, la forma predominante de esta interconversión en los organismos vivos. [ 7 ] El succinato es uno de los metabolitos intermedios en el ciclo del ácido cítrico (también denominado ciclo de TCA o ciclo del ácido tricarboxílico). Este ciclo es una vía metabólica que opera en las mitocondrias de prácticamente todas las células eucariotas . Consiste en una serie de reacciones bioquímicas que cumplen la función vital de liberar la energía almacenada en los carbohidratos , grasas y proteínas . [ 8 ] Estudios recientes han encontrado que algunos de los metabolitos en este ciclo pueden regular diversas funciones fisiológicas y patológicas en una amplia gama de tipos celulares, incluyendo roles en la coordinación del flujo metabólico, la función mitocondrial y la adaptación dependiente de nutrientes en hepatocitos. [ 9 ] . El succinil CoA en este ciclo puede liberar su succinato unido; el succinato es uno de estos metabolitos bioactivos formados en la mitocondria . [ 6 ] [ 8 ] [ 10 ]

SUCNR1 es un receptor acoplado a proteína G (GPR). [ 11 ] Los GPR son receptores de la superficie celular que se unen a cualquiera de un conjunto específico de ligandos que reconocen y, por lo tanto, se activan para provocar ciertos tipos de respuestas en sus células de origen. [ 11 ] [ 12 ] La proteína SUCNR1 humana está codificada (es decir, su síntesis está dirigida) por el gen SUCNR1 . Este gen se encuentra en la posición de banda 25.1 en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 3 humano (ubicación del gen notada como 3q25.1). [ 13 ] [ 14 ] La mayoría de los estudios han informado que la proteína SUCNR1 consta de 330 aminoácidos, aunque algunos estudios han detectado un producto de 334 aminoácidos de este gen. [ 14 ]

Las células expuestas a una condición potencialmente dañina para los tejidos (por ejemplo, inflamación severa , niveles bajos de energía debido a actividad física excesiva, [ 15 ] o isquemia , es decir, escasez del oxígeno necesario para el metabolismo celular [ 7 ] ) desarrollan niveles crecientes de succinato en su matriz mitocondrial . El exceso de succinato mitocondrial fluye hacia el citoplasma de las células, la matriz extracelular adyacente y el sistema circulatorio . Además, el succinato en los alimentos, así como el liberado por ciertos microorganismos y helmintos (es decir, gusanos parásitos) en el tracto gastrointestinal , se absorbe en las paredes del intestino delgado y grueso . [ 10 ] [ 16 ] El succinato liberado por las células actúa como una molécula de señalización para estimular diversas funciones en células cercanas o, después de entrar en la circulación, lejos de las células de origen, mientras que el succinato intestinal puede estimular las células en las paredes intestinales. Las acciones estimulantes del succinato a menudo implican la activación del SUCNR1 en las células. [ 6 ] [ 8 ] Sin embargo, el succinato también puede alterar las funciones celulares mediante la succinilación (es decir, la unión covalente como un grupo succinilo a) residuos de aminoácidos de lisina en diversas proteínas, mediante la estabilización del factor de transcripción HIF1A , mediante la estimulación de la producción de especies reactivas de oxígeno o mediante la alteración de la expresión de diversos genes (véase Funciones biológicas del succinato ). En consecuencia, los estudios que implican a SUCNR1 en las acciones del succinato deberían mostrar que sus acciones se suprimen al reducir la expresión de SUCNR1, al bloquear la unión del succinato a SUCNR1 o al inhibir la actividad de SUCNR1. [ 10 ] [ 17 ]

La investigación realizada hasta la fecha sobre la función de SUCNR1 se ha basado principalmente en estudios preclínicos en animales. Estos estudios han demostrado que la activación de SUCNR1 por succinato produce una amplia gama de efectos beneficiosos o perjudiciales sobre: ​​la degradación de los triglicéridos del tejido adiposo ; la obesidad ; los niveles de ácidos grasos en el hígado; ciertas enfermedades hepáticas relacionadas con los ácidos grasos; los niveles de glucosa en sangre; la diabetes; ciertas enfermedades cardíacas, renales, oculares, vasculares e inflamatorias; y ciertos tipos de cáncer. En consecuencia, el uso de métodos que estimulan o inhiben SUCNR1 para tratar estas enfermedades conlleva el riesgo de producir efectos secundarios muy indeseables. Se necesitan estudios para definir mejor los efectos beneficiosos y perjudiciales de estos tratamientos en ratones y extenderlos a humanos para determinar si el bloqueo o la promoción de las acciones de SUCNR1 pueden utilizarse como una estrategia de tratamiento segura. [ 16 ] [ 18 ] [ 19 ]

Células y tejidos que expresan SUCNR1

SUCNR1 se expresa en humanos: [ 20 ] a) células estrelladas hepáticas (es decir, pericitos que se encuentran en el espacio perisinusoidal del hígado ); [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] b) neutrófilos , [ 24 ] macrófagos , monocitos sanguíneos , [ 17 ] células dendríticas derivadas de monocitos , [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] células progenitoras CD34 + (es decir, células madre hematopoyéticas de la médula ósea utilizadas terapéuticamente para restaurar la hematopoyesis [ 28 ] ), plaquetas sanguíneas , [ 17 ] megacariocitos (es decir, células productoras de plaquetas ), eritroblastos (es decir, precursores de glóbulos rojos ) y la línea celular de eritroleucemia , TF-1 ; [ 29 ] c) adipocitos (es decir, células grasas); [ 30 ] d) células endoteliales en las venas y arterias de la placenta [ 31 ] y cordón umbilical ; [ 32 ] e) células endoteliales de la vena umbilical humana ; [ 31 ] f) células epiteliales , fibroblastos y ciertas células en la lámina propia del intestino delgado y grueso ; [ 33 ] g) mastocitos ; [ 17 ] h) células HK-2 (una línea celular epitelial no cancerosa del túbulo proximal renal); [ 34 ] i) líneas celulares de cáncer de pulmón A549 , próstata PC3 y colon HT-29 ; [ 14 ] [ 15 ] [ 35 ] [ 36 ] j) un subconjunto (10%) de nasalcélulas quimiosensoriales solitarias ; [ 37 ] y k) células en la retina , particularmente células del epitelio pigmentario de la retina . [ 38 ]

Activadores e inhibidores de SUCNR1

El succinato parece ser el agente principal que activa completamente el SUCNR1 humano. [ 22 ] Ninguno de los 800 compuestos probados y 200 ácidos carboxílicos probados activaron completamente el SUCNR1 excepto a) oxalacetato , malato , α-cetoglutarato [ 39 ] [ 20 ] (el α-cetoglutarato también activa el receptor GPR OXGR1 [ 40 ] ), y metilmalonato pero fueron de 5 a 10 veces menos potentes que el succinato para hacerlo [ 14 ] y b) dos compuestos/químicos, ácido cis-epoxisuccínico y ácido cis-1,2-ciclopropanodicarboxílico, que fueron respectivamente similares y de 10 a 20 veces más potentes que el succinato en la activación del SUCNR1. [ 41 ] Entre los agentes que se ha descubierto que inhiben la activación de SUCNCR1 se incluyen NF-56-EJ40 , [ 42 ] 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, [ 23 ] y tres compuestos identificados como 2c, 4c y 5g. [ 27 ] Se ha informado que la 4'-O-metilbavachadona, un ingrediente activo del remedio herbal chino Fructus psoraleae, inhibe la unión del succinato a SUCNR1. [ 43 ] [ 44 ]

Funciones reguladas por SUCNR1

Lipólisis y obesidad

El succinato inhibió la hidrólisis metabólica de los triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol inducida por isoproterenol en los tejidos grasos aislados de ratones , es decir, inhibió la lipólisis inducida por el estímulo . Sin embargo, el succinato no inhibió eficazmente la lipólisis estimulada por isoproterenol en los tejidos grasos de ratones que carecían de SUCNR1 debido a la eliminación de sus genes Sucnr1 . Por lo tanto, esta acción antilipólisis se debió al menos en parte a la activación de SUCNR1 por el succinato. En estudios relacionados, los ratones con eliminación del gen Sucnr1 alimentados con una dieta alta en grasas durante 20 semanas tuvieron un contenido de grasa corporal significativamente mayor que los ratones de tipo salvaje (es decir, ratones que expresan niveles normales de SUCNR1) alimentados con esta dieta. [ 45 ] Estas diferencias no ocurrieron o fueron mínimas en ratones alimentados con una dieta estándar. Además, el peso corporal total de los ratones knockout del gen Sucnr1 con una dieta rica en grasas durante 4 a 12 semanas fue mayor que el de los ratones de tipo salvaje con esta dieta, pero a las 16 semanas fue similar al de los ratones de tipo salvaje con la dieta estándar. Por lo tanto, SUCNR1 inhibió una característica de la obesidad inducida por la dieta rica en grasas, la acumulación de grasa corporal excesiva, pero tuvo solo efectos a corto plazo en otra de sus características, el desarrollo de un peso corporal total excesivo. [ 16 ] [ 45 ] Se necesitan más estudios en modelos animales y tejidos adiposos humanos para comprender más completamente el papel de SUCNR1 y su relevancia para la lipólisis y la obesidad humanas. [ 30 ]

Regulación metabólica hepática

Evidencia preclínica reciente indica que SUCNR1 desempeña un papel en la regulación del metabolismo hepático más allá de sus funciones establecidas en modelos de enfermedad hepática. [ 9 ] En ratones, los niveles de succinato hepático y la expresión de Sucnr1 varían según el estado nutricional, lo que respalda un papel de SUCNR1 en la vinculación de la señalización de succinato extracelular con la adaptación metabólica. [ 9 ] La deleción específica de Sucnr1 en hepatocitos resulta en un fenotipo similar al ayuno caracterizado por un aumento de la gluconeogénesis, niveles elevados de aminoácidos y una flexibilidad metabólica reducida. [ 9 ] Mecánicamente, la pérdida de SUCNR1 altera el flujo oxidativo derivado de la glucosa a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y aumenta la dependencia de la anaplerosis dependiente de glutamina, acompañada de respuestas de estrés mitocondrial. [ 9 ] Además, la deficiencia de SUCNR1 altera la respuesta hepática a la realimentación, incluyendo una activación reducida de la vía de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y una restauración incompleta del glucógeno. [ 9 ] Estos hallazgos respaldan un papel para SUCNR1 en el mantenimiento de la flexibilidad metabólica hepática y la coordinación de las respuestas metabólicas dependientes de nutrientes. [ 9 ]

Metabolismo de la glucosa y diabetes

Además de evidenciar niveles aumentados de lipólisis (ver sección anterior), los ratones knockout del gen Sucnr1 tenían niveles elevados de glucosa en plasma, tolerancia a la glucosa alterada (es decir, disminuciones anormalmente lentas en los niveles de glucosa en sangre en respuesta a un desafío de glucosa) y tasas aumentadas de actividad metabólica en reposo . [ 16 ] Algunos de estos síntomas son características de la prediabetes humana . Un estudio de 1152 diabéticos tipo 2 versus 1152 individuos sanos realizado en China informó que tres polimorfismos de un solo nucleótido (es decir, SNP) en sus genes SUCNR1 ( a saber, rs73168929, rs1557213 y rs17151584) eran significativamente más comunes en los individuos diabéticos. [ 46 ] (Un SNP es una variación en un nucleótido específicamente identificado de un gen; la variación puede alterar la producción, la estructura y/o la función de la proteína dirigida a ser producida por el gen y a menudo se identifica como asociada con, y una causa potencial de, una o más enfermedades específicas. [ 47 ] ). La diabetes gestacional es un aumento persistente en los niveles de azúcar en sangre que se reconoce por primera vez durante el embarazo de una mujer y se revierte después de este embarazo, pero durante los siguientes 3 a 6 años se asocia con un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. [ 48 ] Un estudio de pacientes con diabetes gestacional informó que sus tejidos placentarios tenían niveles significativamente más altos de succinato y SUCNR1 que las placentas de mujeres no diabéticas. El estudio también informó que las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) cultivadas en medios con altos niveles de glucosa (es decir, 20  mmol/l) expresaron niveles significativamente más altos de SUCNR1 que las células cultivadas en niveles más bajos de glucosa (5,5  mmol/l); que el succinato estimuló a las HUVEC cultivadas para proliferar, migrar y curar heridas en ensayos de estas funciones; y que las HUVEC a las que se les había quitado el gen Sucnr1 mostraron respuestas de proliferación y migración significativamente reducidas al succinato. [ 31 ] En general, estos hallazgos sugieren que: a) SUCNR1 modula el metabolismo de la glucosa, los niveles de glucosa y la resistencia a la insulina para causar una condición similar a la prediabetes en ratones; [ 16 ] [ 25 ] b) ciertas variantes de SNP en el gen SUCNR1 están asociadas con y pueden contribuir al desarrollo de la diabetes tipo 2 en humanos;[ 47 ] c)Los altos niveles de glucosa estimulan a las HUVEC a aumentar sus niveles de SUCNR1;d)La activación de SUCNR1 inducida por succinato en las HUVEC estimula su proliferación y motilidad;e)Los aumentos en los niveles placentarios de succinato y SUCNR1 están estrechamente asociados con la diabetes gestacional; [ 31 ] yf)SUCNR1 en la placenta humana puede ser un objetivo para el tratamiento de la proliferación excesiva de células endoteliales placentarias. [ 31 ]

Enfermedades hepáticas

La enfermedad hepática esteatósica asociada a la disfunción metabólica (es decir, MASLD), anteriormente denominada enfermedad del hígado graso no alcohólico (es decir, NAFLD), [ 49 ] es la acumulación excesiva de grasa en el hígado resultante de trastornos metabólicos como la diabetes, el síndrome metabólico , la obesidad y la hiperlipidemia , pero no del consumo excesivo de alcohol. [ 20 ] La esteatohepatitis no alcohólica (es decir, NASH), ahora denominada enfermedad hepática esteatósica (es decir, SLD), es una etapa de MASLD que tiene niveles más altos de inflamación hepática y puede progresar a fibrosis avanzada, cirrosis , insuficiencia hepática, [ 50 ] y cáncer de hígado. [ 51 ] Estudios en modelos de ratón de MASLD que progresan a fibrosis hepática han informado que: a) los niveles de succinato (así como 3-hidroxibutirato y malato) fueron más altos en los hígados de ratones con una dieta alta en grasas que en ratones con una dieta normal; b) los niveles de SUCNR1 en las células estrelladas hepáticas del hígado fueron mucho mayores en ratones con dieta alta en grasas que en ratones con una dieta normal; [ 20 ] [ 52 ] c) se informaron resultados contrastantes en estudios que encontraron que los ratones con silenciamiento del gen Sucnr1 alimentados con una dieta deficiente en metionina y colina inductora de MASLD tenían niveles más bajos de esteatosis (es decir, acumulación de grasa) y fibrosis en sus hígados que los ratones de tipo salvaje [ 53 ] pero otros estudios encontraron que los ratones con silenciamiento del gen Sucnr1 alimentados con una dieta alta en grasas, deficiente en colina e inductora de MASLD desarrollaron niveles más altos de esteatosis e inflamación junto con niveles más bajos de fibrosis y glucógeno en sus hígados que los ratones de tipo salvaje [ 54 ] (Estos diferentes resultados pueden reflejar diferencias en las composiciones de la dieta, duraciones y/o etapas de las enfermedades examinadas. [ 54 ] ); d) el succinato estimuló aumentos en la expresión de SUCNR1 en células satélite hepáticas cultivadas que fueron aisladas de hígados de ratas o humanos; [ 54 ] e) los análisis de los hígados MASLD de pacientes mostraron que los niveles de fibrosis de sus hígados aumentaron con los niveles de SUCNR1 de sus hígados. [ 20 ] [ 52 ] y f)Los niveles circulantes de succinato en sangre fueron más altos en 86 pacientes con índices de hígado graso más elevados que en 5 individuos sanos (este índice es una puntuación compuesta basada en la circunferencia de la cintura, la tasa metabólica basal , el nivel de triglicéridos en sangre y el nivel de gamma-glutamil transferasa en sangre ). [ 54 ] Se necesitan estudios más detallados para aclarar el papel de SUCNR1 en la progresión de MASLD a una enfermedad hepática más grave en ratones y humanos. Los estudios sugieren que el índice de hígado graso puede ser un indicador no invasivo útil de MASLD en humanos. [ 20 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 54 ]

Enfermedades cardíacas

Los ratones tratados con succinato intravenoso durante 5 días consecutivos desarrollaron hipertrofia ventricular , definida por un aumento en el tamaño de sus células musculares cardíacas. Este aumento no se produjo en los ratones con el gen SUCNR1 inactivado. Además, 8 pacientes diagnosticados con infarto agudo de miocardio y/o enfermedad coronaria crónica presentaron niveles séricos de succinato fácilmente detectables, mientras que 6 individuos sanos presentaron niveles séricos de succinato indetectables. [ 55 ] Estos estudios sugieren que la activación de SUCNR1 inducida por succinato desempeña un papel clave en la hipertrofia patológica de los cardiomiocitos en ratones y respaldan los estudios para determinar si ocurre lo mismo en humanos. [ 20 ] [ 55 ]

Las personas mayores, incluso si gozan de buena salud, pueden desarrollar fibrosis cardíaca lo suficientemente grave como para propiciar el desarrollo de una forma de insuficiencia cardíaca denominada insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp). La ICFEp se caracteriza por disfunción diastólica (es decir, relajación deficiente del ventrículo izquierdo del corazón) con contracción sistólica normal . [ 56 ]

Enfermedades renales

SUCNR1 se expresa en varios tipos de células en los riñones de ratones, incluidas las células en el epitelio de los túbulos renales , las células endoteliales en el glomérulo y la mácula densa (es decir, áreas de células densamente empaquetadas en la rama ascendente del asa de Henle ). [ 20 ] [ 22 ] [ 57 ] Los estudios han demostrado que, en comparación con los ratones macho que bebieron agua normal, los ratones macho que bebieron agua que contenía 4 % de succinato de sodio durante 12 semanas desarrollaron niveles de succinato en suero, orina y riñón considerablemente aumentados; cantidades reducidas de producción de orina sin cambios en la ingesta de agua; y cambios patológicos en sus riñones, por ejemplo, desprendimiento de las células epiteliales del borde en cepillo de sus túbulos proximales , dilatación y formación de cilindros urinarios en sus túbulos renales, degeneración vacuolar (es decir, formación de vacuolas no lívidas en el citoplasma ) de sus células tubulares renales y aumentos en el número de células renales que mueren debido a la apoptosis . El succinato también provocó apoptosis en células de riñón humano-2 cultivadas, pero su acción inductora de apoptosis se redujo considerablemente en células de riñón humano-2 con el gen Sucnr1 silenciado. Estos hallazgos, si bien requieren estudios adicionales, incluyendo algunos en ratones hembra, sugieren que el succinato daña los tejidos renales en ratones hembra y en células de riñón humano-2 cultivadas. Este daño implica la activación de SUCNR1 en células de riñón humano cultivadas. [ 34 ]

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es una enfermedad de la mácula (es decir, el área pigmentada en el centro de la retina ) que causa pérdidas progresivas de la visión central mientras que la visión periférica permanece relativamente intacta (ver visión central versus periférica ). Por definición, el diagnóstico de DMAE se limita a personas mayores de 55 años. La DMAE se divide en dos formas: DMAE seca, caracterizada por el desarrollo de numerosas drusas grandes (es decir, depósitos ricos en lípidos que se encuentran debajo del epitelio pigmentario de la retina ), y DMAE húmeda, caracterizada por el crecimiento excesivo de vasos sanguíneos (es decir, neovascularización ) debajo de la mácula y la fuga de sangre y líquido de estos vasos hacia la retina central. [ 58 ] Por lo general, la DMAE comienza como DMAE seca, pero en diferentes momentos posteriores puede ir seguida de neovascularizaciones en y alrededor de la mácula, es decir, por su progresión a DMAE húmeda. [ 59 ] Estudios en ratones mostraron que la expresión de SUCNR1 en el epitelio pigmentario de la retina disminuyó progresivamente con la edad y que los ratones knockout del gen Sucnr1 tenían signos de daño subretiniano prematuro similar al de la DMAE seca, por ejemplo, la acumulación de lipoproteínas de baja densidad oxidadas , engrosamiento anormal de la membrana de Bruch y aumento de la microglía subretiniana . Estos hallazgos sugieren que las deficiencias en SUCNR1 son un posible factor contribuyente a la patogénesis de la DMAE seca en ratones. [ 60 ] Un estudio de 5 pacientes con DMAE húmeda mostró que tenían niveles significativamente más altos de succinato en el humor acuoso de sus ojos que 5 pacientes que no tenían DMAE. Los altos niveles de succinato en la DMAE húmeda pueden haber actuado para promover el desarrollo de las neovascularizaciones (ver sección Neovascularización) que subyacen a la progresión de la DMAE seca a húmeda. [ 59 ] Finalmente, un análisis genético de 925 individuos con DMAE seca avanzada y 1199 individuos sin DMAE reveló que existía un mayor riesgo de desarrollar DMAE seca avanzada en individuos que presentaban variantes de polimorfismo de un solo nucleótido (es decir, rs13315275) en su gen SUCNR1 . [ 60 ] En general, estos estudios sugieren que SUCNR1 actúa para prevenir o ralentizar el desarrollo de DMAE seca en ratones y humanos, pero puede promover la progresión de DMAE seca a húmeda en humanos. [ 20 ] [ 60 ]Se necesitan más estudios que comparen los niveles de succinato en el humor acuoso de individuos con DMAE húmeda y aquellos sin DMAE, así como estudios que comparen los niveles de succinato en el humor acuoso de DMAE húmeda y seca, para poner a prueba la hipótesis de que el succinato promueve la progresión de la DMAE seca a húmeda. [ 60 ]

Neovascularización

Retinopatía del prematuro

La retinopatía del prematuro (ROP) es una causa importante de discapacidad visual y ceguera en bebés nacidos prematuramente que recibieron terapia de oxígeno para combatir sus supuestos bajos niveles de oxígeno retiniano . [ 61 ] Estudios en animales sugieren que los bajos niveles de oxígeno retiniano aumentan la producción de succinato en el ojo; los altos niveles de succinato activan SUCNR1 retiniano que a su vez estimula la neovascularización. En la ROP, esta neovascularización retiniana es excesiva, entra en el humor acuoso penetrando a través de la membrana vítrea que separa el humor acuoso de la retina, y causa tracción en la retina, sangrado y deficiencias visuales, incluida la ceguera. [ 62 ] SUCNR1 es expresado por las células del epitelio pigmentario de la retina en humanos [ 38 ] y células ganglionares en ratas. [ 63 ] En un modelo de retinopatía del prematuro inducida por hipoxia, las crías de rata que recibieron terapia de oxígeno desarrollaron retinas hipovascularizadas. El tratamiento con succinato en estas ratas promovió la neovascularización en sus retinas hipovascularizadas, pero fue significativamente menos efectivo en ratas con silenciamiento del gen Susnr1 . [ 63 ] [ 64 ] Por lo tanto, la activación de SUCNR1 inducida por succinato parece ser una vía de señalización que, en la retinopatía del prematuro (ROP), estimula la formación excesiva de nuevos vasos sanguíneos y, por consiguiente, provoca defectos visuales. [ 22 ] La inhibición de la activación de SUCNR1 podría resultar útil para tratar a lactantes con neovascularización retiniana excesiva debido a la ROP. [ 63 ]

Retinopatía diabética

La retinopatía diabética se debe al menos en parte a los bajos niveles de oxígeno en la retina. [ 65 ] En un modelo de retinopatía diabética inducida por estreptozotocina, las ratas desarrollaron altos niveles de glucosa en sangre, mayores niveles de succinato en sus retinas, neovascularización retiniana, mayor permeabilidad de sus vasos sanguíneos retinianos y engrosamiento de sus membranas basales capilares . Estos efectos se redujeron significativamente en ratones tratados con estreptozotocina a los que se les suprimieron los niveles de SUCNRI en sus ojos mediante la inyección intraocular de un virus lenticular que contenía shRNA dirigido contra su gen Sucnr1 (véase Administración de shRNA ). [ 66 ] Un estudio de crías de rata que utilizó la privación de oxígeno como modelo de retinopatía diabética también encontró que la inyección intraocular de shRNA dirigido contra el gen Sucnrn1 suprimió el desarrollo de su retinopatía diabética. [ 62 ] Los estudios en humanos sobre el papel del eje succinato-SUCNR1 en la retinopatía diabética podrían conducir a la identificación de nuevas estrategias terapéuticas, es decir, la inhibición de la activación de SUCNR1, para tratar este trastorno. [ 62 ] [ 67 ]

oclusiones vasculares

En un modelo de isquemia muscular debido a la reducción del flujo sanguíneo, se ligó y resecó parcialmente la arteria femoral de la extremidad posterior derecha de los ratones. Después de este procedimiento, se inyectó diariamente durante 15 días succinato o la solución tamponada que contenía el succinato en el músculo cuádriceps de la pierna derecha. En comparación con los ratones tratados con tampón, los ratones tratados con succinato tuvieron niveles significativamente más altos de SUCNR1 en los músculos de su pierna afectada, mejor flujo sanguíneo a la pierna afectada y mejor recuperación de la función en su pierna afectada. Por lo tanto, las inyecciones de succinato promovieron la neovascularización y por lo tanto la recuperación de la función en las extremidades dañadas por la isquemia de los ratones. [ 68 ] En un modelo de hipoxia-isquemia de la corteza cerebral Rice-Vannucci [ 69 ] de oclusión unilateral permanente de la arteria carótida común , las crías de ratón de 7 días de edad fueron expuestas a un 8% de oxígeno (el nivel normal de oxígeno en el aire es ~21%) durante 90 minutos. Los ratones de tipo salvaje y los ratones con el gen Sucnr1 inactivado mostraron un aumento de 3 veces en los niveles de succinato de la penumbra (es decir, el área que rodea) el tejido cerebral isquémico 90 minutos después de la exposición al 8% de oxígeno; estos niveles de succinato volvieron a los valores basales en los siguientes 60 minutos. Un día después de la exposición al 8% de oxígeno, los ratones de tipo salvaje mostraron una disminución seguida en dos días por un aumento de las densidades microvasculares en las regiones de penumbra, mientras que los ratones con el gen Sucnr1 inactivado mostraron la disminución un día después, pero no el aumento posterior en la vascularización de la penumbra. Finalmente, las inyecciones de succinato en el ventrículo cerebral de los ratones redujeron el tamaño del infarto (es decir, tejido muerto) en más del 50% según se determinó 3 días después de su exposición a bajos niveles de oxígeno; el tamaño del infarto no se redujo en los ratones con el gen Sucnr1 inactivado. Estos hallazgos indican que el eje succinato-SUCNR1 promueve la neovascularización y, por lo tanto, reduce el tamaño del infarto después de la oclusión de la arteria cerebral vascular en crías de ratón [ 14 ] [ 70 ] [ 17 ] y sugieren la posibilidad terapéutica de que la estimulación de SUCNR1 pueda reducir la gravedad de enfermedades de oclusión vascular como los accidentes cerebrovasculares en humanos. [ 14 ] [ 70 ]

Cáncer

La transición epitelio-mesenquimal (TEM) es la transformación de células epiteliales estacionarias en células mesenquimales móviles . Las células experimentan TEM principalmente cuando necesitan ser móviles, como durante su desarrollo embrionario o en condiciones de estrés, como la cicatrización de heridas y la necesidad de reparar un tejido dañado. [ 71 ] Sin embargo, estudios recientes indican que las células en cánceres epiteliales localizados pueden transformarse de manera similar en células de tipo mesenquimal y, por lo tanto, adquirir la capacidad de migrar, invadir tejidos adyacentes y metastatizar . [ 72 ] Esta transformación pro-maligna puede deberse, al menos en algunos casos, a la activación de SUCNR1 por el succinato. [ 71 ] A) Las células de carcinoma pulmonar de Lewis cultivadas en ratones y cuatro líneas celulares de cáncer epitelioide humano, A549 de pulmón, PC3 de próstata, MCF-7 de mama y HT-29 de colon, secretaron altas cantidades de succinato en sus medios de cultivo, mientras que los cultivos de macrófagos no malignos aislados de la cavidad peritoneal de ratones no secretaron cantidades detectables de succinato y las células epiteliales gástricas humanas no malignas cultivadas secretaron cantidades relativamente pequeñas de succinato en sus medios de cultivo. B) El succinato estimuló la migración y la invasividad tisular de las células de carcinoma pulmonar de Lewis, A549, PD3, MCF-7 y HT-29 cultivadas en ensayos de motilidad e invasividad celular. C) Las células A549 tratadas con un ARN de horquilla corta que redujo sus niveles de SUCNR1 tuvieron respuestas de migración significativamente reducidas al succinato. D) Las células A549 tratadas con succinato mostraron aumentos en SNAI1 , un factor de transcripción que promueve la EMT. E) La metformina (que es un inhibidor de la EMT [ 73 ] ) abolió las respuestas de migración de las células A549 al succinato. F) El succinato estimuló la migración de las células de carcinoma pulmonar de Lewis, A549, PC3 y HT-29, pero no lo hizo cuando estas células fueron pretratadas con un anticuerpo que se une a SUCNR1 y, por lo tanto, bloquea la unión del succinato a SUCNR1. G) Los ratones inyectados subcutáneamente con células de carcinoma pulmonar de Lewis tuvieron niveles significativamente más altos de succinato sérico 16 días después de esta inyección en comparación con sus niveles de succinato sérico previos a la inyección. [ 16 ] [ 18 ]35 ] H)Los niveles séricos de succinato se elevaron significativamente en pacientes con cáncer de pulmón,carcinomas de células escamosasde cabeza y cuello, [ 16 ] [ 35 ] [ 74 ] y elsíndrome de Cowden(unsíndromeasociado con tasas extremadamente altas de desarrollo de tumores benignos y malignos). [ 42 ] Y,I)los niveles séricos de succinato también están elevados en pacientes conparagangliomasen los casos relativamente poco comunes de esta enfermedad que son causados ​​pormutaciones inactivadorasen uno de los cuatro genes que codifican para las cuatro proteínas que componen elheterotetómerodela succinato deshidrogenasa , es decir, los genes SDHD , SDHA , SDHC y SDHB (la inactivación de cualquiera de estos genes hace que las células del paraganglioma produzcan cantidades excesivas de succinato). [ 18 ] [ 75 ] (Los niveles de succinato sérico no están elevados en todos los cánceres, por ejemplo, los pacientes con cáncer de mama no muestran elevaciones significativas de succinato sérico; [ 76 ] tenga en cuenta también que las células MFC-7 no expresan SUCNR1. [ 77 ] ) Estos estudios sugieren: que el succinato estimula a SUCNR1 en las células A549 para que transiten de unfenotipoy, por lo tanto, aumenten su capacidad de migrar, invadir tejidos y posiblemente metastatizar; que las células A549, PC3 y HT-29 también parecen mostrar transformaciones EMT dependientes de SUCNR1 mediante un mecanismo dependiente de SUCNR1; [ 35 ] que los paragangliomas causados ​​por mutaciones inactivadoras hereditarias en uno de los cuatro genes de la succinato deshidrogenasa y posiblemente otros tipos de cáncer que sobreexpresan succinato pueden deberse al menos en parte a la activación de SUCNR1; [ 76 ] y que los altos niveles séricos de succinato pueden indicar la presencia de cánceres humanos y, por lo tanto, ser marcadores útiles para definir la eficacia de su tratamiento. [ 35 ]

Inflamación

Enfermedades inflamatorias intestinales

Estudios han implicado al eje succinato-SUCNR1 en el desarrollo de enfermedades inflamatorias intestinales , es decir, enfermedad de Crohn , colitis ulcerosa , colitis infecciosa y varias otras causas de inflamación en el intestino delgado y/o grueso. [ 16 ] Estudios en ratones informaron que las únicas células que expresan SUCNR1 en el epitelio del intestino delgado y del colon son las células en penacho y que el colon tiene muchas menos células en penacho que el intestino delgado. Los ratones que bebieron agua que contenía 100 mM de succinato durante 7 días desarrollaron características intestinales de inflamación de tipo 2 similares a las provocadas por infecciones intestinales de gusanos parásitos , es decir, sus intestinos delgados mostraron un mayor número de células en penacho y un mayor número y tamaño de células caliciformes . Los ratones que bebieron agua sola y los ratones knockout del gen Sucnr1 que bebieron agua que contenía succinato no mostraron estos cambios. [ 16 ] [ 78 ] Un segundo estudio también encontró que el agua potable que contenía succinato causó una respuesta de inflamación intestinal de tipo 2. El estudio también mostró que la infección gastrointestinal con un parásito de Trichomoniasis fue suficiente para inducir una respuesta inflamatoria de tipo 2 en ratones de tipo salvaje pero no en ratones knockout del gen Sucnr1 . Sin embargo, el mismo experimento que examinó la respuesta al nematodo gastrointestinal, Nippostrongylus brasiliensis , encontró que causó respuestas inflamatorias de tipo 2 similares en ratones knockout del gen Sucnr1 y ratones de tipo salvaje. [ 79 ] En un modelo de enfermedad inflamatoria intestinal inducida por ácido 2,4,6-trinitrobencenosulfónico (es decir, TNBS), la administración de TNBS en los rectos de ratones causó en 2 días pérdidas de peso corporal, acortamiento de la longitud del colon, daño histológico del colon (por ejemplo, infiltrados inflamatorios y alteraciones de la arquitectura epitelial del colon) y aumento de los niveles de SUCNR1 en el tejido del colon. La mayoría de estos hallazgos se redujeron significativamente en ratones knockout del gen SUCNR1 . [ 33 ] Estos estudios indican que los altos niveles de succinato intestinal activan SUCNR1 para producir cambios similares a la enfermedad inflamatoria intestinal en el intestino delgado de los ratones, [ 16 ] [ 78 ] que las infecciones intestinales con algunos pero no todos los patógenosproducir enfermedad inflamatoria intestinal dependiente de SUCNR1, [ 79 ] y que el modelo TNBS de colitis inducida químicamente también es causado por la activación de SUCNR1 por el succinato. [ 33 ] Otros estudios han informado que: a) los pacientes con enfermedad de Crohn tienen niveles plasmáticos sanguíneos de succinato más altos que los individuos sanos; [ 33 ] b) los pacientes con enfermedad de Crohn con enfermedad activa tienen niveles séricos sanguíneos de SUCNR1 más altos que los pacientes con enfermedad de Crohn con enfermedad inactiva; c) los pacientes con enfermedad de Crohn tienen niveles más altos de succinato dentro del intestino delgado y niveles más altos de SUCNR1 en las paredes de su intestino delgado que los individuos sin enfermedad de Crohn; [ 80 ] d) los pacientes con enfermedad de Crohn tienen niveles más altos de succinato en los fibroblastos (los fibroblastos producen tejido fibroso extracelular) aislados de sus intestinos delgados que los fibroblastos aislados de los intestinos delgados de pacientes sin enfermedad inflamatoria intestinal; e) los fibroblastos primarios aislados del tejido intestinal de pacientes con enfermedad de Crohn tenían niveles más altos de SUCNR1 que los fibroblastos aislados de los intestinos de pacientes sin enfermedad inflamatoria intestinal; f) el succinato estimuló aumentos en los niveles de SUCNR1, dos marcadores de fibrosis (COL1a1, α-SMA), el factor profibrótico TGFβ y la citocina proinflamatoria IL1β en fibroblastos primarios aislados de pacientes sin enfermedad inflamatoria, pero fue mucho menos eficaz para hacerlo cuando se redujeron los niveles de SUCNR1 de estas células; [ 20 ] [ 33 ] y g) SUCNR1 aumentó significativamente en los tejidos del colon de pacientes con colitis ulcerosa en comparación con pacientes sin enfermedad inflamatoria intestinal. [ 81 ] Estos hallazgos sugieren que la activación de SUCNR1 inducida por succinato puede promover el desarrollo de la enfermedad de Crohn [ 20 ] [ 33 ] y respaldan los estudios para determinar si el succinato y SUCNR1 están involucrados de manera similar en el desarrollo de la colitis ulcerosa. [ 81 ]

Artritis autoinmune

En un modelo murino de artritis autoinmune , se sensibilizó a los ratones a la albúmina sérica bovina (BSA) mediante la inyección de BSA metilada (mBSA) en dos puntos de la dermis de la espalda, 14 y 21 días después de la inyección de mBSA en la rodilla derecha y de la solución utilizada para transportar la mBSA en la rodilla izquierda. Las rodillas izquierdas de los ratones inyectados con mBSA duplicaron su tamaño (lo que indica un aumento de la inflamación) y presentaron niveles de succinato tres veces superiores en el líquido sinovial (es decir, el líquido articular) que las rodillas izquierdas. Análisis posteriores sugirieron que los macrófagos que expresan SUCNR1 en estas articulaciones se activaron por el aumento de los niveles de succinato, lo que provocó inflamación y, por consiguiente, hinchazón articular. [ 82 ] Un segundo estudio que utilizó este modelo mBSA encontró que las articulaciones de la rodilla de ratones tratados con mBSA desarrollaron hiperalgesia y altos números de neutrófilos inductores de inflamación , mientras que las articulaciones tratadas con mBSA de ratones knockout del gen SUCNR1 no desarrollaron hiperalgesia y tenían significativamente menos neutrófilos. [ 83 ] La artritis reumatoide es una artritis autoinmune caracterizada por artritis simétrica que típicamente afecta las pequeñas articulaciones de las manos y los pies, pero también comúnmente afecta artritis en articulaciones más grandes e inflamación en una amplia gama de otros tejidos como el pulmón, el tracto gastrointestinal, el corazón (por ejemplo, disfunción de la microvasculatura del corazón) y la cavidad oral. [ 84 ] Los pacientes con artritis reumatoide tienen altos niveles de succinato en el líquido sinovial de sus articulaciones inflamadas y un mayor número de células dendríticas que expresan SUCNR1 en las membranas sinoviales de estas articulaciones, así como en algunos ganglios linfáticos . Estos hallazgos sugieren que la activación de SUCNR1 inducida por succinato contribuye al desarrollo de al menos una forma de artritis en ratones y podría desempeñar un papel similar en la artritis reumatoide humana. Los estudios también justifican la realización de investigaciones adicionales para determinar si la activación de SUCNR1 promueve la artritis reumatoide humana. [ 10 ] [ 16 ] [ 20 ]

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