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ácido itacónico

Methylenesuccinic acid ''[[Merck Index]]'', 11th Edition, '''5130''' 1-Propene-2,3-dicarboxylic acid methylidenesuccinic acid 2-methylidenebutanedioic acid"},"Section1":{"wt":"{...

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El ácido itacónico es un compuesto orgánico con la fórmula CH₂ = C(CO₂H ) CH₂CO₂H . Con dos grupos carboxilo , se clasifica como un ácido dicarboxílico . Es un sólido blanco no tóxico [ 2 ] soluble en agua y varios disolventes orgánicos. [ 3 ] Desempeña diversas funciones en biología. [ 4 ]

Reacciones

Al calentarse, el ácido itacónico se convierte en su anhídrido. [ 3 ]

Como ácido dicarboxílico, el ácido itacónico tiene dos valores de pKa . A niveles de pH superiores a 7, el ácido itacónico existe como su forma doblemente cargada negativamente, denominada itaconato . [ 5 ]

Como compuesto carbonílico α,β-insaturado , el ácido itacónico es un buen aceptor de Michael. Por lo tanto, los nucleófilos se adicionan al enlace C=C.

CH 2 =C(CO 2 H)CH 2 CO 2 H + R 2 P(O)H → R 2 P(O)CH 2 −CHCH 2 (CO 2 H) 2  (R = grupo orgánico).

Esta reacción es el medio por el cual el retardante de llama 9,10-dihidro-9-oxa-10-fosfafenantreno-10-óxido puede incorporarse a los polímeros. [ 6 ]

Producción

En 1836, Samuel Baup descubrió el ácido itacónico como subproducto en una destilación seca de ácido cítrico . [ 7 ] A finales de la década de 1920, el ácido itacónico fue aislado de un hongo del género Aspergillus . [ 7 ] La destilación seca forma anhídrido itacónico , que luego se hidroliza . [ 8 ] Sin embargo, desde la década de 1960, se ha producido comercialmente mediante la fermentación de glucosa , melaza u otras fuentes de carbono abundantes por un hongo como Aspergillus itaconicus , [ 3 ] [ 9 ] También se han investigado Aspergillus terreus o Ustilago maydis . [ 10 ] Una ruta generalmente aceptada por la cual los hongos producen itaconato es a través de la vía del ciclo del ácido tricarboxílico. Esta vía forma cis -aconitato que se convierte en itaconato por la cis-aconitato-descarboxilasa. [ 11 ] Las células animales también producen itaconato mediante una reacción catalizada por enzimas a partir de cis- aconitato , un metabolito intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico (es decir, el ciclo de Krebs). [ 12 ] La reacción productora de itaconato se estimula cuando se suprime el ciclo de Krebs. [ 7 ]

Ustilago maydis produce ácido itacónico a partir de trans -aconitato , catalizado por la aconitato delta-isomerasa . El producto trans -aconitato se descarboxila a itaconato por la trans-aconitato descarboxilasa (es decir, TAD1, una enzima que se encuentra en Ustilago maydis [ 13 ] ) [ 14 ] El itaconato también se ha obtenido fermentando los hongos Yarrowia lipolytica con glucosa, varias especies de hongos Candida con glucosa, el hongo Ustilago vetiveriae con glicerol y varias especies de hongos Aspergillus niger con glucosa, sorbitol o una mezcla de sorbitol más xilosa. La fermentación de bacterias Escherichia coli con glucosa, xilosa , glicerol o almidón y bacterias Corynebacterium glutamicum con glucosa o urea también produce ácido itacónico. [ 15 ] Sin embargo, Ustilago maydis ha sido modificado genéticamente para aumentar su producción de ácido itacónico, [ 16 ]

Historia

En la década de 1930 se demostró que el itaconato tenía acciones bactericidas. [ 17 ] [ 18 ] En 2011, Strelko et al. [ 19 ] informaron que el itaconato era producido por dos líneas celulares inmortalizadas de mamíferos , células de tumor cerebral de ratón VM-M3 cultivadas y macrófagos de ratón RAW 264.7 , y por macrófagos aislados de ratones. Este grupo también demostró que la estimulación de macrófagos de ratón con la toxina bacteriana lipopolisacárido (es decir, LPS, también denominado endotoxina) aumentaba su producción y secreción de itaconato. [ 20 ] En 2013, Michelucci et al. [ 21 ] revelaron la vía de biosíntesis que produce itaconato en mamíferos. Estas publicaciones fueron seguidas por muchas otras centradas en la biología del itaconato y ciertos compuestos similares al itaconato como reguladores de diversas respuestas celulares en animales y posiblemente humanos. [ 20 ] [ 22 ]

Biología del itaconato

Los estudios biológicos se centran en las funciones fisiológicas y patológicas del itaconato . [ 7 ] [ 20 ] [ 23 ]

Fuentes celulares de itaconato

Los principales tipos celulares que normalmente producen itaconato en respuesta a condiciones de estrés o estímulos inflamatorios son los fagocitos del linaje mieloide . Esto incluye macrófagos , monocitos , células dendríticas y neutrófilos . [ 23 ] El itaconato también es producido por ciertas células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] En ausencia de estímulos inflamatorios (es decir, en condiciones homeostáticas ), la producción de itaconato es baja. La estimulación de los fagocitos conduce a la regulación positiva de IRG1 (gen 1 de respuesta inmunitaria), que codifica la enzima necesaria para sintetizar itaconato. [ 28 ]

Ruta metabólica de formación de itaconato

El itaconato es un subproducto del ciclo del ácido tricarboxílico, que consta de ocho reacciones bioquímicas sucesivas catalizadas por enzimas que ocurren en las mitocondrias de la célula. Cuando se acumula cis -aconitato, la aconitato descarboxilasa (también denominada ACOD1, cis -aconitato descarboxilasa [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] ) metaboliza el cis -aconitato a itaconato y dióxido de carbono (CO₂ ) en la siguiente reacción de descarboxilación : [ 23 ] [ 33 ]

cis-aconitato → itaconato + CO 2

Este itaconato es transportado a través de la membrana mitocondrial hacia el citosol de la célula por la proteína transportadora de dicarboxilato mitocondrial , la proteína transportadora de 2-oxoglutarato/malato mitocondrial y el sistema de transporte citrato-malato . [ 34 ] El itaconato citosólico puede luego moverse desde el citosol a través de las membranas superficiales de las células de los pacientes hacia el espacio extracelular (este movimiento transmembrana puede involucrar una proteína transportadora específica como la proteína transportadora de la superfamilia del facilitador principal (es decir, MfsA) en hongos. [ 35 ] ) Este itaconato tiene principalmente acciones antiinflamatorias. [ 27 ] [ 36 ] Actúa sobre su célula de origen, otras células y ciertos microorganismos [ 7 ] estimulando o inhibiendo la actividad de varias vías reguladoras de la respuesta en su célula de origen, otras células y bacterias. Las acciones del itaconato sobre su célula de origen y otras células se consideraron completamente independientes de cualquier receptor. El itaconato estimula ciertas células de mamíferos activando el receptor OXGR1 . [ 37 ] [ 38 ]

receptor OXGR1

OXGR1 (también conocido como GPR99) es un receptor acoplado a proteína G que se identificó en 2004 como un receptor para el intermediario del ciclo tricarboxílico, α-cetoglutarato. [ 37 ] En 2013, se descubrió que también era un receptor para el leucotrieno E4 y, en menor medida, para los leucotrienos C4 y D4 . [ 39 ] [ 40 ] Entre un conjunto de células HEK 293 de riñón embrionario humano cultivadas que se hicieron para expresar cualquiera de los 351 receptores acoplados a proteína G humanos diferentes, solo las células que expresaban OXGR1 respondieron al itaconato aumentando sus niveles de Ca 2+ citosólico . [ 37 ] Las células HEK 293 que expresaban cualquiera de los otros 350 receptores no alteraron de manera consistente sus niveles de Ca 2+ citosólico en respuesta al itaconato. Las células del epitelio respiratorio aisladas de ratones control (es decir, estas células expresan naturalmente OXGR1) pero no de ratones con el gen Oxgr1 inactivado (es decir, estas células carecían de OXGR1) respondieron al ácido itacónico elevando sus niveles de Ca2 + citosólico y estimulando su aclaramiento mucociliar (equivalente a estimular la secreción de moco ). La aplicación de itaconato en las narices de ratones control pero no de ratones con el gen Oxgr1 inactivado estimuló la secreción nasal de moco. Los ratones con el gen Oxgr1 inactivado y los ratones con el gen Irg1 inactivado (ratones que carecen de la proteína productora de itaconato, IRG1) que fueron infectados intranasalmente con Pseudomonas aeruginosa tuvieron un mayor número de estas bacterias en su tejido pulmonar y líquido de lavado broncoalveolar (es decir, lavado de las vías respiratorias) que los ratones control que expresaban respectivamente OXGR1 e IRG1. El α-cetoglutarato y el itaconato, que tienen estructuras similares, activan las células HEK293 que expresan OXGR1 en concentraciones similares, es decir, entre 200 y 300 μM/litro. [ 37 ] [ 38 ] Estos hallazgos indican que el itaconato estimula las células HEK 293 humanas y las células epiteliales respiratorias de ratón mediante la activación de sus receptores OXGR1. Dado que OXGP1 se expresa en una amplia gama de tejidos y media las respuestas alérgicas e inflamatorias a los leucotrienos citados, [ 38 ]Puede estar implicado en las respuestas inflamatorias detalladas en la siguiente sección «Acciones del itaconato y sus análogos». Es decir, el itaconato, al igual que el succinato (véase el párrafo anterior), puede estimular las células mediante mecanismos dependientes e independientes de receptores. Futuros estudios deberán determinar en qué medida el OXGR1 contribuye a las diversas acciones del itaconato y compuestos similares (véase la siguiente sección), así como la potencia de cada uno de estos agentes en la activación del OXGR1. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]

Itaconato y compuestos similares al itaconato

El itaconato de 4-octilo, el itaconato de dimetilo [ 18 ] y el itaconato de 4-etilo [ 7 ] se han utilizado para imitar los efectos biológicos del itaconato. Estos análogos funcionales del itaconato se utilizan a menudo en lugar del itaconato debido a su supuesta mayor capacidad para atravesar las membranas superficiales de las células y, por lo tanto, entrar en ellas. Muchos estudios han examinado las acciones de los análogos del itaconato en lugar del itaconato mismo y han demostrado, en ocasiones, que el itaconato y estos análogos presentan actividades biológicas significativamente diferentes . [ 20 ] [ 23 ] [ 27 ] [ 41 ] [ 42 ]

Las formas aniónicas de los ácidos mesacónico y citracónico , es decir, mesaconato y citraconato, son isómeros del itaconato que se diferencian de este por la ubicación de sus enlaces dobles carbono-carbono internos (es decir, C=C). [ 43 ] Los dos isómeros tienen algunas, pero no todas, las actividades biológicas del itaconato. [ 20 ] [ 27 ] [ 44 ] (El mesaconato es un producto natural producido por macrófagos de ratón. [ 41 ] ) Se han sintetizado otros compuestos que entran en las células y luego se descomponen en itaconato más un segundo agente inhibidor de la inflamación, el monóxido de carbono . Estos compuestos, denominados itaCORMs, activan algunas de las vías antiinflamatorias activadas por el itaconato, pero también tienen la actividad antiinflamatoria del monóxido de carbono al suprimir la producción de la citocina proinflamatoria, interleucina-23 . Los itaCORMs requieren más estudio. [ 45 ] Los análisis del itaconato, así como de cada uno de sus análogos, isómeros e itaCORM, pueden ser útiles para seleccionar el o los agentes más adecuados para tratar los trastornos humanos que, según estudios preclínicos, mejoran con el itaconato o con compuestos similares. [ 7 ]

Fuentes alimentarias de itaconato y sus isómeros

Se encontraron ácido itacónico y sus dos isómeros, los ácidos mesacónico y citracónico, en panes de centeno y trigo , con concentraciones considerablemente mayores de ácidos itacónico y citracónico en la corteza (es decir, la capa exterior del pan) que en la miga (es decir, la parte interior blanda del pan). Basándose en el consumo promedio de pan y productos horneados relacionados en Alemania, se estimó que la ingesta diaria de itaconato más sus dos isómeros oscilaba entre 7 y 20 microgramos. Se ha demostrado que las ratas absorben el ácido itacónico añadido a su dieta. [ 43 ]

Acciones del itaconato y sus análogos

El itaconato y sus análogos pueden operar simultáneamente a través de múltiples vías para inducir sus efectos. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] En relación con esto, los estudios futuros deben determinar el papel del receptor recientemente definido para el itaconato, OXGR1, en la contribución a la mediación de las siguientes acciones del itaconato y compuestos similares al itaconato. [ 37 ]

Inhibe la succinato deshidrogenasa

La succinato deshidrogenasa (es decir, SDH) es un complejo enzimático de seis proteínas en el ciclo del ácido tricarboxílico mitocondrial que metaboliza el succinato a fumarato. [ 29 ] (Aunque las bacterias generalmente carecen de mitocondrias, [ 49 ] sus membranas superficiales tienen un sistema SDH similar. [ 50 ] ) El itaconato inhibe la actividad de la SDH bloqueando así la oxidación del succinato a fumarato y causando un aumento en los niveles de succinato. Se ha informado que el itaconato aumenta los niveles de succinato en una amplia variedad de células, incluyendo macrófagos RAW264.7 de ratón cultivados , macrófagos diferenciados de monocitos humanos, [ 41 ] células de carcinoma hepático humano Huh7 , células de cáncer de mama humano MCF-7 , células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 y neuronas y astrocitos cerebrales generados a partir de tejido cerebral de embrión de rata . [ 51 ] Este succinato estimula diversas respuestas en su célula progenitora y otras células como se detalla en otra parte (ver SUCNR1 y ácido succínico ). [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]

Inactivar KEAP1

KEAP1 (es decir, proteína 1 asociada a Kelch-like ECH) reside en el citoplasma de las células. Se une al factor de transcripción factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (es decir, NFE2L2 o Nrf2) manteniéndolo así en el citosol e impidiendo que entre en el núcleo celular donde inhibiría la expresión de ciertos genes. La retención de Nrf2 en el citosol de la célula también promueve su degradación por la ubiquitina ligasa E3 . Nrf2: a) inhibe la expresión de sus genes diana de sus citocinas proinflamatorias, interleucina 1 beta , es decir, IL-1β (que es escindida enzimáticamente a su forma activa por la caspasa 1 [ 55 ] ) y factor de necrosis tumoral ; b) inhibe la expresión de sus genes diana del factor inducible por hipoxia 1-alfa , que se convierte enzimáticamente en una forma activa [ 56 ] que estimula las acciones proinflamatorias de los macrófagos (es decir, induciéndolos a asumir el subtipo de macrófago MI ), las células dendríticas , las células T y los neutrófilos; [ 57 ] y c) aumenta los niveles celulares y tisulares de especies reactivas de oxígeno proinflamatorias . El itaconato de 4-octilo, el itaconato de dimetilo y el itaconato inactivan KEAP1, aumentando así la entrada de Nrf2 en el núcleo celular e inhibiendo la producción de las citocinas proinflamatorias citadas y diversas especies reactivas de oxígeno. [ 7 ] [ 34 ] [ 56 ] [ 58 ]

En un modelo de inflamación intracelular, el LPS estimuló a los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón para aumentar sus niveles de IL-1β, factor de necrosis tumoral, factor inducible por hipoxia 1-alfa y especies reactivas de oxígeno. El itaconato de 4-octilo suprimió todas estas respuestas inducidas por el LPS. También redujo la producción de IL-1β y factor de necrosis tumoral en monocitos de sangre periférica humana estimulados con LPS. Además, en un modelo de choque séptico inducido por LPS , los ratones inyectados intraperitonealmente con LPS más itaconato de 4-octilo presentaron menos síntomas físicos de choque, niveles séricos más bajos de las citocinas proinflamatorias IL-1β y factor de necrosis tumoral, niveles sin cambios de la citocina antiinflamatoria interleucina 10 y tiempos de supervivencia más prolongados en comparación con los ratones tratados con LPS pero no con itaconato de 4-octilo. Por lo tanto, los efectos inhibitorios del itaconato de 4-octilo, el itaconato de dimetilo y el itaconato sobre las células parecen deberse a la inactivación de KEAP1 y al consiguiente desplazamiento del Nrf2 citosólico al núcleo celular, donde inhibe la producción de especies reactivas de oxígeno y de las proteínas promotoras de la inflamación mencionadas por sus genes diana. Este mecanismo también podría explicar la capacidad del itaconato de 4-octilo para reducir la gravedad del choque inducido por LPS en ratones. [ 34 ]

Inhibir NLRP3

El inflamasoma que contiene NLRP3 , al igual que otros tipos de inflamasomas, es un complejo multiproteico citosólico que, al activarse, promueve reacciones inflamatorias. Este inflamasoma se forma en respuesta a señales de peligro (p. ej., LPS, patógenos , etc.). Estas señales provocan que la proteína NLRP3 citosólica (es decir, la proteína 3 que contiene el dominio pirina de la familia NLR) se una a PYCARD (es decir, la proteína similar a la mancha asociada a la apoptosis que contiene un dominio CARD), la cual, a su vez, se une y activa la enzima caspasa 1 para formar el inflamasoma funcional que contiene NLRP3. La caspasa 1 activada de este inflamasoma escinde a) los precursores proteicos de IL-1β e interleucina 18 en sus formas activas de citocinas proinflamatorias y b) la gasdermina D (también denominada GSDMD) en su forma activa, la cual desencadena la respuesta de piroptosis de la célula de origen . La piroptosis es una forma de muerte celular programada que causa hinchazón de la célula madre, lisis (es decir, la ruptura de sus membranas superficiales) y la liberación de IL-1β e interleucina 18 al espacio extracelular, donde estimulan a otras células para que inicien respuestas inflamatorias. [ 23 ] [ 55 ] [ 59 ]

En un estudio, macrófagos de ratón derivados de médula ósea cultivados fueron tratados con LPS durante 3 horas, 4-octil itaconato o tampón durante los siguientes 45 minutos, nigericina o adenosín trifosfato (ambos agentes activan NLRP3) durante los siguientes 45 minutos, y luego se analizó la IL-1β extracelular, la interleucina 18, la gasdermina D y una proteína que las células no liberan a menos que hayan muerto, la lactato deshidrogenasa . En comparación con las células no tratadas con 4-octil itaconato, las células tratadas con 4-octil itaconato liberaron menos IL-1β, interleucina 18, gasdermina D y lactato deshidrogenasa. Por lo tanto, el 4-octil itaconato suprimió la liberación de las dos citocinas proinflamatorias por parte de estas células y redujo su tasa de muerte. El itaconato de dimetilo y el itaconato también inhibieron la liberación de IL-1β por estas células (no se informó sobre la liberación de las otras proteínas). Se obtuvieron resultados similares en estudios sobre células mononucleares aisladas de la sangre de personas que tenían o no el síndrome periódico asociado a la criopirina , es decir, CAPS. CAPS es una enfermedad autoinflamatoria debida a cualquiera de varias mutaciones en el gen NLRP3 ; estas mutaciones hacen que las células liberen cantidades excesivas de IL-1β. El itaconato de 4-octilo inhibió la liberación de IL-1β de células mononucleares activadas por nigericina, estimuladas con LPS o Pam3CSK4 (Pam3CSK4a imita las acciones del LPS [ 60 ] ), aisladas de la sangre de personas que tenían o no CAPS. [ 61 ] Finalmente, la inyección de cristales de urato monosódico (una forma de ácido úrico que activa el inflamasoma NLRP3) en el peritoneo de ratones causó peritonitis (es decir, inflamación de la membrana serosa que recubre la cavidad abdominal y los órganos de la cavidad (por ejemplo, intestinos, hígado, etc.). La inyección de itaconato de 4-octilo junto con los cristales de ácido úrico redujo significativamente esta respuesta inflamatoria, como lo indican los niveles más bajos de IL-1β y otra citocina proinflamatoria, la interleucina 6 (es decir, IL-6), y menos neutrófilos inductores de inflamación en el peritoneo en comparación con los ratones no tratados con itaconato de 4-octilo. Estos estudios indican que el itaconato, el itaconato de dimetilo y el itaconato de 4-octilo inhiben el NLRP3 y, por lo tanto, la formación del inflamasoma NLRP3 activo. Esta inhibición parece ser responsable de la capacidad del itaconato, el itaconato de dimetilo y el itaconato de 4-octilo para suprimir la respuestas proinflamatorias de macrófagos de ratón y células mononucleares humanas al LPS, así como la capacidad del itaconato de 4-octilo para suprimir la respuesta inflamatoria peritoneal de ratones a los cristales de urato .23 ] [ 61 ]

Aumentar los niveles de ATF3

ATF3 (es decir, factor de transcripción dependiente de AMP cíclico ATF-3) es un factor de transcripción que inhibe la expresión del gen NFKBIZ del inhibidor zeta de NF-kappa-B (es decir, IκBζ), una proteína ubicada en el núcleo celular que promueve la producción de ciertas citocinas proinflamatorias como IL-6, [ 23 ] [ 47 ] interferón gamma y factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos . [ 47 ] [ 48 ] El itaconato y el dimetil itaconato estimulan la producción de ATF3, suprimiendo así los niveles celulares de IκBζ e IL-6, así como las respuestas inflamatorias promovidas por IL-6. [ 20 ] [ 23 ] [ 62 ]

Los estudios han demostrado que: a) los fibroblastos embrionarios de ratón con eliminación del gen Atf3 [ 7 ] y los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón [ 63 ] (estas células carecen de la proteína ATF3) tenían niveles más altos de IκBζ y citocinas proinflamatorias (incluida IL-6 en el estudio de macrófagos) que los fibroblastos y macrófagos de control (es decir, que expresan la proteína ATF3); b) los macrófagos peritoneales con eliminación del gen Irg1 (es decir, macrófagos que carecen de la enzima formadora de itaconato, IRK1) tenían niveles más bajos de ATF3 que los ratones de control, pero el tratamiento con 4-oleil itaconato aumentó sus niveles de ATF3; c) el dimetil itaconato inhibió la capacidad del LPS para aumentar los niveles de proteína IκBζ e IL-6 en los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón; [ 62 ] d) Los ratones con el gen Atf3 inactivado experimentalmente y con inflamación del corazón inducida por infarto de miocardio debido a la ligadura de la arteria coronaria descendente anterior izquierda o por inyecciones intraperitoneales del fármaco que daña el corazón, doxorrubicina , desarrollaron mayores niveles de inflamación del tejido cardíaco, infartos cardíacos de mayor tamaño (es decir, tejido muerto), más fibrosis cardíaca , peor función cardíaca y mayores niveles séricos de IL-6 que los ratones de control que expresan ATF3; y e) el itaconato de 4-octil redujo los niveles séricos de IL-6, la inflamación cardíaca, la fibrosis cardíaca, el tamaño del infarto y la disfunción cardíaca causados ​​por el infarto de miocardio o la doxorrubicina en ratones con el gen Atf3 inactivado. [ 64 ] Estos hallazgos sugieren que el itaconato de 4-octilo y el itaconato de dimetilo tienen acciones antiinflamatorias en estos modelos de inflamación citados y lo hacen aumentando los niveles de ATF3 y/o disminuyendo los niveles de IκBζ, lo que a su vez reduce los niveles de citocinas que promueven la inflamación. [ 7 ] [ 65 ] [ 62 ]

Inhibir la metilcitosina dioxigenasa 2 de Tet

La tetrametilcitosina dioxigenasa 2 (TET2) es una enzima que se activa mediante el α-cetoglutarato, un metabolito intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico. El itaconato bloquea esta activación. [ 27 ] La TET2 activada hidroxila , es decir, añade un grupo hidruro (denotado como OH − ), al grupo metilo (denotado como - CH 3 ) de la 5-metilcitosina en la citosina (es decir, C) en los sitios CpG del ADN en sus genes diana. El ADN de 5-hidroximetilcitosina formado por esta hidroxilación puede inhibir o estimular la producción de algunas de estas proteínas por parte de los genes diana que dirigen (véase Expresión génica ). [ 66 ] Además, la TET2 se une a dos histonas deacetilasas , HDAC1 y HDAC2 , que se activan de este modo. Los efectos del itaconato sobre la regulación de la expresión génica y la activación de HDAC1/2 tienen acciones antiinflamatorias. Por ejemplo, suprimen los niveles de las citocinas proinflamatorias IL-6 e IL-1β en las células dendríticas y los macrófagos. [ 44 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]

Los estudios han demostrado que: a) el itaconato bloqueó la unión del α-cetoglutarato y, por lo tanto, la activación de la proteína TET2 aislada en un sistema libre de células; b) los macrófagos derivados de médula ósea con eliminación del gen TET2 (es decir, BMDM) tenían niveles mucho más bajos de hidroximetilcitosina en su ADN que los macrófagos de control; c) el itaconato y el 4-octil itaconato redujeron la cantidad de hidroximetilcitosina en el ADN de los BMDM de control, pero no en los BMDM con eliminación del gen TET2 ; d) La estimulación con LPS de las células de macrófagos de ratón RAW264.7 (estas células expresan TET2) provocó aumentos en sus niveles de ARN mensajero (y presumiblemente por lo tanto los niveles de proteína) de tres quimiocinas proinflamatorias (es decir, proteínas que entre otras funciones movilizan leucocitos promotores de la inflamación), CXCL9 , CXCL10 y CXCL11 , pero no lo hizo en las células RAW264.7 con eliminación del gen Tet2 ; e) el itaconato redujo la capacidad del LPS para estimular aumentos en los niveles de ARN mensajero de IL-6 e IL-1β en las células RAW264.7; f) el 4-octil itaconato redujo la capacidad del LPS para elevar los niveles de ARN mensajero de IκBζ, Il-6, CXCL9, CXCL10 y CXCL11 en las células RAW264; g) en un modelo de choque séptico inducido por LPS , los ratones knockout del gen Irg1 tratados con LPS (es decir, ratones que carecen de la proteína formadora de itaconato, IRG1) tuvieron niveles séricos más altos de IL-6, mayor daño pulmonar y peores tiempos de supervivencia que los ratones de control (es decir, que expresan IRG1) tratados con LPS; h) en comparación con los ratones de control tratados con LPS, los ratones tratados con LPS a los que se les hizo expresar una proteína TET2 inactiva (denominada Tet2 HxD ) en lugar de la proteína TET2 activa tuvieron niveles séricos más bajos de las citocinas proinflamatorias IL-6 y factor de necrosis tumoral, niveles séricos más bajos de la quimiocina proinflamatoria CXCL9, niveles séricos más bajos de alanina transaminasa y aspartato transaminasa (es decir, proteínas hepáticas que se liberan en la circulación por hígados dañados), edema pulmonar y lesión del tejido pulmonar menos graves y tiempos de supervivencia más prolongados; i ) la inyección intraperitoneal de itaconato 12 horas antes del tratamiento con LPS en ratones que expresaban TET2 activo también tuvo niveles séricos más bajos de IL-6, factor de necrosis tumoral, CXCL9, alanina transaminasa y aspartato transaminasa, edema pulmonar y daño del tejido pulmonar menos graves y tiempos de supervivencia más prolongados. [ 20 ] [ 69 ]Estos hallazgos indican que el itaconato de 4-octilo y el itaconato inhiben la activación de TET2 y, por lo tanto, la producción de diversas citocinas y quimiocinas proinflamatorias. Al menos algunas de estas acciones del itaconato y del itaconato de 4-octilo parecen suprimir los efectos similares al choque séptico del LPS en ratones. Se necesitan más estudios para determinar si el itaconato y/o compuestos similares al itaconato suprimen otras afecciones inflamatorias. [ 20 ] [ 69 ] (Dado que las mutaciones del gen inactivador de TET2 en humanos se han asociado con el desarrollo de varios cánceres, como la leucemia mieloide aguda, es necesario investigar la posibilidad de que la inhibición de la actividad catalítica de TET2 por parte del itaconato pueda conducir a estos cánceres. [ 20 ] )

Inhibe la interleucina 17A.

La interleucina 17 (es decir, IL-17) se refiere a cualquiera de los 6 subtipos estrechamente relacionados, desde IL-17A hasta IL-17F. La IL-17A es una citocina proinflamatoria que suele estar elevada en células que experimentan respuestas inflamatorias. [ 65 ] (Algunos estudios utilizaron el término IL-17 para referirse a IL-17A o cuando no se definió el subtipo de IL-17 medido). La producción excesiva de IL-17A parece contribuir al desarrollo de varias enfermedades autoinmunes [ 70 ] al estabilizar el ARN mensajero de IκBζ y, por lo tanto, aumentar los niveles celulares de la proteína IκBζ e IL-6. [ 46 ] [ 65 ]

Un estudio centrado en modelos de la enfermedad autoinmune cutánea psoriasis informó que: a) los queratinocitos de ratón y humanos cultivados , es decir, células de la piel, tratados con IL-17A aumentaron sus niveles de IκBζ; b) el pretratamiento de estas células de la piel con dimetil itaconato inhibió este aumento; c) la aplicación diaria de imiquimod en la piel de las orejas de ratones durante 7 días causó descamación de la piel de la oreja similar a la psoriasis (es decir, engrosamiento del estrato córneo de la piel debido a masas laminadas secas o grasosas de queratina ) y edema en ratones de control, pero no en ratones tratados mediante inyección intraperitoneal con dimetil itaconato 24 horas antes de la aplicación de imiquimod; y d) el análisis de la piel de la oreja de estos ratones encontró una estimulación significativa de varios genes dirigidos a IκBζ en ratones de control, pero no en ratones tratados con dimetil itaconato. Estos resultados sugieren que el itaconato de dimetilo inhibió la capacidad de IL-17A para aumentar los niveles de IκBζ y, por lo tanto, redujo los niveles de IL-6 en queratinocitos de ratón y humanos; este mecanismo puede haber sido responsable de la capacidad del itaconato de dimetilo para bloquear la respuesta cutánea similar a la psoriasis de los ratones al imiquimod. [ 65 ] [ 62 ] Los niveles elevados de IL-17 (se supone que es IL-17A a menos que estudios futuros lo definan como otro subtipo de IL-17) ocurren en las células involucradas en otros trastornos inflamatorios autoinmunes humanos además de la psoriasis. [ 71 ] Estos otros trastornos incluyen la espondilitis anquilosante ; [ 72 ] artritis reumatoide ; [ 73 ] enfermedades espondiloartríticas (es decir, espondilitis anquilosante con anticuerpos negativos para el factor reumatoide , espondilitis psoriásica , ciertas formas de artritis reactiva , espondilitis asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal y espondilitis inclasificable); [ 74 ] enfermedad de Crohn ; [ 73 ] colitis ulcerosa , [ 75 ] y síndrome de Sjögren . [ 46 ] [ 47 ] Los efectos del itaconato o uno de sus análogos en modelos animales de estas enfermedades autoinmunes deben examinarse de manera similar a los estudios en psoriasis. [ 65 ]

Acciones antibacterianas

El itaconato puede actuar directamente sobre ciertos tipos de bacterias para limitar su crecimiento y su capacidad de causar enfermedades. La enzima isocitrato liasa es necesaria para que el ciclo del glioxilato funcione en muchas bacterias. Este ciclo es una vía metabólica vital que utiliza compuestos que contienen 2 átomos de carbono, como el acetato, para satisfacer las necesidades de carbono de las bacterias cuando los azúcares simples, por ejemplo, la glucosa, no están disponibles. [ 76 ] El itaconato inhibe la isocitrato liasa, [ 77 ] y por lo tanto el funcionamiento del ciclo del glicolato y el crecimiento de Staphylococcus aureus cultivado y/o fagocitado (incluido Staphylococcus aureus multirresistente a los medicamentos ), Vogesella indigofera (también denominada Pseudomonas indigofera ), Legionella pneumophila , Mycobacterium avium , Salmonella enterica , Coxiella burnetii , Francisella tularensis y Acinetobacter baumannii . [ 17 ] [ 23 ] [ 27 ] [ 44 ] [ 54 ] [ 78 ]

Estudios que examinan los efectos del itaconato y compuestos similares al itaconato en bacterias fagocitadas han informado que: a) los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón expuestos a Staphylococcus aureus vivo o muerto por calor desarrollaron rápidamente (es decir, en 1 hora) aumentos en sus niveles de IRG1 y el metabolito de IRG1, itaconato; b) las células IO-M1 de la glía retiniana de Müller humana expuestas a estas bacterias vivas o muertas por calor también mostraron aumentos rápidos en sus niveles de IRG1 (no se midió el itaconato); c) el 4-octil itaconato y el dimetil itaconato suprimieron el crecimiento de Staphylococcus aureus en macrófagos derivados de la médula ósea de ratón y células IO-M1 de la glía retiniana de Müller al inhibir la formación del inflamasoma NLRP3 en estas células y, por lo tanto, la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β; [ 23 ] [ 30 ] y d) el itaconato suprimió el crecimiento de Salmonella typhimurium en células RAW264.7 similares a macrófagos de ratón al estimular a estas células para producir especies reactivas de oxígeno. [ 79 ] En un estudio de endoftalmitis inducida por bacterias (es decir, inflamación ocular): a) los ratones inyectados con Staphylococcus aureus vivo en el humor acuoso de sus ojos desarrollaron mayores niveles de tejido retiniano de la enzima formadora de itaconato, IRG1, así como itaconato; b) los ratones knockout del gen Irg1 (es decir, ratones que carecen de la proteína IRG1) que tuvieron inyecciones interoculares de estas bacterias desarrollaron una enfermedad más grave que los ratones de control (es decir, que expresan IRG1) que recibieron estas inyecciones de bacterias; c) los ratones inyectados intraocularmente con estas bacterias más itaconato, 4-octil itaconato o dimetil itaconato desarrollaron un daño ocular menos grave y menos bacterias interoculares que los ratones inyectados con estas bacterias sin ser inyectados con itaconato o los análogos de itaconato; d) la adición de antibióticos al tratamiento con itaconato redujo aún más la gravedad de estas infecciones oculares; y e) el análisis del humor acuoso en los ojos de 22 pacientes con infecciones oculares bacterianas (es decir, 12 bacterias grampositivas y 10 gramnegativas ) encontró niveles significativamente más altos de itaconato que los de los ojos de 10 pacientes con problemas oculares no infecciosos (por ejemplo, desprendimiento de retina ).Estos hallazgos sugieren que el itaconato funciona para suprimir el crecimiento de las bacterias citadas en ratones y que también podría hacerlo en humanos. También respaldan estudios para determinar si el itaconato o compuestos similares al itaconato son útiles para tratar infecciones oculares humanas por Staphylococcus aureus , otros tipos de infecciones oculares bacterianas en animales y humanos, e infecciones en animales y humanos en otros tejidos además del ojo. [ 23 ] [ 30 ] Cabe señalar, sin embargo, que Staphylococcus aureus y al menos otra especie bacteriana, Pseudomonas aeruginosa, pueden usar el itaconato derivado de células huésped para formar una biopelícula que cubre sus superficies y, por lo tanto, aumenta su supervivencia y patogenicidad . [ 44 ] [ 80 ]

Acciones antivirales

El itaconato suprime el crecimiento de ciertos virus causantes de enfermedades. El virus Zika causa la enfermedad humana transmitida por mosquitos, la fiebre Zika . El virus produce enfermedad sintomática en solo el 20% de los humanos infectados. Estos síntomas, que suelen ser leves, incluyen erupciones, fiebre, conjuntivitis , dolores musculares, dolores articulares, malestar general y dolores de cabeza que duran de 2 a 7 días. Sin embargo, el virus puede causar defectos congénitos graves del sistema nervioso en los bebés cuando se transmite de madres infectadas a sus embriones. Estos defectos del "síndrome Zika congénito" incluyen microcefalia , craneosinostosis (es decir, cierre prematuro de las fontanelas del cráneo ), hipoplasia cerebelosa , ventriculomegalia y varias otras malformaciones del sistema nervioso. El virus Zika también causa trastornos inflamatorios graves del sistema nervioso no congénitos como el síndrome de Guillain-Barré , encefalitis , encefalomielitis diseminada y mielitis transversa ; En casos raros, también causa accidentes cerebrovasculares . A partir de 2023, no había vacunas ni medicamentos antivirales disponibles para tratar la fiebre del Zika. [ 81 ] En estudios de cultivo celular, las células de adenocarcinoma pulmonar humano A549 y las células cancerosas derivadas de hepatocitos humanos Huh7 fueron tratadas con tampón o 4-octil itaconato durante 2 días y luego infectadas con el virus del Zika durante 4 días. El 4-octil itaconato suprimió el crecimiento de este virus en ambos tipos de células cancerosas. [ 82 ] En un modelo de enfermedad neurológica del Zika, se inyectó intracranealmente a ratones con el virus del Zika más o menos 4-octil itaconato. El 4-octil itaconato redujo significativamente el número de virus del Zika en el tejido cerebral. Este estudio también indicó que la acción antiviral del 4-octil itaconato estaba asociada con su inhibición de la enzima succinato deshidrogenasa y los aumentos resultantes en los niveles de succinato en el tejido cerebral. Se necesitan más estudios para determinar si el itaconato y/o sus análogos resultarán útiles para tratar la fiebre del Zika en humanos. [ 23 ] [ 83 ]

El itaconato de 4-octilo también suprime la proliferación de la COVID-19 . El tratamiento de células Vero cultivadas (células aisladas originalmente de un mono verde africano ) con itaconato de 4-octilo antes de infectarlas con SARS-CoV-2 (cepa n.° 291.3 FR-4286) redujo significativamente su contenido de ARN viral , la cantidad de partículas virales liberadas y la cantidad de células Vero muertas por el virus. El itaconato de 4-octilo tuvo efectos antivirales similares en células de cáncer de pulmón humano Calu-3 , células epiteliales humanas NuLi y células epiteliales de las vías respiratorias humanas , todas ellas infectadas con SARS-CoV-2. Estudios posteriores sugirieron firmemente que estas acciones antivirales del itaconato de 4-octilo se debían a su capacidad para estimular el aumento de la actividad del factor de transcripción Nrf2 (véase la sección anterior titulada "Inhibir KEAP1"). [ 44 ] [ 82 ] También se han realizado estudios en células cultivadas desafiadas con otros virus causantes de enfermedades. Se demostró que uno o más análogos de itaconato inhiben el crecimiento de: a) virus del herpes simple tipos 1 y 2 en células de piel de queratinocitos humanos HaCaT cultivadas ; b) virus vaccinia en células de piel de queratinocitos humanos HaCaT T y macrófagos derivados de médula ósea de ratón ; [ 82 ] y c) virus Zika en células A549 y Huh-7 (véase el párrafo anterior). [ 82 ] Cabe destacar, sin embargo, que el itaconato de 4-octil potenció en lugar de inhibir el crecimiento del virus de la estomatitis vesicular en células de cáncer de mama de ratón 4T1 y células de carcinoma renal humano 786-O cultivadas ; también redujo la respuesta inflamatoria y mejoró la supervivencia del virus de la influenza A , pero no inhibió el crecimiento de este virus en ratones. [ 31 ]

Acciones anticancerígenas

Las personas con enfermedades inflamatorias intestinales , es decir, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn , tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer en las áreas afectadas de sus colonos y otras partes de sus tractos gastrointestinales . [ 84 ] En un modelo murino de enfermedad inflamatoria intestinal que conduce al cáncer de colon, a los ratones se les administró una inyección intraperitoneal del agente cancerígeno azometano el día 0, el día 5 se les administró una inyección intraperitoneal de dimetil itaconato o el vehículo utilizado para disolver el dimetil itaconato, del día 5 al 9 se les administró agua potable que contenía el agente causante de colitis sulfato de sodio dextrano , y del día 10 al 25 se les administró agua potable normal. Después de repetir este ciclo tres veces, los ratones fueron eutanasiados . En comparación con los ratones tratados con el vehículo, los ratones tratados con dimetil itaconato mostraron: a) colonos menos engrosados ​​e hiperplásicos ; b) menos células inflamatorias en sus colonos; c) niveles más bajos en el tejido colónico de las citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-6, así como de las quimiocinas proinflamatorias CCL2 , CCL17 e interleucina 8 ; y d) muchos menos tumores de colon. Estos hallazgos indican que el itaconato de dimetilo inhibió las respuestas inflamatorias del colon al sulfato sódico de dextrano y, presumiblemente, por lo tanto, las respuestas del cáncer de colon al azometano en ratones. También respaldan la realización de estudios preclínicos adicionales para determinar si los compuestos similares al itaconato suprimen los cánceres de colon relacionados con la inflamación en humanos. [ 20 ] [ 85 ]

El retinoblastoma es un cáncer que se desarrolla en la retina . Los retinoblastomas de los pacientes a menudo se vuelven resistentes al carboplatino, así como a otros fármacos de quimioterapia como el etopósido y la vincristina ; es decir, son retinoblastomas multirresistentes . El itaconato de 4-octilo induce la muerte de las células Y79-CR, aparentemente por ferroptosis, es decir, aumentó los niveles de peroxidación ferrosa y lipídica de estas células. Se implantaron células Y79-CR o Y79 en el tejido subcutáneo de los flancos de ratones desnudos (es decir, ratones inmunodeficientes ); una semana después, se les inyectó por vía intraperitoneal itaconato de 4-octilo o el vehículo utilizado para disolver el itaconato de 4-octilo una vez cada dos días durante 2 semanas; y se les practicó la eutanasia 21 días después. Las masas tumorales en los ratones a los que se les administraron células Y79-CL fueron mucho menores en los ratones tratados con itaconato de 4-octilo que en los tratados con el vehículo. Además, las diferencias en las masas tumorales entre los ratones tratados con itaconato de 4-octilo y los tratados con vehículo, trasplantados con células Y79, fueron mucho menores que las observadas en los ratones trasplantados con células Y19-CR. Estos resultados indican que el itaconato de 4-octilo elimina selectivamente las células Y79-CR resistentes a múltiples fármacos, cultivadas o implantadas en ratones, mediante la inducción de ferroptosis. También respaldan los estudios para determinar si el itaconato y compuestos similares serían útiles para el tratamiento de retinoblastomas resistentes al carboplatino u otras formas de resistencia a múltiples fármacos, y posiblemente otros cánceres resistentes a múltiples fármacos. [ 20 ] [ 86 ] [ 87 ]

El carcinoma tímico es una forma de cáncer de la glándula timo . En casos más avanzados, se trata comúnmente con fármacos antineoplásicos a base de platino y lenvatinib , un inhibidor de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular . Sin embargo, los pacientes a menudo son o desarrollan resistencia a estos fármacos. En consecuencia, se están evaluando otros agentes como tratamientos para los carcinomas tímicos. El itaconato de dimetilo disminuye la proliferación de células de carcinoma tímico humano Ty82 cultivadas, pero tuvo un efecto relativamente pequeño en la proliferación de fibroblastos humanos no cancerosos cultivados. El tratamiento de las células Ty82 con itaconato de dimetilo disminuyó la actividad de su proteína mTOR , así como la vía PI3K/AKT/mTOR (esta vía promueve el desarrollo y/o la progresión de muchos cánceres, incluidos algunos cánceres de la glándula timo). El temsirolimus, un inhibidor específico de mTOR, imitó la acción del itaconato de dimetilo al suprimir la proliferación de las células Ty82. [ 20 ] [ 88 ] Estos hallazgos sugieren que el itaconato de dimetilo inhibe la proliferación de células de ratón Ty82 al suprimir la actividad de su proteína mTOR y la vía I3K/AKT/mTOR. Se necesitan más estudios para determinar los efectos del itaconato de dimetilo, otros compuestos similares al itaconato y/o el itaconato en modelos animales de carcinomas tímicos. [ 20 ] [ 88 ]

Diversas acciones del itaconato y sus análogos

Un estudio [ 42 ] informó que el itaconato de dimetilo y el itaconato de 4-octilo estimularon a los macrófagos derivados de la médula ósea de ratón para producir pro-interferón-β (es decir, el precursor de la citocina proinflamatoria IFN-β) así como para secretar IL-6, interleucina 10 e IFN-β, mientras que el itaconato y el itaconato de 4-etilo tuvieron mucha menos capacidad para estimular estas respuestas o no las estimularon. Este resultado sugiere que los estudios futuros deberían examinar las acciones del itaconato junto con las de cada uno de sus análogos. [ 23 ] [ 42 ]

La estructura química del ácido itacónico consiste en un doble enlace insaturado y dos grupos carboxilo (véase ácido carboxílico ). Esta estructura hace que se convierta fácilmente en muchos materiales valiosos de base biológica (es decir, materiales derivados de un organismo vivo o que alguna vez estuvo vivo). Durante muchos años, estos materiales se produjeron comúnmente en las grandes cantidades necesarias para fines industriales a partir de varios tipos de carbohidratos . [ 5 ] [ 89 ] El ácido itacónico también se ha utilizado para fabricar estos materiales. Al hacerlo, es un comonómero , es decir, un monómero precursor , que se polimeriza fácilmente en varios polímeros deseados que luego se alteran para formar algunos de los mismos productos o similares hechos de la polimerización de carbohidratos. Los productos hechos de itaconato incluyen caucho sintético a base de estireno-butadieno , látex sintético , varios plásticos , polímeros superabsorbentes que absorben grandes cantidades de líquidos (para uso en, por ejemplo, pañales para bebés), resinas de poliéster insaturadas que se utilizan para hacer plásticos reforzados con fibra de vidrio (por ejemplo, fibra de vidrio ), detergentes, [ 5 ] y biocombustibles (es decir, combustibles hechos de materiales orgánicos como el ácido itacónico). [ 90 ] También se convierte en metacrilato de metilo , [ 15 ] un producto que tiene muchas aplicaciones comerciales y algunas médicas (ver usos del metacrilato de metilo ). Los campos que utilizan los productos del itaconato incluyen aquellos que fabrican pintura, lacas (es decir, recubrimientos para cubrir las superficies de varios objetos), plastificantes , plásticos, fibras químicas, materiales higiénicos, materiales de construcción, [ 5 ] y combustibles ecológicos que pueden sustituir a los combustibles no renovables y contaminantes como el carbón, el petróleo y el gas natural . [ 90 ] El ácido itacónico en sí mismo puede producirse en masa si se descubre que él o alguno de los análogos sintetizados a partir de él es útil para tratar trastornos médicos. [ 5 ]

La demanda de ácido itacónico ha crecido de tal manera que se proyecta que alcance un valor de mercado de 177 millones de dólares anuales en dólares estadounidenses para 2028. En consecuencia, se están evaluando métodos alternativos para fabricar productos con propiedades similares o idénticas a las del ácido itacónico, utilizando sustitutos menos costosos y/o métodos más productivos, económicos y/o respetuosos con el medio ambiente. [ 2 ] La betulina , por ejemplo, es un diol triterpeno abundante y natural que se aísla fácilmente de la corteza de los abedules . La betulina forma polímeros con algunas de las propiedades bioquímicas presentes en los polímeros de itaconato. Por consiguiente, se está estudiando la betulina para determinar si puede utilizarse en lugar del ácido itacónico para fabricar productos con propiedades similares, pero de forma económica y/o ambientalmente más favorable. [ 2 ]

Referencias

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