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Lipopolisacárido

Estructura de un lipopolisacárido (LPS) El lipopolisacárido ( LPS ), ahora más conocido como endotoxina , [ 1 ] [ 2 ] es un término colectivo para los componentes de la membrana...

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Estructura de un lipopolisacárido (LPS)

El lipopolisacárido ( LPS ), ahora más conocido como endotoxina , [ 1 ] [ 2 ] es un término colectivo para los componentes de la membrana más externa de la envoltura celular de bacterias Gram negativas , [ 3 ] como E. coli y Salmonella, [ 4 ] con una arquitectura estructural común. Los lipopolisacáridos son macromoléculas que constan de tres partes: un polisacárido central externo denominado antígeno O , un oligosacárido central interno y lípido A (del cual se deriva en gran medida la toxicidad), todos unidos covalentemente. En la terminología actual, el término endotoxina se usa a menudo como sinónimo de LPS, aunque existen algunas endotoxinas (en el sentido original de toxinas que se encuentran dentro de la célula bacteriana y se liberan cuando la célula se desintegra) que no están relacionadas con el LPS, como las denominadas proteínas delta endotoxina producidas por Bacillus thuringiensis . [ 5 ]

Los lipopolisacáridos pueden tener impactos sustanciales en la salud humana, principalmente a través de interacciones con el sistema inmunitario. El LPS es un potente activador del sistema inmunitario y es un pirógeno (agente que causa fiebre). [ 6 ] En casos graves, el LPS puede desencadenar una respuesta rápida del huésped y múltiples tipos de insuficiencia orgánica aguda [ 7 ] que puede conducir a un choque séptico . [ 8 ] En niveles más bajos y durante un período de tiempo más prolongado, hay evidencia de que el LPS puede desempeñar un papel importante y perjudicial en la autoinmunidad , la obesidad , la depresión y la senescencia celular . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]

Descubrimiento

La actividad tóxica del LPS fue descubierta y denominada endotoxina por primera vez por Richard Friedrich Johannes Pfeiffer . Distinguió entre exotoxinas , toxinas que las bacterias liberan al medio ambiente circundante, y endotoxinas, que son toxinas "dentro" de la célula bacteriana y se liberan solo después de la destrucción de la membrana externa bacteriana. [ 13 ] Trabajos posteriores demostraron que la liberación de LPS de microbios Gram negativos no requiere necesariamente la destrucción de la pared celular bacteriana, sino que el LPS se secreta como parte de la actividad fisiológica normal del tráfico de vesículas de membrana en forma de vesículas de membrana externa bacterianas (OMV) , que también pueden contener otros factores de virulencia y proteínas. [ 14 ] [ 4 ]

Funciones en las bacterias

El LPS es un componente principal de la membrana celular externa de las bacterias Gram negativas, contribuyendo en gran medida a la integridad estructural de las bacterias y protegiendo la membrana de ciertos tipos de ataque químico. El LPS es el antígeno más abundante en la superficie celular de la mayoría de las bacterias Gram negativas, contribuyendo hasta al 80% de la membrana externa de E. coli y Salmonella . [ 4 ] El LPS aumenta la carga negativa de la membrana celular y ayuda a estabilizar la estructura general de la membrana. Es de crucial importancia para muchas bacterias Gram negativas, que mueren si los genes que lo codifican mutan o se eliminan. Sin embargo, parece que el LPS no es esencial en al menos algunas bacterias Gram negativas, como Neisseria meningitidis , Moraxella catarrhalis y Acinetobacter baumannii . [ 15 ] También se ha implicado en aspectos no patógenos de la ecología bacteriana, incluyendo la adhesión a la superficie, la sensibilidad a bacteriófagos y las interacciones con depredadores como las amebas . El LPS también es necesario para el funcionamiento de las omptinas , una clase de proteasa bacteriana. [ 16 ]

Composición

El sacarolípido Kdo 2 -Lípido A. Residuos de Kdo en rojo (núcleo), residuos de glucosamina en azul , cadenas acilo en negro y grupos fosfato en verde .

Los LPS son anfipáticos y están compuestos por tres partes: el antígeno O (o polisacárido O), que es hidrofílico; el oligosacárido central (también hidrofílico); y el lípido A, el dominio hidrofóbico.

antígeno O

El polímero de glicano repetitivo contenido dentro de un LPS se denomina antígeno O, polisacárido O o cadena lateral O de la bacteria. El antígeno O está unido al oligosacárido central y comprende el dominio más externo de la molécula de LPS. La estructura y composición de la cadena O es altamente variable de una cepa a otra, determinando la especificidad serológica de la cepa bacteriana parental; [ 17 ] hay más de 160 estructuras diferentes de antígeno O producidas por diferentes cepas de E. coli . [ 18 ] La presencia o ausencia de cadenas O determina si el LPS se considera "rugoso" o "liso". Las cadenas O de longitud completa harían que el LPS fuera liso, mientras que la ausencia o reducción de cadenas O haría que el LPS fuera rugoso. [ 19 ] Las bacterias con LPS rugoso generalmente tienen membranas celulares más penetrables a los antibióticos hidrofóbicos, ya que un LPS rugoso es más hidrofóbico . [ 20 ] El antígeno O está expuesto en la superficie más externa de la célula bacteriana y, como consecuencia, es un objetivo para el reconocimiento por parte de los anticuerpos del huésped .

Centro

El dominio central siempre contiene un componente de oligosacárido que se une directamente al lípido A y comúnmente contiene azúcares como heptosa y ácido 3-desoxi-D-mano-oct-2-ulosónico (también conocido como KDO, ceto-desoxioctulosonato). [ 21 ] El oligosacárido central es menos variable en su estructura y composición, siendo una estructura central determinada común a grandes grupos de bacterias. [ 17 ] Los núcleos de LPS de muchas bacterias también contienen componentes no carbohidratos, como fosfato, aminoácidos y sustituyentes de etanolamina.

Lípido A

El lípido A es, en circunstancias normales, un disacárido de glucosamina fosforilado decorado con múltiples ácidos grasos . Estas cadenas hidrofóbicas de ácidos grasos anclan el LPS a la membrana bacteriana, y el resto del LPS se proyecta desde la superficie celular. El dominio del lípido A es el más bioactivo y responsable de gran parte de la toxicidad de las bacterias Gram negativas. Cuando las células bacterianas son lisadas por el sistema inmunitario , fragmentos de membrana que contienen lípido A pueden liberarse en la circulación, causando fiebre, diarrea y un posible choque séptico endotóxico fatal (una forma de choque séptico ). La porción de lípido A es un componente muy conservado del LPS. [ 22 ] Sin embargo, la estructura del lípido A varía entre las especies bacterianas. La estructura del lípido A define en gran medida el grado y la naturaleza de la activación inmunitaria general del huésped. [ 23 ]

Lipooligosacáridos

La "forma rugosa" del LPS tiene un peso molecular menor debido a la ausencia del polisacárido O. En su lugar hay un oligosacárido corto: esta forma se conoce como lipooligosacárido (LOS), y es un glicolípido que se encuentra en la membrana externa de algunos tipos de bacterias Gram negativas, como Neisseria spp. y Haemophilus spp. [ 9 ] [ 24 ] El LOS juega un papel central en el mantenimiento de la integridad y funcionalidad de la membrana externa de la envoltura celular Gram negativa. Los LOS juegan un papel importante en la patogénesis de ciertas infecciones bacterianas porque son capaces de actuar como inmunoestimuladores e inmunomoduladores. [ 9 ] Además, las moléculas de LOS son responsables de la capacidad de algunas cepas bacterianas para mostrar mimetismo molecular y diversidad antigénica , ayudando a evadir las defensas inmunes del huésped y, por lo tanto, contribuyendo a la virulencia de estas cepas bacterianas . En el caso de Neisseria meningitidis , la porción de lípido A de la molécula tiene una estructura simétrica y el núcleo interno está compuesto por fragmentos de ácido 3-desoxi-D-mano-2-octulosónico (KDO) y heptosa (Hep). La cadena de oligosacáridos del núcleo externo varía según la cepa bacteriana . [ 9 ] [ 24 ]

Desintoxicación de LPS

Una enzima del huésped altamente conservada llamada aciloxiacilo hidrolasa (AOAH) puede desintoxicar el LPS cuando este ingresa o se produce en los tejidos animales. También puede convertir el LPS en el intestino en un inhibidor del LPS. Los neutrófilos, los macrófagos y las células dendríticas producen esta lipasa, que inactiva el LPS eliminando las dos cadenas acilo secundarias del lípido A para producir tetraacil LPS. Si a los ratones se les administra LPS por vía parenteral, aquellos que carecen de AOAH desarrollan altos títulos de anticuerpos no específicos, hepatomegalia prolongada y experimentan tolerancia prolongada a la endotoxina. La inactivación del LPS puede ser necesaria para que los animales restablezcan la homeostasis después de la exposición parenteral al LPS. [ 25 ] Aunque los ratones tienen muchos otros mecanismos para inhibir la señalización del LPS, ninguno es capaz de prevenir estos cambios en los animales que carecen de AOAH.

La desfosforilación del LPS por la fosfatasa alcalina intestinal puede reducir la gravedad de la infección por Salmonella tryphimurium y Clostridioides difficile , restaurando la microbiota intestinal normal. [ 26 ] La fosfatasa alcalina previene la inflamación intestinal (y el " intestino permeable ") causada por bacterias al desfosforilar la porción de lípido A del LPS. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] 

Biosíntesis y transporte

Ensamblaje final del LPS: Las subunidades del antígeno O se translocan a través de la membrana interna (por Wzx) donde se polimerizan (por Wzy, longitud de cadena determinada por Wzz) y se ligan (por WaaL) a moléculas completas de lípido A del núcleo (que fueron translocadas por MsbA). [ 30 ]
Transporte de LPS: Las moléculas de LPS completas son transportadas a través del periplasma y la membrana externa por las proteínas transportadoras de lipopolisacáridos (Lpt) A, B, C, D, E, F y G. [ 31 ]

Todo el proceso de síntesis del LPS comienza con una molécula llamada lípido A-Kdo2, que se crea primero en la superficie de la membrana interna de la célula bacteriana. Luego, se le añaden azúcares adicionales en la membrana interna antes de que se traslade al espacio entre las membranas interna y externa ( espacio periplásmico ) con la ayuda de una proteína llamada MsbA. El antígeno O, otro componente del LPS, se sintetiza mediante complejos enzimáticos especiales en la membrana interna. Posteriormente, se traslada a la membrana externa a través de tres sistemas diferentes: uno dependiente de Wzy, otro basado en transportadores ABC y el tercero mediante un proceso dependiente de sintasa. [ 32 ]

En última instancia, el LPS es transportado a la membrana externa mediante un puente membrana a membrana formado por proteínas transportadoras de lipolisacáridos (Lpt). [ 31 ] [ 33 ] Este transportador es un objetivo potencial para antibióticos. [ 34 ] [ 35 ]

Efectos biológicos en huéspedes infectados con bacterias Gram negativas

Almacenamiento de LPS en el cuerpo

El cuerpo humano posee reservas endógenas de LPS. [ 36 ] Las superficies epiteliales están colonizadas por una flora microbiana compleja (incluidas bacterias gramnegativas). Estas bacterias liberan endotoxinas. Esta interacción huésped-microbiota constituye una relación simbiótica que desempeña un papel fundamental en la homeostasis inmunológica sistémica. Cuando esta se altera, puede provocar enfermedades como la endotoxemia y el choque séptico endotóxico.

Respuesta inmune

El LPS actúa como la endotoxina prototípica porque se une al complejo receptor CD14 / TLR4 / MD2 en muchos tipos de células, pero especialmente en monocitos , células dendríticas , macrófagos y células B , lo que promueve la secreción de citocinas proinflamatorias , óxido nítrico y eicosanoides . [ 37 ] Bruce Beutler recibió una parte del Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2011 por su trabajo que demostró que TLR4 es el receptor del LPS. [ 38 ] [ 39 ]

Como parte de la respuesta al estrés celular , el superóxido es una de las principales especies reactivas de oxígeno inducidas por LPS en varios tipos de células que expresan TLR ( receptor tipo Toll ). [ 40 ] El LPS también es un pirógeno exógeno (sustancia que induce fiebre). [ 6 ]

La función del LPS ha sido objeto de investigación experimental durante varios años debido a su papel en la activación de muchos factores de transcripción . El LPS también produce muchos tipos de mediadores involucrados en el choque séptico . De los mamíferos, los humanos son mucho más sensibles al LPS que otros primates, [ 41 ] y otros animales también (por ejemplo, ratones). Una dosis de 1  μg/kg induce choque en humanos, pero los ratones tolerarán una dosis hasta mil veces mayor. [ 42 ] Esto puede estar relacionado con diferencias en el nivel de anticuerpos naturales circulantes entre las dos especies. [ 43 ] [ 44 ] También puede estar vinculado a múltiples tácticas inmunitarias contra patógenos y ser parte de una estrategia antimicrobiana multifacética que ha sido influenciada por los cambios de comportamiento humano a lo largo de la evolución de nuestra especie (por ejemplo, consumo de carne, prácticas agrícolas y tabaquismo). [ 41 ] Said et al. demostraron que el LPS causa una inhibición dependiente de IL-10 de la expansión y función de las células T CD4 al regular positivamente los niveles de PD-1 en los monocitos , lo que conduce a la producción de IL-10 por los monocitos después de la unión de PD-1 por PD-L1 . [ 45 ]

Las endotoxinas son en gran parte responsables de las dramáticas manifestaciones clínicas de las infecciones por bacterias patógenas Gram negativas, como Neisseria meningitidis , el patógeno que causa la enfermedad meningocócica , incluyendo la meningococemia , el síndrome de Waterhouse-Friderichsen y la meningitis .

Se ha demostrado que porciones del LPS de varias cepas bacterianas son químicamente similares a las moléculas de la superficie de las células huésped humanas; la capacidad de algunas bacterias para presentar moléculas en su superficie que son químicamente idénticas o similares a las moléculas de la superficie de algunos tipos de células huésped se denomina mimetismo molecular . [ 46 ] Por ejemplo, en Neisseria meningitidis L2,3,5,7,9, la porción tetrasacárida terminal del oligosacárido (lacto-N-neotetraosa) es el mismo tetrasacárido que se encuentra en el paraglobósido , un precursor de los antígenos glucolipídicos ABH que se encuentran en los eritrocitos humanos . [ 9 ] En otro ejemplo, la porción trisacárida terminal (lactotriaosa) del oligosacárido de Neisseria spp. patógena LOS también se encuentra en los glucoesfingolípidos de la serie lactoneo de células humanas. [ 9 ] Se ha demostrado que la mayoría de los meningococos de los grupos B y C, así como los gonococos , tienen este trisacárido como parte de su estructura LOS. [ 9 ] La presencia de estos "imitadores" de la superficie celular humana puede, además de actuar como un "camuflaje" del sistema inmunitario, desempeñar un papel en la abolición de la tolerancia inmunitaria al infectar huéspedes con ciertos genotipos de antígenos leucocitarios humanos (HLA), como HLA-B35 . [ 9 ]

El LPS puede ser detectado directamente por las células madre hematopoyéticas (CMH) a través de la unión con TLR4, lo que provoca su proliferación en respuesta a una infección sistémica. Esta respuesta activa la vía de señalización TLR4-TRIF-ROS-p38 dentro de las CMH y, a través de una activación sostenida de TLR4, puede causar estrés proliferativo, lo que conlleva un deterioro de su capacidad competitiva de repoblación. [ 47 ] La infección en ratones con S. typhimurium mostró resultados similares, lo que valida el modelo experimental también in vivo .

Efecto de la variabilidad en la respuesta inmune

Los receptores tipo Toll del sistema inmunitario innato reconocen el LPS y desencadenan una respuesta inmunitaria .

Los antígenos O (los carbohidratos externos) son la porción más variable de la molécula de LPS, lo que le confiere especificidad antigénica. En contraste, el lípido A es la parte más conservada. Sin embargo, la composición del lípido A también puede variar (por ejemplo, en el número y la naturaleza de las cadenas acilo , incluso dentro o entre géneros). Algunas de estas variaciones pueden conferir propiedades antagónicas a estos LPS. Por ejemplo, el difosforil lípido A de Rhodobacter sphaeroides (RsDPLA) es un potente antagonista del LPS en células humanas, pero es un agonista en células de hámster y equino. [ 48 ]

Se ha especulado que el lípido A cónico (p. ej., de E. coli ) es más agonista, mientras que el lípido A menos cónico como el de Porphyromonas gingivalis puede activar una señal diferente ( TLR2 en lugar de TLR4), y el lípido A completamente cilíndrico como el de Rhodobacter sphaeroides es antagonista de los TLR. [ 49 ] [ 50 ] En general, los grupos de genes LPS son altamente variables entre diferentes cepas, subespecies y especies de patógenos bacterianos de plantas y animales. [ 51 ] [ 52 ]

El suero sanguíneo humano normal contiene anticuerpos anti-LOS que son bactericidas y los pacientes que tienen infecciones causadas por cepas serotípicamente distintas poseen anticuerpos anti-LOS que difieren en su especificidad en comparación con el suero normal. [ 53 ] Estas diferencias en la respuesta inmune humoral a diferentes tipos de LOS pueden atribuirse a la estructura de la molécula de LOS, principalmente dentro de la estructura de la porción de oligosacárido de la molécula de LOS. [ 53 ] En Neisseria gonorrhoeae se ha demostrado que la antigenicidad de las moléculas de LOS puede cambiar durante una infección debido a la capacidad de estas bacterias para sintetizar más de un tipo de LOS, [ 53 ] una característica conocida como variación de fase . Además, Neisseria gonorrhoeae , así como Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae , [ 9 ] son ​​capaces de modificar aún más su LOS in vitro , por ejemplo a través de la sialilación (modificación con residuos de ácido siálico), y como resultado pueden aumentar su resistencia a la muerte mediada por el complemento [ 53 ] o incluso regular negativamente la activación del complemento [ 9 ] o evadir los efectos de los anticuerpos bactericidas . [ 9 ] La sialilación también puede contribuir a la dificultad de la adhesión de neutrófilos y la fagocitosis por las células del sistema inmunitario, así como a una reducción del estallido oxidativo. [ 9 ] Haemophilus somnus , un patógeno del ganado, también ha mostrado variación de fase del LOS, una característica que puede ayudar en la evasión de las defensas inmunitarias del huésped bovino . [ 54 ] En conjunto, estas observaciones sugieren que las variaciones en las moléculas de la superficie bacteriana, como el LOS, pueden ayudar al patógeno a evadir tanto las defensas inmunitarias del huésped humorales (mediadas por anticuerpos y complemento) como las mediadas por células (eliminación por neutrófilos, por ejemplo).

Vías no canónicas de reconocimiento de LPS

Recientemente, se demostró que, además de las vías mediadas por TLR4 , ciertos miembros de la familia de los canales iónicos de potencial de receptor transitorio reconocen LPS. [ 55 ] Se demostró la activación de TRPA1 mediada por LPS en ratones [ 56 ] y moscas Drosophila melanogaster . [ 57 ] A concentraciones más altas, el LPS también activa a otros miembros de la familia de canales TRP sensoriales , como TRPV1 , TRPM3 y, en cierta medida, TRPM8 . [ 58 ] El LPS es reconocido por TRPV4 en las células epiteliales. La activación de TRPV4 por LPS fue necesaria y suficiente para inducir la producción de óxido nítrico con un efecto bactericida. [ 59 ]

Pruebas

El lipopolisacárido (LPS) es un factor importante que hace que las bacterias sean dañinas y ayuda a clasificarlas en diferentes grupos según su estructura y función. Esto convierte al LPS en un marcador útil para diferenciar diversas bacterias Gram negativas. Identificar y comprender rápidamente los tipos de patógenos involucrados es crucial para el manejo y tratamiento oportunos de las infecciones. Dado que el LPS es el principal desencadenante de la respuesta inmune en nuestras células, actúa como una señal temprana de una infección aguda. Por lo tanto, la prueba de LPS es más específica y significativa que muchas otras pruebas serológicas. [ 60 ]

Los métodos actuales para analizar LPS son bastante sensibles, pero muchos de ellos tienen dificultades para diferenciar entre los distintos grupos de LPS. Además, la naturaleza del LPS, que posee propiedades tanto de atracción como de repulsión al agua (anfifílicas), dificulta el desarrollo de pruebas sensibles y fáciles de usar. [ 60 ]

Los métodos de detección típicos se basan en la identificación de la parte lípido A del LPS, ya que el lípido A es muy similar entre diferentes especies y serotipos bacterianos. Las técnicas de análisis de LPS se dividen en seis categorías, que a menudo se superponen: pruebas in vivo, pruebas in vitro, inmunoensayos modificados, ensayos biológicos y ensayos químicos. [ 60 ]

Ensayo de actividad de endotoxinas

Debido a que el LPS es muy difícil de medir en sangre total y a que la mayor parte del LPS está unido a proteínas y complemento, se desarrolló el Ensayo de Actividad de Endotoxina (EAA™), aprobado por la FDA de EE. UU. en 2003. El EAA es una prueba inmunodiagnóstica quimioluminiscente rápida in vitro. Utiliza un anticuerpo monoclonal específico para medir la actividad de la endotoxina en muestras de sangre total con EDTA. Este ensayo utiliza la respuesta biológica de los neutrófilos en la sangre de un paciente a un complejo inmunológico de endotoxina y anticuerpo exógeno; la reacción quimioluminiscente formada crea una emisión de luz. La cantidad de quimioluminiscencia es proporcional a la concentración logarítmica de LPS en la muestra y es una medida de la actividad de la endotoxina en la sangre. [ 61 ] El ensayo reacciona específicamente con la porción de lípido A del LPS de bacterias Gram negativas y no presenta reactividad cruzada con los componentes de la pared celular de bacterias Gram positivas y otros microorganismos.

Fisiopatología

El LPS es una potente toxina que, al entrar en el organismo, desencadena inflamación al unirse a los receptores celulares. El exceso de LPS en sangre, endotoxemia, puede causar una forma altamente letal de sepsis conocida como choque séptico endotóxico. [ 7 ] Esta afección incluye síntomas que se sitúan a lo largo de un continuo de estados fisiopatológicos, comenzando con un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y terminando en un síndrome de disfunción multiorgánica (MODS) antes de la muerte. Los síntomas iniciales incluyen taquicardia, respiración rápida, cambios de temperatura y problemas de coagulación sanguínea, lo que provoca dilatación de los vasos sanguíneos y reducción del volumen sanguíneo, dando lugar a disfunción celular. [ 60 ]

Investigaciones recientes indican que incluso una pequeña exposición a LPS se asocia con enfermedades autoinmunes y alergias. Los altos niveles de LPS en sangre pueden provocar síndrome metabólico, aumentando el riesgo de padecer afecciones como diabetes, enfermedades cardíacas y problemas hepáticos. [ 60 ]

El LPS también desempeña un papel crucial en los síntomas causados ​​por infecciones bacterianas dañinas, incluyendo afecciones graves como el síndrome de Waterhouse-Friderichsen, la meningococemia y la meningitis. Ciertas bacterias pueden adaptar su LPS para causar infecciones persistentes en los sistemas respiratorio y digestivo. [ 60 ]

Estudios recientes han demostrado que el LPS altera los lípidos de la membrana celular, afectando el colesterol y el metabolismo, lo que puede provocar colesterol alto, niveles anormales de lípidos en sangre y enfermedad del hígado graso no alcohólico. En algunos casos, el LPS puede interferir con la eliminación de toxinas, lo que podría estar relacionado con problemas neurológicos. [ 60 ]

Efectos sobre la salud

En general, los efectos del LPS en la salud se deben a su capacidad como potente activador y modulador del sistema inmunitario, especialmente a su capacidad para inducir inflamación. El LPS es directamente citotóxico y altamente inmunoestimulante: cuando las células inmunitarias del huésped reconocen el LPS, el sistema del complemento se activa intensamente. La activación del complemento y una respuesta antiinflamatoria creciente pueden provocar disfunción de las células inmunitarias, inmunosupresión, coagulopatía generalizada y daño tisular grave, pudiendo progresar hasta insuficiencia orgánica multisistémica y la muerte. [ 41 ]

endotoxemia

La presencia de endotoxinas en la sangre se denomina endotoxemia. Un nivel elevado de endotoxemia puede provocar un choque séptico [ 62 ] o, más específicamente, un choque séptico endotóxico [ 7 ] , mientras que una concentración menor de endotoxinas en el torrente sanguíneo se denomina endotoxemia metabólica [ 63 ] . La endotoxemia se asocia con la obesidad, la dieta [ 64 ] , las enfermedades cardiovasculares [ 64 ] y la diabetes [ 63 ] , y también puede influir la genética del huésped [ 65 ] .

Además, la endotoxemia de origen intestinal, especialmente en la interfaz huésped-patógeno , se considera un factor importante en el desarrollo de la hepatitis alcohólica, [ 66 ] que probablemente se desarrolle sobre la base del síndrome de sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado y una mayor permeabilidad intestinal . [ 67 ]

El lípido A puede causar una activación incontrolada de los sistemas inmunitarios de los mamíferos con la producción de mediadores inflamatorios que pueden conducir a un choque séptico endotóxico . [ 24 ] [ 7 ] Esta reacción inflamatoria está mediada principalmente por el receptor tipo Toll 4, que es responsable de la activación de las células del sistema inmunitario. [ 24 ] El daño a la capa endotelial de los vasos sanguíneos causado por estos mediadores inflamatorios puede conducir al síndrome de fuga capilar , dilatación de los vasos sanguíneos y una disminución de la función cardíaca y puede empeorar aún más el choque. [ 68 ] El LPS también es un potente activador del complemento. [ 68 ] La activación incontrolada del complemento puede desencadenar un daño endotelial destructivo que conduce a la coagulación intravascular diseminada (CID) o al síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa) con daño a varios órganos como los riñones y los pulmones. [ 69 ] La piel puede mostrar los efectos del daño vascular, a menudo acompañado de la disminución de los factores de coagulación, en forma de petequias , púrpura y equimosis . Las extremidades también pueden verse afectadas, a veces con consecuencias devastadoras como el desarrollo de gangrena , que requiere amputación posterior . [ 68 ] La pérdida de función de las glándulas suprarrenales puede causar insuficiencia suprarrenal y la hemorragia adicional en las glándulas suprarrenales causa el síndrome de Waterhouse-Friderichsen , ambos potencialmente mortales.

También se ha informado que el LOS gonocócico puede causar daño a las trompas de Falopio humanas . [ 53 ]

Tratamiento de la endotoxemia

Toraymyxin es una terapia extracorpórea ampliamente utilizada para la eliminación de endotoxinas mediante hemoadsorción directa (también conocida como hemoperfusión ). Se trata de un cartucho derivado de poliestireno con moléculas de polimixina B (PMX-B) unidas covalentemente a fibras de malla en su interior. Las polimixinas son antibióticos polipeptídicos catiónicos cíclicos derivados de Bacillus polymyxa con una actividad antimicrobiana eficaz contra bacterias gramnegativas, pero su uso clínico intravenoso se ha visto limitado debido a sus efectos secundarios de nefrotoxicidad y neurotoxicidad. [ 70 ] El uso extracorpóreo del cartucho Toraymyxin permite que la PMX-B se una al lípido A con una interacción muy estable con sus residuos hidrofóbicos, neutralizando así las endotoxinas a medida que la sangre se filtra a través del circuito extracorpóreo dentro del cartucho, revirtiendo así la endotoxemia y evitando sus efectos sistémicos tóxicos. [ 71 ]

Enfermedad autoinmune

Se cree que el mimetismo molecular de algunas moléculas de LOS causa respuestas del huésped basadas en autoinmunidad, como brotes de esclerosis múltiple . [ 9 ] [ 46 ] Otros ejemplos de mimetismo bacteriano de estructuras del huésped a través de LOS se encuentran con las bacterias Helicobacter pylori y Campylobacter jejuni , organismos que causan enfermedad gastrointestinal en humanos, y Haemophilus ducreyi que causa chancroide . Ciertos serotipos de LPS de C. jejuni (atribuidos a ciertas fracciones de tetra- y pentasacáridos del oligosacárido central) también se han implicado con el síndrome de Guillain-Barré y una variante de Guillain-Barré llamada síndrome de Miller-Fisher . [ 9 ]

Estudios epidemiológicos han demostrado que el aumento de la carga de endotoxinas, que puede ser resultado del aumento de poblaciones de bacterias productoras de endotoxinas en el tracto intestinal, está asociado con ciertos grupos de pacientes relacionados con la obesidad. [ 10 ] [ 72 ] [ 73 ] Otros estudios han demostrado que la endotoxina purificada de Escherichia coli puede inducir obesidad y resistencia a la insulina cuando se inyecta en modelos de ratones libres de gérmenes . [ 74 ] Un estudio más reciente ha descubierto un papel potencialmente contribuyente de Enterobacter cloacae B29 hacia la obesidad y la resistencia a la insulina en un paciente humano. [ 75 ] El mecanismo presunto para la asociación de la endotoxina con la obesidad es que la endotoxina induce una vía mediada por inflamación que explica la obesidad y la resistencia a la insulina observadas. [ 74 ] Los géneros bacterianos asociados con los efectos de la obesidad relacionados con la endotoxina incluyen Escherichia y Enterobacter .

Depresión

Existen evidencias experimentales y observacionales que sugieren que el LPS podría desempeñar un papel en la depresión. La administración de LPS en ratones puede provocar síntomas depresivos, y parece haber niveles elevados de LPS en algunas personas con depresión. La inflamación a veces puede influir en el desarrollo de la depresión, y el LPS es proinflamatorio. [ 11 ]

Senescencia celular

La inflamación inducida por LPS puede provocar senescencia celular , como se ha demostrado en las células epiteliales pulmonares y las células microgliales (estas últimas conducen a la neurodegeneración ). [ 12 ]

Función como contaminante en biotecnología e investigación

Los lipopolisacáridos son contaminantes frecuentes en el ADN plasmídico preparado a partir de bacterias o en las proteínas expresadas a partir de bacterias, y deben eliminarse del ADN o de la proteína para evitar experimentos contaminantes y para evitar la toxicidad de los productos fabricados mediante fermentación industrial . [ 76 ]

La ovoalbúmina suele estar contaminada con endotoxinas. Es una de las proteínas más estudiadas en modelos animales y un alérgeno modelo reconocido para la hiperreactividad de las vías respiratorias (HVR). La ovoalbúmina disponible comercialmente que está contaminada con LPS puede falsear los resultados de la investigación, ya que no refleja con precisión el efecto del antígeno proteico en la fisiología animal. [ 77 ]

En la producción farmacéutica, es necesario eliminar todo rastro de endotoxina de los envases de los medicamentos, ya que incluso pequeñas cantidades pueden causar enfermedades en los seres humanos. Para ello se utiliza un horno de despirogenación . Se requieren temperaturas superiores a 300  °C para descomponer completamente el LPS. [ 78 ]

El ensayo estándar para detectar la presencia de endotoxina es el ensayo de lisado de amebocitos de Limulus (LAL), que utiliza sangre del cangrejo herradura ( Limulus polyphemus ). [ 79 ] Niveles muy bajos de LPS pueden causar la coagulación del lisado de Limulus debido a una potente amplificación a través de una cascada enzimática. Sin embargo, debido a la disminución de la población de cangrejos herradura y al hecho de que existen factores que interfieren con el ensayo LAL, se han realizado esfuerzos para desarrollar ensayos alternativos, siendo los más prometedores las pruebas ELISA que utilizan una versión recombinante de una proteína del ensayo LAL, el Factor C. [ 80 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ VanOtterloo, Leah M.; Trent, M. Stephen (2024). "Introducción microbiana: lipopolisacárido: un componente notable de la superficie bacteriana gramnegativa" . Microbiología . 170 ( 3): 001439. doi : 10.1099/mic.0.001439 . ISSN 1465-2080 . PMC 10999752. PMID 38450586 .   
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