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Receptor de opioides

Una representación animada del receptor κ-opioide humano en complejo con el antagonista JDTic . Los receptores opioides son un grupo de receptores inhibidores acoplados a proteí...

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Una representación animada del receptor κ-opioide humano en complejo con el antagonista JDTic .

Los receptores opioides son un grupo de receptores inhibidores acoplados a proteínas G con opioides como ligandos . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Los opioides endógenos son dinorfinas , encefalinas , endorfinas , endomorfinas y nociceptina . Aunque a nivel celular son inhibidores, su activación no siempre es inhibidora: por ejemplo, la activación de los receptores mu-opioides activa (no inhibe) la liberación de dopamina, y la activación de los receptores kappa-opioides puede conducir a la liberación de noradrenalina, debido a la ubicación de estos receptores en células supresoras que liberan estos neurotransmisores [ 4 ] . Los receptores opioides son ~40% idénticos a los receptores de somatostatina (SSTR). Los receptores opioides se distribuyen ampliamente en el cerebro , en la médula espinal , en neuronas periféricas y tracto digestivo .

Descubrimiento

A mediados de la década de 1960, los estudios farmacológicos revelaron que los opioides probablemente ejercían sus acciones en sitios receptores específicos, y que probablemente existían múltiples sitios de este tipo. [ 5 ] Los primeros estudios indicaron que los opiáceos parecían acumularse en el cerebro. [ 6 ] Los receptores se identificaron por primera vez como moléculas específicas mediante estudios de unión, en los que se observó que los opiáceos marcados con radioisótopos se unían a homogeneizados de membrana cerebral . El primer estudio de este tipo se publicó en 1971, utilizando 3 H - levorfanol . [ 7 ] En 1973, Candace Pert y Solomon H. Snyder publicaron el primer estudio detallado de unión de lo que resultaría ser el receptor opioide μ , utilizando 3 H - naloxona . [ 8 ] Este estudio ha sido ampliamente reconocido como el primer hallazgo definitivo de un receptor opioide, aunque otros dos estudios le siguieron poco después. [ 9 ] [ 10 ]

Purificación

La purificación del receptor verificó aún más su existencia. El primer intento de purificar el receptor implicó el uso de un nuevo antagonista opioide llamado clornaltrexamina , que demostró unirse al receptor opioide. [ 11 ] Posteriormente, Caruso purificó el componente extraído con detergente de la membrana del cerebro de rata que eluyó con la 3 H -clornaltrexamina unida específicamente . [ 12 ]

Subtipos principales

Existen cuatro subtipos principales de receptores opioides. [ 13 ] El OGFr fue descubierto originalmente y denominado como un nuevo receptor opioide zeta (ζ). Sin embargo, posteriormente se descubrió que comparte poca similitud de secuencia con los otros receptores opioides y que tiene una función bastante diferente.

(I). Nombre basado en el orden de descubrimiento

Evolución

La familia de receptores opioides (OR) se originó a partir de dos eventos de duplicación de un único receptor opioide ancestral en las primeras etapas de la evolución de los vertebrados. El análisis filogenético demuestra que la familia de receptores opioides ya estaba presente en el origen de los vertebrados con mandíbulas hace más de 450 millones de años. En los humanos, este paralogón, resultante de un evento de doble tetraploidización, provocó que los genes receptores se ubicaran en los cromosomas 1, 6, 8 y 20. Los eventos de tetraploidización suelen resultar en la pérdida de uno o más de los genes duplicados , pero en este caso, casi todas las especies conservan los cuatro receptores opioides, lo que indica la importancia biológica de estos sistemas. Stefano rastreó la coevolución de los OR y el sistema inmunitario, lo que explica que estos receptores ayudaran a los animales primitivos a sobrevivir al dolor y al choque inflamatorio en entornos agresivos. [ 17 ]

Las familias de receptores delta, kappa y mu muestran una identidad del 55-58% entre sí y una homología del 48-49% con el receptor de nociceptina . En conjunto, esto indica que el gen del receptor NOP, OPRL1, tiene un origen evolutivo similar, pero una tasa de mutación mayor, que los demás genes de receptores. [ 18 ]

Aunque las familias de receptores opioides comparten muchas similitudes, sus diferencias estructurales dan lugar a diferencias funcionales. Así, los receptores mu-opioides inducen relajación, confianza, satisfacción y analgesia. [ 19 ] [ 4 ] Este sistema también puede ayudar a mediar relaciones estables y emocionalmente comprometidas. Experimentos con cobayas jóvenes mostraron que el apego social está mediado por el sistema opioide. El papel evolutivo de la señalización opioide en estos comportamientos se confirmó en perros, pollos y ratas. [ 19 ] Los receptores opioides también tienen un papel en los comportamientos de apareamiento. [ 20 ] Sin embargo, los receptores mu-opioides no solo controlan el comportamiento social porque también hacen que los individuos se sientan relajados en una amplia gama de otras situaciones.

Los receptores opioides kappa y delta podrían estar menos asociados con la relajación y la analgesia porque el receptor opioide kappa suprime la activación del receptor opioide mu, y el receptor opioide delta interactúa de manera diferente con agonistas y antagonistas. Los receptores opioides kappa participan en la movilización perceptiva de la ansiedad crónica, mientras que los receptores opioides delta inducen la iniciación de la acción, la impulsividad y la movilización conductual. [ 4 ] [ 21 ] Estas diferencias llevaron a algunas investigaciones a sugerir que las regulaciones al alza o a la baja dentro de las tres familias de receptores opioides son la base de la diferente emocionalidad disposicional observada en los trastornos psiquiátricos. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]

Las características cognitivas moduladas por opioides específicas de los humanos no son atribuibles a diferencias en la codificación de receptores o ligandos, que comparten un 99 % de similitud con los primates, sino a cambios regulatorios en los niveles de expresión. [ 25 ] [ 26 ]

Nomenclatura

Los receptores se nombraron utilizando la primera letra del primer ligando que se encontró que se unía a ellos. La morfina fue la primera sustancia química que se demostró que se unía a los receptores "mu". La primera letra del fármaco morfina es m , que se representa como la letra griega μ correspondiente. De manera similar, se demostró por primera vez que un fármaco conocido como ketociclazocina se unía a los receptores "κ" (kappa), [ 27 ] mientras que el receptor "δ" (delta) recibió su nombre del tejido del conducto deferente del ratón en el que se caracterizó por primera vez. [ 28 ] Posteriormente se identificó y clonó un receptor opioide adicional basándose en la homología con el ADNc . Este receptor se conoce como receptor de nociceptina u ORL1 (receptor opioide similar 1).

Los receptores opioides presentan una similitud de casi el 70%, con diferencias localizadas en los extremos N y C. El receptor μ es quizás el más importante. Se cree que la proteína G se une al tercer bucle intracelular de todos los receptores opioides. Tanto en ratones como en humanos , los genes de los distintos subtipos de receptores se encuentran en cromosomas diferentes.

Se han identificado subtipos distintos de receptores opioides en tejido humano. Hasta el momento, la investigación no ha logrado identificar la evidencia genética de estos subtipos, y se cree que surgen de la modificación postraduccional de receptores clonados. [ 29 ]

Un subcomité de la IUPHAR [ 30 ] [ 31 ] ha recomendado que la terminología apropiada para los 3 receptores clásicos (μ, δ, κ) y el receptor no clásico (nociceptina) sea MOP (" receptor de opioides mu " ), DOP, KOP y NOP respectivamente.

receptores adicionales

Los receptores sigma (σ) se consideraban antiguamente receptores opioides debido a que la acción antitusiva de muchos fármacos opioides se mediaba a través de ellos, y a que los primeros agonistas σ selectivos eran derivados de fármacos opioides (por ejemplo, la alilnormetazocina ). Sin embargo, se descubrió que los receptores σ no se activaban por péptidos opioides endógenos y que son bastante diferentes de los demás receptores opioides tanto en función como en secuencia genética, por lo que actualmente no suelen clasificarse junto con los receptores opioides.

También se ha sugerido la existencia de otros receptores opioides (o subtipos de receptores) debido a la evidencia farmacológica de acciones producidas por péptidos opioides endógenos, pero se ha demostrado que no están mediadas por ninguno de los cuatro subtipos de receptores opioides conocidos. La existencia de subtipos de receptores o receptores adicionales distintos de los receptores opioides clásicos (μ, δ, κ) se ha basado en evidencia limitada, ya que solo se han identificado tres genes para los tres receptores principales. [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] El único de estos receptores adicionales que se ha identificado definitivamente es el receptor opioide zeta (ζ), que ha demostrado ser un modulador del factor de crecimiento celular con met-encefalina como ligando endógeno. Este receptor ahora se conoce comúnmente como receptor del factor de crecimiento opioide (OGFr) . [ 35 ] [ 36 ]

Receptor opioide épsilon (ε)

Otro receptor opioide postulado es el receptor opioide ε. La existencia de este receptor se sospechó después de que se demostró que el péptido opioide endógeno beta-endorfina producía acciones adicionales que no parecían estar mediadas a través de ninguno de los receptores opioides conocidos. [ 37 ] [ 38 ] La activación de este receptor produce una fuerte analgesia y liberación de met-encefalina ; se ha demostrado que varios agonistas opioides ampliamente utilizados, como el agonista μ etorfina y el agonista κ bremazocina , actúan como agonistas para este efecto (incluso en presencia de antagonistas de sus objetivos más conocidos), [ 39 ] mientras que se ha demostrado que la buprenorfina actúa como un antagonista épsilon. Actualmente se dispone de varios agonistas y antagonistas selectivos para el supuesto receptor épsilon; [ 40 ] [ 41 ] Sin embargo, los esfuerzos por localizar un gen para este receptor no han tenido éxito, y los efectos mediados por épsilon estuvieron ausentes en ratones "triple knockout" μ/δ/κ , [ 42 ] lo que sugiere que el receptor épsilon probablemente sea una variante de empalme derivada de una modificación postraduccional alternativa, o un heterómero derivado de la hibridación de dos o más de los receptores opioides conocidos.

GPR139

GPR139 ha sido identificado como un nuevo receptor opioide, específicamente de dinorfinas . [ 43 ]

Mecanismo de activación

Los receptores opioides son un tipo de receptor acoplado a proteína G (GPCR). Estos receptores se distribuyen por todo el sistema nervioso central y en el tejido periférico de origen neural y no neural. También se encuentran en altas concentraciones en la sustancia gris periacueductal , el locus coeruleus y la médula ventromedial rostral . [ 44 ] Los receptores constan de un extremo N-terminal extracelular de aminoácidos , siete bucles helicoidales transmembrana, tres bucles extracelulares, tres bucles intracelulares y un extremo C-terminal carboxilo intracelular. Tres bucles extracelulares del GPCR proporcionan un compartimento donde las moléculas de señalización pueden unirse para generar una respuesta. La proteína G heterotrimérica contiene tres subunidades diferentes, que incluyen una subunidad alfa (α), una subunidad beta (β) y una subunidad gamma (γ). [ 45 ] Las subunidades gamma y beta están unidas permanentemente, produciendo una única subunidad Gβγ. Las proteínas G heterotriméricas actúan como "interruptores moleculares", desempeñando un papel clave en la transducción de señales, ya que transmiten información desde los receptores activados a las proteínas efectoras apropiadas. Todas las subunidades α de la proteína G contienen palmitato, un ácido graso saturado de 16 carbonos, unido cerca del extremo N-terminal mediante un enlace tioéster lábil y reversible a un aminoácido cisteína. Esta palmitoilación permite que la proteína G interactúe con los fosfolípidos de la membrana debido a la naturaleza hidrofóbica de las subunidades α. La subunidad γ también está modificada lipídicamente y puede unirse a la membrana plasmática. Estas propiedades de ambas subunidades permiten que la proteína G del receptor opioide interactúe permanentemente con la membrana mediante anclajes lipídicos. [ 46 ]

Cuando un ligando agonista se une al receptor opioide, se produce un cambio conformacional y la molécula de GDP se libera de la subunidad Gα. Este mecanismo es complejo y constituye una etapa fundamental de la vía de transducción de señales. Al unirse la molécula de GDP, la subunidad Gα se encuentra en estado inactivo y el sitio de unión de nucleótidos permanece cerrado dentro del complejo proteico. Sin embargo, tras la unión del ligando, el receptor adopta una conformación activa, impulsada por una reorganización intermolecular entre las hélices transmembrana. La activación del receptor libera un mecanismo iónico que mantiene unidas las caras citoplasmáticas de las hélices transmembrana tres y seis, provocando su rotación. Este cambio conformacional expone los dominios intracelulares del receptor en el lado citosólico, lo que a su vez activa la proteína G. Cuando la molécula de GDP se disocia de la subunidad Gα, una molécula de GTP se une al sitio de unión de nucleótidos libre y la proteína G se activa. Se forma un complejo Gα(GTP), que tiene una afinidad más débil por la subunidad Gβγ que el complejo Gα(GDP), lo que provoca que la subunidad Gα se separe de la subunidad Gβγ, formando dos secciones de la proteína G. Las subunidades quedan libres para interactuar con proteínas efectoras; sin embargo, siguen unidas a la membrana plasmática mediante anclajes lipídicos. [ 47 ] Tras la unión, las subunidades activas de la proteína G se difunden dentro de la membrana y actúan sobre diversas vías efectoras intracelulares. Esto incluye la inhibición de la actividad de la adenilato ciclasa neuronal, así como el aumento de la hiperpolarización de la membrana. Cuando se estimula el complejo enzimático de la adenilato ciclasa , se produce la formación de adenosina 3', 5'-monofosfato cíclico (AMPc), a partir de adenosina 5' trifosfato (ATP). El AMPc actúa como segundo mensajero, ya que se desplaza desde la membrana plasmática hacia el interior de la célula y transmite la señal. [ 48 ]

El AMPc se une a la proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMPc y la activa. Esta proteína se encuentra intracelularmente en la neurona. La PKA consta de una holoenzima , un compuesto que se activa mediante la combinación de una enzima con una coenzima. La enzima PKA también contiene dos subunidades catalíticas PKS-Cα y un dímero de subunidad reguladora PKA-R. La holoenzima PKA es inactiva en condiciones normales; sin embargo, cuando las moléculas de AMPc producidas previamente en el mecanismo de transducción de señales se combinan con la enzima, la PKA experimenta un cambio conformacional. Esto la activa, otorgándole la capacidad de catalizar la fosforilación del sustrato. [ 49 ] CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc) pertenece a una familia de factores de transcripción y se localiza en el núcleo de la neurona. Cuando la PKA se activa, fosforila la proteína CREB (añadiendo un grupo fosfato de alta energía) y la activa. La proteína CREB se une a los elementos de respuesta al AMPc (CRE) y puede aumentar o disminuir la transcripción de ciertos genes. La vía de señalización AMPc/PKA/CREB descrita anteriormente es crucial en la formación de la memoria y la modulación del dolor. [ 50 ] También es importante en la inducción y el mantenimiento de la potenciación a largo plazo , un fenómeno que subyace a la plasticidad sináptica : la capacidad de las sinapsis para fortalecerse o debilitarse con el tiempo.

Los canales de calcio dependientes de voltaje (VDCC) son clave en la despolarización de las neuronas y desempeñan un papel fundamental en la liberación de neurotransmisores. Cuando los agonistas se unen a los receptores opioides, las proteínas G se activan y se disocian en sus subunidades Gα y Gβγ. La subunidad Gβγ se une al bucle intracelular entre las dos hélices transmembrana del VDCC. Al unirse al canal de calcio dependiente de voltaje, produce un bloqueo dependiente de voltaje que inhibe el canal, impidiendo el flujo de iones de calcio hacia la neurona. También se encuentra incrustado en la membrana celular el canal de potasio rectificador interno acoplado a proteína G. Cuando una molécula de Gβγ o Gα(GTP) se une al extremo C-terminal del canal de potasio, este se activa y los iones de potasio son bombeados fuera de la neurona. [ 51 ] La activación del canal de potasio y la posterior desactivación del canal de calcio provocan la hiperpolarización de la membrana . Esto ocurre cuando se produce un cambio en el potencial de la membrana, de modo que se vuelve más negativo. La reducción de iones de calcio provoca una reducción en la liberación de neurotransmisores, ya que el calcio es esencial para que este proceso se produzca. [ 52 ] Esto significa que neurotransmisores como el glutamato y la sustancia P no pueden liberarse desde la terminal presináptica de las neuronas. Estos neurotransmisores son vitales en la transmisión del dolor, por lo que la activación del receptor opioide reduce la liberación de estas sustancias, creando así un fuerte efecto analgésico.

Patología

Algunas formas de mutaciones en los receptores δ-opioides han dado como resultado una activación constante del receptor. [ 53 ]

Interacciones proteína-proteína

Heterómeros receptores

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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