Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Receptor de prostaglandina EP1

El receptor 1 de prostaglandina E 2 ( EP 1 ) es un receptor de prostaglandina de 42 kDa codificado por el gen PTGER1 . El EP 1 es uno de los cuatro receptores EP identificados, ...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El receptor 1 de prostaglandina E 2 ( EP 1 ) es un receptor de prostaglandina de 42 kDa codificado por el gen PTGER1 . El EP 1 es uno de los cuatro receptores EP identificados, EP 1 , EP 2 , EP 3 y EP 4 que se unen y median las respuestas celulares principalmente a la prostaglandina E 2 ) (PGE 2 ) y también, pero generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta a ciertos otros prostanoides (ver Receptores de prostaglandina ). [5] Los estudios con modelos animales han implicado al EP 1 en varias respuestas fisiológicas y patológicas. Sin embargo, las diferencias clave en la distribución del EP 1 entre estos animales de prueba y los humanos, así como otros problemas que complican la situación, hacen que sea difícil establecer la(s) función(es) de este receptor en la salud y la enfermedad humanas. [6]

Gene

El gen PTGER 1 está ubicado en el cromosoma humano 19 en la posición p13.12 (es decir, 19p13.12), contiene 2 intrones y 3 exones , y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia A14 (ver receptores similares a la rodopsina#Subfamilia A14 ). [7]

Expresión

Estudios en ratones, ratas y cobayas han encontrado que el ARN mensajero y la proteína EP 1 se expresan en los conductos colectores papilares del riñón, en el riñón, pulmón, estómago, tálamo y en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal , así como en varios sitios del sistema nervioso central . [8] Sin embargo, la expresión de EP 1 en humanos, su expresión parece ser más limitada: se han detectado receptores EP 1 en mastocitos humanos , venas pulmonares, queratinocitos , miometrio y músculo liso del colon. [6] [9]

Ligandos

Ligandos activadores

Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes potencias relativas en la unión y activación de EP 1 : PGE 2 ≥ PGE1 > PGF2alfa > PGD2 . La constante de disociación de afinidad de unión al receptor K d (es decir, la concentración de ligando necesaria para unirse con el 50% de los receptores EP 1 disponibles ) es ~20 nM y la de PGE1 ~40 para el receptor de ratón y ~25 nM para PGE2 con el receptor humano. [9] [10]

Debido a que la PGE 2 activa múltiples receptores de prostanoides y tiene una vida media corta in vivo debido a su rápido metabolismo en las células por oxidación omega y oxidación beta, los activadores selectivos de EP 1 metabólicamente resistentes son útiles para el estudio de la función de EP 1 y podrían ser clínicamente útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades. Solo se ha sintetizado e identificado un agonista de este tipo que es altamente selectivo en la estimulación de EP 1 , ONO-D1-OO4. Este compuesto tiene un valor de unión inhibidor de K i (ver Bioquímica#Afinidad de unión receptor/ligando ) de 150 nM en comparación con el de 25 nM para PGE 2 y, por lo tanto, es ~5 veces más débil que PGE 2 . [9]

Ligandos inhibidores

SC51322 (K i = 13,8 nM), GW-848687 (K i = 8,6 nM), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 y varios otros compuestos sintéticos que se citan en la siguiente referencia son antagonistas competitivos selectivos para EP 1 que se han utilizado para estudios en modelos animales de enfermedades humanas. La carbacilina, el 17-feniltrinor PGE 1 y varios otros compuestos probados son antagonistas duales de EP 1 /EP 3 (la mayoría de los antagonistas del receptor de prostanoides comercializados muestran una selectividad deficiente para el receptor). [9]

Mecanismo de activación celular

Cuando se une inicialmente a PGE 2 u otro ligando estimulante, EP 1 moviliza proteínas G que contienen el complejo de subunidad Gq alfa (Gαq/11)-G beta-gamma . Estas dos subunidades a su vez estimulan la vía de la fosfoinosítido 3-quinasa que aumenta los niveles de Ca 2+ citosólico celular, regulando así las vías de señalización celular sensibles al Ca 2+ que incluyen, entre varias otras, aquellas que promueven la activación de ciertas isoformas de la proteína quinasa C. [6] Dado que este aumento del Ca 2+ citosólico también puede contraer las células musculares, EP 1 se ha clasificado como un tipo contráctil de receptor de prostanoide. La activación de las proteínas quinasas C retroalimenta para fosforilar y, por lo tanto, desensibiliza al receptor EP 1 activado (ver desensibilización homóloga , pero también puede desensibilizar otros tipos de receptores prostanoides y no prostanoides (ver desensibilización heteróloga ). Estas desensibilizaciones limitan una mayor activación del receptor EP 1 dentro de la célula. [6] [10] [11] Simultáneamente con la movilización de estas vías, el EP 1 activado por ligando estimula las vías ERK , p38 mitógeno-quinasas activadas y CREB que conducen a respuestas funcionales celulares. [12]

Función

Estudios que utilizan animales genéticamente modificados para carecer de EP 1 y complementados con estudios que utilizan tratamiento con antagonistas y agonistas del receptor EP 1 indican que este receptor cumple varias funciones. 1) Media la hiperalgesia debido a los receptores EP1 1 ubicados en el sistema nervioso central, pero suprime la percepción del dolor debido a E 1 ubicado en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal en ratas. Por lo tanto, PGE 2 causa un aumento de la percepción del dolor cuando se administra en el sistema nervioso central, pero inhibe la percepción del dolor cuando se administra sistémicamente [ cita requerida ] ; 2) Promueve el desarrollo de cáncer de colon en ratones inducidos por azoximetano y knock out del gen APC . 3) Promueve la hipertensión en ratones diabéticos y ratas espontáneamente hipertensas. 4) Suprime el comportamiento impulsivo inducido por estrés y la disfunción social en ratones al suprimir la activación de la señalización del receptor de dopamina D1 y del receptor de dopamina D2 . 5) Mejora la diferenciación de los linfocitos de células T no comprometidos al fenotipo de células Th1 y, por lo tanto, puede favorecer el desarrollo de respuestas inflamatorias en lugar de alérgicas a la estimulación inmunológica en roedores. Los estudios con células humanas indican que EP 1 cumple una función similar en las células T. 6) Puede reducir la expresión de proteínas de transporte de sodio-glucosa en la membrana apical o células de la mucosa intestinal en roedores. [6] [12] [13] [14] 7) Puede estar involucrado de manera diferencial en la etiología de lesiones cerebrales agudas. La inhibición farmacológica o la eliminación genética del receptor EP 1 producen efectos beneficiosos o perjudiciales en modelos de roedores de trastornos neurológicos como accidente cerebrovascular isquémico , [15] convulsión epiléptica , [16] lesión cerebral inducida quirúrgicamente [17] y lesión cerebral traumática . [18]

Estudios clínicos

Los antagonistas del receptor EP1 se han estudiado clínicamente principalmente para tratar la hiperalgesia . Se han desarrollado numerosos antagonistas del EP, incluidos SC51332, GW-848687X, un fármaco que contiene benzofurano que ha demostrado cierta eficacia en el tratamiento de diversos síndromes hiperalgésicos en modelos animales. Hasta el momento, no se ha informado de que ninguno de ellos sea útil en humanos. [9]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000160951 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000019464 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: receptor de prostaglandina E 1 PTGER1 (subtipo EP1), 42 kDa".
  6. ^ abcde Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (septiembre de 2011). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. LXXXIII: clasificación de los receptores de prostanoides, actualización de 15 años de progreso". Pharmacological Reviews . 63 (3): 471–538. doi : 10.1124/pr.110.003517 . PMID  21752876.
  7. ^ "Receptor 1 de prostaglandina E PTGER1 [Homo sapiens (humano)] - Gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov .
  8. ^ Ricciotti E, FitzGerald GA (mayo de 2011). "Prostaglandinas e inflamación". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 31 (5): 986–1000. doi :10.1161/ATVBAHA.110.207449. PMC 3081099. PMID  21508345 . 
  9. ^ abcde Markovič T, Jakopin Ž, Dolenc MS, Mlinarič-Raščan I (enero de 2017). "Características estructurales de los moduladores del receptor EP selectivos de subtipo". Descubrimiento de fármacos hoy . 22 (1): 57–71. doi : 10.1016/j.drudis.2016.08.003 . PMID  27506873.
  10. ^ ab Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F (octubre de 1999). "Receptores de prostanoides: estructuras, propiedades y funciones". Physiological Reviews . 79 (4): 1193–226. doi :10.1152/physrev.1999.79.4.1193. PMID  10508233. S2CID  7766467.
  11. ^ Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). "Vías de la ciclooxigenasa". Acta Biochimica Polonica . 61 (4): 639–49. doi : 10.18388/abp.2014_1825 . PMID  25343148.
  12. ^ ab Moreno JJ (diciembre de 2016). "Receptores de eicosanoides: objetivos para el tratamiento de la homeostasis epitelial intestinal alterada". Revista Europea de Farmacología . 796 : 7–19. doi :10.1016/j.ejphar.2016.12.004. PMID  27940058. S2CID  1513449.
  13. ^ Matsuoka T, Narumiya S (agosto de 2008). "El papel de los prostanoides en las infecciones y los comportamientos relacionados con la enfermedad". Journal of Infection and Chemotherapy . 14 (4): 270–8. doi :10.1007/s10156-008-0622-3. PMID  18709530. S2CID  207058745.
  14. ^ Matsuoka T, Narumiya S (septiembre de 2007). "Señalización del receptor de prostaglandina en la enfermedad". TheScientificWorldJournal . 7 : 1329–47. doi : 10.1100/tsw.2007.182 . PMC 5901339 . PMID  17767353. 
  15. ^ Kawano T, Anrather J, Zhou P, Park L, Wang G, Frys KA, Kunz A, Cho S, Orio M, Iadecola C (febrero de 2006). "Receptores de prostaglandina E2 EP1: efectores posteriores de la neurotoxicidad de COX-2". Nature Medicine . 12 (2): 225–9. doi :10.1038/nm1362. PMID  16432513. S2CID  33649705.
  16. ^ Fischborn SV, Soerensen J, Potschka H (septiembre de 2010). "Ataque al receptor de prostaglandina E2 EP1 y a la ciclooxigenasa-2 en el modelo de estimulación de la amígdala en ratones". Epilepsy Research . 91 (1): 57–65. doi :10.1016/j.eplepsyres.2010.06.012. PMID  20655707. S2CID  36191106.
  17. ^ Khatibi NH, Jadhav V, Matus B, Fathali N, Martin R, Applegate R, Tang J, Zhang JH (2011). "La inhibición del receptor de prostaglandina E2 EP1 no proporciona neuroprotección en ratones con lesión cerebral inducida quirúrgicamente". Investigación sobre hemorragia intracerebral . Acta Neurochirurgica Supplementum. Vol. 111. págs. 277–81. doi :10.1007/978-3-7091-0693-8_46. ISBN 978-3-7091-0692-1. PMC  3569069 . PMID  21725768. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  18. ^ Glushakov AV, Fazal JA, Narumiya S, Doré S (2014). "Papel del receptor de prostaglandina E2 EP1 en la lesión cerebral traumática". PLOS ONE . ​​9 (11): e113689. Bibcode :2014PLoSO...9k3689G. doi : 10.1371/journal.pone.0113689 . PMC 4245217 . PMID  25426930. 

Lectura adicional

  • Coleman RA, Smith WL, Narumiya S (junio de 1994). "Clasificación de los receptores de prostanoides de la Unión Internacional de Farmacología: propiedades, distribución y estructura de los receptores y sus subtipos". Pharmacological Reviews . 46 (2): 205–29. PMID  7938166.
  • Lee TY, Watanabe Y (mayo de 1975). "Un modelo de regresión no lineal aplicado a la comparación de ángulos de eje de sistemas electrocardiográficos". Revista japonesa del corazón . 16 (3): 243–56. doi : 10.1536/ihj.16.243 . PMID  1160156.
  • Duncan AM, Anderson LL, Funk CD, Abramovitz M, Adam M (febrero de 1995). "Localización cromosómica de la familia de genes del receptor de prostanoides humanos". Genomics . 25 (3): 740–2. doi :10.1016/0888-7543(95)80022-E. PMID  7759114.
  • Funk CD, Furci L, FitzGerald GA, Grygorczyk R, Rochette C, Bayne MA, Abramovitz M, Adam M, Metters KM (diciembre de 1993). "Clonación y expresión de un ADNc para el subtipo EP1 del receptor de prostaglandina E humano". The Journal of Biological Chemistry . 268 (35): 26767–72. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74379-8 . PMID  8253813.
  • Kurihara Y, Endo H, Kondo H (enero de 2001). "Inducción de IL-6 a través del subtipo EP3 del receptor de prostaglandina E en células sinoviales artríticas adyuvantes de rata". Inflammation Research . 50 (1): 1–5. doi :10.1007/s000110050716. PMID  11235015. S2CID  21908528.
  • Kyveris A, Maruscak E, Senchyna M (marzo de 2002). "Optimización del aislamiento de ARN de tejidos oculares humanos y análisis de la expresión de ARNm del receptor de prostanoides mediante RT-PCR". Molecular Vision . 8 : 51–8. PMID  11951086.
  • Matsuoka Y, Furuyashiki T, Bito H, Ushikubi F, Tanaka Y, Kobayashi T, Muro S, Satoh N, Kayahara T, Higashi M, Mizoguchi A, Shichi H, Fukuda Y, Nakao K, Narumiya S (abril de 2003). "Respuesta alterada de la hormona adrenocorticotrópica a la endotoxina bacteriana en ratones deficientes en los subtipos EP1 y EP3 del receptor de prostaglandina E". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 100 (7): 4132–7. Bibcode :2003PNAS..100.4132M. doi : 10.1073/pnas.0633341100 . PMC  153060 . PMID  12642666.
  • Richards JA, Brueggemeier RW (junio de 2003). "La prostaglandina E2 regula la actividad y la expresión de la aromatasa en las células adiposas del estroma humano a través de dos subtipos de receptores distintos". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 88 (6): 2810–6. doi : 10.1210/jc.2002-021475 . PMID  12788892.
  • Kitamura T, Itoh M, Noda T, Tani K, Kobayashi M, Maruyama T, Kobayashi K, Ohuchida S, Sugimura T, Wakabayashi K (julio de 2003). "Efectos combinados de los antagonistas del subtipo EP1 y del subtipo EP4 del receptor de prostaglandina E en la tumorogénesis intestinal en ratones con genes knock out para la poliposis adenomatosa del colon". Cancer Science . 94 (7): 618–21. doi :10.1111/j.1349-7006.2003.tb01492.x. PMC  11160211 . PMID  12841871. S2CID  9202306.
  • Moreland RB, Kim N, Nehra A, Goldstein I, Traish A (octubre de 2003). "Receptores funcionales de prostaglandina E (EP) en el cuerpo cavernoso del pene humano". Revista internacional de investigación sobre la impotencia . 15 (5): 362–8. doi :10.1038/sj.ijir.3901042. PMID  14562138. S2CID  5845483.
  • Su JL, Shih JY, Yen ML, Jeng YM, Chang CC, Hsieh CY, Wei LH, Yang PC, Kuo ML (enero de 2004). "La ciclooxigenasa-2 induce la regulación positiva del factor de crecimiento endotelial vascular C dependiente de EP1 y HER-2/Neu: un nuevo mecanismo de linfangiogénesis en el adenocarcinoma de pulmón". Cancer Research . 64 (2): 554–64. doi :10.1158/0008-5472.CAN-03-1301. PMID  14744769. S2CID  8510719.
  • Wu T, Wu H, Wang J, Wang J (marzo de 2011). "Expresión y localización celular de ciclooxigenasas y prostaglandina E sintasas en el cerebro hemorrágico". Journal of Neuroinflammation . 8 : 22. doi : 10.1186/1742-2094-8-22 . PMC  3062590 . PMID  21385433.
  • Nicola C, Timoshenko AV, Dixon SJ, Lala PK, Chakraborty C (agosto de 2005). "Migración mediada por el receptor EP1 del trofoblasto extravelloso humano del primer trimestre: el papel del calcio intracelular y la calpaína". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 90 (8): 4736–46. doi : 10.1210/jc.2005-0413 . PMID  15886234.
  • Durrenberger PF, Facer P, Casula MA, Yiangou Y, Gray RA, Chessell IP, Day NC, Collins SD, Bingham S, Wilson AW, Elliot D, Birch R, Anand P (enero de 2006). "Receptor de prostanoide EP1 y Cox-2 en nervios humanos lesionados y en un modelo de rata de lesión nerviosa: un estudio de evolución temporal". BMC Neurology . 6 : 1. doi : 10.1186/1471-2377-6-1 . PMC  1361784 . PMID  16393343.
  • Zhao X, Wu T, Chang CF, Wu H, Han X, Li Q, Gao Y, Li Q, Hou Z, Maruyama T, Zhang J, Wang J (mayo de 2015). "Función tóxica del receptor de prostaglandina E2 EP1 después de una hemorragia intracerebral en ratones". Cerebro, comportamiento e inmunidad . 46 : 293–310. doi :10.1016/j.bbi.2015.02.011. PMC  4422065 . PMID  25697396.
  • McGraw DW, Mihlbachler KA, Schwarb MR, Rahman FF, Small KM, Almoosa KF, Liggett SB (mayo de 2006). "Los receptores de prostaglandina-EP1 del músculo liso de las vías respiratorias modulan directamente los receptores beta2-adrenérgicos dentro de un complejo heterodimérico único". The Journal of Clinical Investigation . 116 (5): 1400–9. doi :10.1172/JCI25840. PMC  1451203 . PMID  16670773.
  • Horita H, Kuroda E, Hachisuga T, Kashimura M, Yamashita U (julio de 2007). "La inducción de la producción de prostaglandina E2 por el factor inhibidor de la leucemia promueve la migración de la línea celular del trofoblasto extravelloso del primer trimestre, HTR-8/SVneo". Human Reproduction . 22 (7): 1801–9. doi : 10.1093/humrep/dem125 . PMID  17525067.
  • "Receptores de prostanoides: EP1". Base de datos de receptores y canales iónicos de la IUPHAR . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 2016-03-03 . Consultado el 2008-12-09 .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .

Obtenido de "https://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Receptor_de_prostaglandina_EP1&oldid=1234955226"