Receptor de prostaglandina EP 2

Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes eficacias relativas en la unión y activación de EP ₂ : PGE ₂ > PGF2alfa >= PGI2 > PGD2 . ^{[ 8 ]} La constante de disociación de afinidad de unión al receptor K _d (es decir, la concentración de ligando necesaria para unirse con el 50% de los receptores EP ₁ disponibles ) es ~13 nM para PGE2 y ~10 nM para PGE1 con el receptor humano y ~12 nM para PGE ₂ con el receptor de ratón. ^{[ 11 ] [ 12 ]} Debido a que PGE ₂ activa múltiples receptores de prostanoides y tiene una vida media corta in vivo debido a su rápido metabolismo en las células por oxidación omega y oxidación beta , los activadores selectivos de EP ₂ metabólicamente resistentes son útiles para el estudio de la función de este receptor y podrían ser clínicamente útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades. Hay varios agonistas de este tipo, incluido el ácido libre de butaprost y el ONO-AE1-259-01, que tienen valores de unión inhibitoria K _{i (ver} Bioquímica#Afinidad de unión receptor/ligando ) de 32 y 1,8 NM, respectivamente, y por lo tanto son respectivamente ~2,5 veces menos y 7 veces más potentes que la PGE ₂ . ^{[ 12 ]}

PF-04418948 (K _i =16 nM), TG4-155 (K _i =9,9 nM), TG8-4 y TG6-129 son antagonistas competitivos selectivos del receptor EP ₂ que se han utilizado en estudios con modelos animales de enfermedades humanas. Muchos de los antagonistas del receptor EP ₂ utilizados anteriormente en dichos estudios mostraron una baja selectividad, inhibiendo, por ejemplo, otros receptores EP. ^{[ 12 ]}

Cuando se aplica tópicamente en los ojos de roedores, gatos, monos rhesus y humanos, la PGE2 actúa, aparentemente al menos en parte a través de EP2 _, disminuyendo la presión intraocular al estimular aumentos en el drenaje del humor acuoso a través de la vía uveoesquelética , la principal vía de salida del humor acuoso en el ojo. ^{[ 14 ]}

Las ratonas modificadas genéticamente para carecer de un gen Pgter2 funcional muestran una reducción moderada en la ovulación y una capacidad de fertilización más gravemente deteriorada . Los estudios sugieren que este deterioro en la fertilización refleja la pérdida de las funciones del receptor EP2 _en la estimulación de los cúmulos de células del cúmulo que rodean a los ovocitos para: a) formar la quimiocina CCL7 , que actúa como quimioatrayente y guía a los espermatozoides hacia los ovocitos, y b) desensamblar la matriz extracelular , lo que a su vez permite que los espermatozoides penetren en el ovocito. Estos datos sugieren que un antagonista del receptor EP2 podría ser un candidato adecuado como anticonceptivo para mujeres. ^{[ 15 ]}

La activación de EP ₂ contribuye a regular el cambio de clase de inmunoglobulina de las células B , la maduración de las células T CD4−CD8− a células CD4+CD8+ y la función de las células presentadoras de antígeno , en particular las células dendríticas . EP contribuye así al desarrollo de la inflamación en modelos de roedores de ciertos tipos de inflamación articular y de la pata inducida experimentalmente y los efectos neurotóxicos de la endotoxina . Sin embargo, la activación de EP ₂ también tiene acciones antiinflamatorias sobre células proinflamatorias (por ejemplo , neutrófilos , monocitos , macrófagos , células dendríticas , células NK , células TH1 , células TH2 y fibroblastos en varios tejidos y sobre células de microglía en el sistema nervioso central). Estas acciones suprimen ciertas formas de inflamación como la neurotoxicidad relacionada con el receptor NMDA y el modelo de roedor de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina . ^{[ 6 ] [ 16 ]} La activación de EP ₂ también inhibe la fagocitosis y la eliminación de patógenos por los macrófagos alveolares ; estos efectos pueden tener una función antiinflamatoria, pero reducen la defensa del huésped contra estos patógenos. ^{[ 10 ]}

La activación de EP2 _también influye en las reacciones inflamatorias alérgicas. Dilata las vías respiratorias ( broncodilatación ) contraídas por el mediador alérgico histamina ; inhibe la liberación de histamina y leucotrienos (es decir, LTC4 , LTD4 y LTE4 ) por parte de los mastocitos activados por inmunoglobulina E , los cuales tienen acciones broncoconstrictoras y proalérgicas; inhibe la apoptosis , la quimiotaxis y la liberación del contenido de los gránulos proalérgicos de los eosinófilos ; y reduce la liberación de las citocinas proalérgicas interleucina 5 , interleucina 4 e interleucina 13 de las células mononucleares de la sangre humana. ^{[ 17 ] [ 18 ]}

Los ratones deficientes en el receptor EP2 desarrollan hipertensión sistólica y/o sistémica leve _, que se agrava con una ingesta elevada de sal en la dieta. Se cree que estos efectos se deben a la pérdida de los efectos vasodilatadores del _EP2 y/o de su capacidad para aumentar la excreción urinaria de sal. ^{[ 6 ] [ 19 ] [ 20 ]}

_{Los ratones deficientes en} EP2 presentan una generación deficiente de osteoclastos (células que degradan el tejido óseo ) debido a una pérdida en la capacidad de las células osteoblásticas para estimular la formación de osteoclastos. Estos ratones tienen huesos más débiles en comparación con los animales de tipo silvestre. Cuando se administran local o sistémicamente a animales, los agonistas selectivos de EP2 _estimulan la formación ósea local o sistémica, aumentan la masa ósea y aceleran la curación de fracturas y otros defectos óseos en modelos animales. ^{[ 21 ]}

_{Los ratones deficientes en} EP2 exhiben estrés oxidativo reducido y formación de beta amiloide . La activación de este receptor también tiene efectos neuroprotectores en modelos de enfermedad de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica , esclerosis múltiple y accidente cerebrovascular _, mientras que su inhibición reduce las convulsiones epilépticas . La señalización de EP2 también puede aumentar el daño por accidente cerebrovascular a través de las neuronas en un modelo de ratón según un artículo de PNAS. ^{[ 22 ]} Los receptores EP2 en las células nerviosas o de neuroglia del sistema nervioso periférico y central actúan para promover la percepción del dolor, que es causado por inflamación, estiramiento muscular, temperatura y estímulos físicos (ver alodinia ) en ratones. ^{[ 9 ] [ 16 ]} Un estudio de 2021 encontró que la inhibición de la señalización de EP2 de las células mieloides puede revertir o prevenir un elemento inflamatorio del envejecimiento cerebral en ratones. ^{[ 23 ] [ 24 ]}

El receptor EP2 _puede actuar como promotor tumoral . Los ratones _con el gen EP2 inactivado presentan menos cánceres de pulmón, mama, piel y colon tras la exposición a carcinógenos . La inactivación de este gen en ratones con la mutación de poliposis adenomatosa del colon también provoca una disminución del tamaño y el número de pólipos intestinales precancerosos que desarrollan los animales. Estos efectos se atribuyen comúnmente a la pérdida de la mediación de EP2 _en : la producción del factor de crecimiento endotelial vascular y, por consiguiente, la vascularización tumoral ; la regulación de la motilidad y supervivencia de las células endoteliales; la interferencia con la actividad antiproliferativa del factor de crecimiento transformante β ; y, más recientemente, la regulación de las respuestas inmunitarias antitumorales del huésped. ^{[ 25 ]}

Los estudios preclínicos , como se describió anteriormente, indican que el EP2 _puede ser un objetivo para el tratamiento y/o la prevención de ciertos trastornos humanos, entre ellos: enfermedades alérgicas como el asma y la rinitis , en particular la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina (AERD); ^{[ 17 ]} glaucoma ; ^{[ 14 ]} diversas enfermedades del sistema nervioso; ^{[ 9 ]} fracturas, osteoporosis y otras anomalías óseas; ^{[ 21 ]} fibrosis pulmonar ; ^{[ 16 ]} ciertas formas de enfermedades malignas como el cáncer de colon, incluidas aquellas que surgen de mutaciones de la poliposis adenomatosa del colon; ^{[ 25 ]} y formas de hipertensión sensibles a la sal; ^{[ 20 ]} También se ha sugerido que este receptor sea un objetivo para la anticoncepción. ^{[ 15 ]} Sin embargo, hasta la fecha, se ha realizado poca investigación traslacional para determinar los posibles efectos beneficiosos de los antagonistas o agonistas del EP2 _en humanos. Los siguientes fármacos que actúan sobre el EP2 _, pero también sobre otros receptores de prostaglandinas, se utilizan clínicamente:

• El iloprost activa los receptores EP2 _, EP3 _y EP4 _para tratar enfermedades que implican la constricción patológica de los vasos sanguíneos, como la hipertensión pulmonar , la enfermedad de Raynaud y la esclerodermia . Presumiblemente, actúa estimulando los receptores EP2 _y EP4 _, que tienen efectos vasodilatadores .
• Misoprostol , un agonista de los receptores EP ₃ y EP ₄ , para prevenir úlceras; para inducir el parto en el embarazo, el aborto médico y el aborto espontáneo tardío; y para prevenir y tratar el sangrado posparto.

Los siguientes fármacos están en desarrollo o se proponen como candidatos para su desarrollo como agonistas EP ₂ altamente selectivos para las condiciones indicadas: ^{[ 12 ]}

• Butaprost para el tratamiento de la fibrosis pulmonar y ciertas enfermedades neurológicas.
• CP533,536 para la estimulación de la formación ósea
• Isopropil taprenepag (PF-04217329) para el tratamiento del glaucoma y diversas enfermedades neurológicas (véase la sección anterior sobre el sistema nervioso).

La variante de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs17197 ^{[ 26 ]} en la región 3' no traducida de PTGER2 se ha asociado con una mayor incidencia de hipertensión esencial en una población de hombres japoneses. La variante SNP rs1254598 ^{[ 27 ]} en una población española; la variante SNP uS5 ubicada en una secuencia consenso de unión a STAT de la región reguladora de PTGER2 con actividad de transcripción reducida en una población japonesa; y dos variantes SNP de PTGER2 (-616C>G y -166G>A) en una población coreana se han asociado con una mayor incidencia de asma inducida por aspirina . ^{[ 28 ]}