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Receptor de prostaglandina EP 3

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El receptor de prostaglandina EP 3 ( EP 3 , 53kDa), es un receptor de prostaglandina para la prostaglandina E 2 (PGE 2 ) codificado por el gen humano PTGER3 ; [ 5 ] es uno de los cuatro receptores EP identificados, siendo los otros EP 1 , EP 2 y EP 4 , todos los cuales se unen y median las respuestas celulares a la PGE 2 y también, pero generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, a ciertos otros prostanoides (véase Receptores de prostaglandinas ). [ 6 ] El EP ha sido implicado en diversas respuestas fisiológicas y patológicas. [ 7 ]

Gene

El gen PTGER3 se encuentra en el cromosoma 1 humano en la posición p31.1 (es decir, 1p31.1), contiene 10 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores tipo rodopsina, subfamilia A14 (ver receptores tipo rodopsina#Subfamilia A14 ). PTGER3 codifica al menos 8 isoformas diferentes en humanos, es decir, PTGER3-1 a PGGER3-8 (es decir, EP 3 -1, EP 3 -2, EP 3 -3, EP 3 -4, EP 3 -5, EP 3 -6, EP 3 -7 y EP 3 -8), mientras que Ptger3 codifica al menos 3 isoformas en ratones, Ptger1-Ptger3 (es decir, Ep 3 -α, Ep 3 -β y Ep 3 -γ). Estas isoformas son variantes producidas por el empalme alternativo que se lleva a cabo en el extremo 5' del ADN para formar proteínas que varían en o cerca de su extremo C-terminal . [ 5 ] [ 8 ] [ 9 ] Dado que estas isoformas difieren en sus expresiones tisulares, así como en las vías de señalización que activan, pueden variar en las funciones que desempeñan. [ 10 ] Se necesitan más estudios para examinar las diferencias funcionales entre estas isoformas.

Expresión

EP 3 está ampliamente distribuido en humanos. Su proteína y/o ARNm se expresa en el riñón (es decir, glomérulos, túbulos contorneados distales tardíos negativos para la proteína de Tamm-Horsfall , segmentos conectores, conductos colectores corticales y medulares , media y células endoteliales de arterias y arteriolas); estómago (músculo liso vascular y células mucosas del fondo gástrico ); tálamo (núcleos anterior, ventromedial, laterodorsal, paraventricular y medial central); epitelio mucoso intestinal en el ápice de las criptas; miometrio ( células estromales , células endoteliales y, durante el embarazo, placenta, corion y amnios); fibroblastos gingivales de la boca; y ojo (endotelio corneal y queratocitos, células trabeculares, epitelio ciliar y células estromales conjuntivales e iridianas, y células de Müller de la retina). [ 11 ]

Ligandos

Ligandos activadores

Los prostanoides estándar tienen las siguientes eficacias relativas en la unión y activación de EP 3 : PGE 2 > PGF2α = PGI2 > PGD2 = TXA2 . La prostaglandina E 1 (PGE 1 ), que tiene un doble enlace menos que la PGE 2 , tiene la misma afinidad de unión y potencia para EP 3 que la PGE 2 . [ 11 ] La PGE 2 tiene una afinidad extremadamente alta ( constante de disociación Kd=0,3 nM ) por EP 3 . Varios compuestos sintéticos, por ejemplo, sulprostone, SC-46275, MB-28767 y ONO-AE-248, se unen a EP 3 y lo estimulan con alta potencia , pero a diferencia de la PGE 2 tienen la ventaja de ser altamente selectivos para este receptor sobre otros receptores EP y son relativamente resistentes a la degradación metabólica. Se encuentran en desarrollo como fármacos para el posible tratamiento de úlceras estomacales en humanos. [ 12 ]

Ligandos inhibidores

Se ha descubierto que numerosos compuestos sintéticos se unen de forma altamente selectiva al receptor EP3, pero no lo estimulan . Estos antagonistas del receptor , DG-O41, L798,106 y ONO-AE3-240, bloquean la respuesta del EP3 a la PGE2 u otros agonistas de este receptor, incluidos Sulprostone , ONO-AE-248 y TEI-3356. Se encuentran en desarrollo principalmente como antitrombóticos , es decir, fármacos para tratar la coagulación sanguínea patológica en humanos. [ 12 ]

Mecanismo de activación celular

EP 3 se clasifica como un tipo inhibidor de receptor de prostanoides debido a su capacidad, al activarse, de inhibir la activación de la adenilil ciclasa estimulada por tipos relajantes de receptores de prostanoides, a saber, receptores de prostaglandina DP , E2 y E4 (ver Receptores de prostaglandinas ). Cuando se une inicialmente a PGE 2 u otro de sus agonistas, moviliza proteínas G que contienen varios tipos de proteínas G, dependiendo de la isoforma particular de EP 3 : las isoformas EP 3α y EP 3β activan los complejos de la subunidad alfa de Gi (es decir, Gα i )- G beta-gamma (es decir, Gα i ) -G βγ ) así como los complejos Gα 12 -G βγ mientras que la isoforma EP 3γ activa además los complejos Gα i - G βγ . [ 13 ] ( No se han definido los enlaces de proteína G para las otras isoformas de EP 3 ). En consecuencia, los complejos se disocian en componentes Gα i , Gα 12 , G s y G βγ que proceden a activar vías de señalización celular que conducen a respuestas funcionales, a saber, vías que activan la fosfolipasa C para convertir los fosfolípidos celulares en diacilglicerol , lo que promueve la activación de ciertas isoformas de la proteína quinasa C , vías que elevan el Ca 2+ citosólico celular, lo que regula las moléculas de señalización celular sensibles al Ca 2+ , y vías que inhiben la adenilil ciclasa , lo que reduce los niveles celulares de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) para disminuir la actividad de las moléculas de señalización dependientes de AMPc. [ 13 ]

Funciones

Estudios realizados con animales modificados genéticamente para carecer del receptor EP3 , complementados con estudios que examinan las acciones de los antagonistas y agonistas del receptor EP3 en animales, así como en tejidos animales y humanos, indican que este receptor cumple diversas funciones. Sin embargo, una función del receptor EP3 encontrada en estos estudios no implica necesariamente que la cumpla en humanos. Por ejemplo, la activación del receptor EP3 promueve la secreción duodenal en ratones; esta función está mediada por la activación del receptor EP4 en humanos. [ 13 ] Las funciones de los receptores EP pueden variar según la especie, y la mayoría de los estudios funcionales citados aquí no han extrapolado sus modelos animales y tisulares a humanos.

Sistema digestivo

La secreción de HCO₃⁻ ( anión bicarbonato) por las glándulas de Brunner del duodeno neutraliza los productos digestivos altamente acidificados liberados por el estómago, previniendo así el daño ulcerativo en el intestino delgado. La activación de los receptores EP₃ y EP₄ en ratones estimula esta secreción , pero en humanos, la activación del receptor EP₄ , y no del EP₃ , parece ser la responsable. [ 13 ] Estos dos receptores de prostanoides también estimulan la secreción de moco intestinal, una función que podría contribuir a reducir el daño ácido en el duodeno. [ 14 ]

Fiebre

Los ratones deficientes en EP 3 , así como los ratones con eliminación selectiva de la expresión de EP 3 en el núcleo preóptico mediano del cerebro , no desarrollan fiebre en respuesta a las endotoxinas (es decir, lipopolisacárido derivado de bacterias) o al regulador de la temperatura corporal derivado del huésped, IL-1β . La capacidad de las endotoxinas e IL-1β, pero no la de PGE 2 , para desencadenar fiebre es bloqueada por inhibidores del óxido nítrico y PG 2. Los ratones deficientes en EP 3 exhiben respuestas febriles normales al estrés, interleucina-8 y proteína inflamatoria de macrófagos-1beta (MIP-1β) . Se sugiere que estos hallazgos indican que a) la activación del receptor EP 3 suprime el tono inhibitorio que el hipotálamo preóptico tiene sobre las células efectoras termogénicas en el cerebro; b) La endotoxina y la IL-1β estimulan la producción de óxido nítrico, lo que a su vez provoca la producción de PGE₂ y , por lo tanto, la fiebre dependiente de EP₃; c ) Otros factores como el estrés, la interleucina 8 y la MIP-1β desencadenan la fiebre independientemente de EP₃ ; y d) La inhibición de la vía PGE₂ - EP₃ explica la capacidad de la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroideos para reducir la fiebre causada por la inflamación en animales y, posiblemente, en humanos. [ 15 ] [ 16 ]

Alergia

En un modelo de ratón de asma inducida por ovoalbúmina, un agonista selectivo de EP 3 redujo la celularidad de las vías respiratorias, el moco y las respuestas de broncoconstricción a la metacolina . En este modelo, los ratones deficientes en EP 3 , tras el desafío con ovoalbúmina, exhibieron una inflamación alérgica más grave medida por un aumento de eosinófilos, neutrófilos, linfocitos y citocinas proalérgicas (es decir, interleucina 4 , interleucina 5 e interleucina 13 ) en las vías respiratorias en comparación con los ratones de tipo salvaje . [ 7 ] [ 17 ] Los ratones deficientes en el receptor EP 3 y/o los ratones de tipo salvaje tratados con un agonista del receptor EP 3 están igualmente protegidos de las respuestas alérgicas en modelos de conjuntivitis alérgica e hipersensibilidad de contacto. [ 18 ] Por lo tanto, EP 3 parece desempeñar un papel importante en la reducción de la reactividad alérgica, al menos en ratones.

Tos

Estudios realizados con ratones, cobayas y tejidos humanos, así como en cobayas, indican que la PGE2 actúa a través del receptor EP3 para desencadenar respuestas de tos . Su mecanismo de acción implica la activación y/o sensibilización de los receptores TRPV1 (así como TRPA1 ), presumiblemente mediante un mecanismo indirecto. El polimorfismo genético en el receptor EP3 (rs11209716 [ 19 ] ) se ha asociado con la tos inducida por inhibidores de la ECA en humanos. [ 20 ] [ 21 ] El uso de antagonistas del receptor EP3 podría justificar su estudio para el tratamiento de la tos crónica en humanos. [ 22 ]

Presión arterial

La activación de los receptores EP3 contrae lechos vasculares, incluyendo la arteria mesentérica de rata, la arteria caudal de rata, la aorta de cobaya, la arteria pulmonar de roedores y humanos, y la vasculatura renal y cerebral de ratones. Los ratones con deficiencia de EP3 están parcialmente protegidos del daño cerebral consecuente a la isquemia cerebral inducida experimentalmente . Además, estudios en roedores indican que la activación de EP3 inducida por agonistas en el cerebro mediante la inyección intracerebroventricular de PGE2 o un agonista selectivo de EP3 causa hipertensión ; un antagonista altamente selectivo del receptor EP3 bloqueó esta respuesta inducida por PGE2. Estos estudios, que examinan una respuesta simpático-excitatoria (es decir, respuestas en las que la excitación cerebral, como un accidente cerebrovascular , eleva la presión arterial), sugieren que ciertas respuestas hipertensivas en humanos están mediadas, al menos en parte, por EP3 . [ 23 ]

Permeabilidad vascular

Estudios de modelos indican que la PG 2 (pero no antígenos específicos ni la reticulación de IgE ) estimula a los mastocitos de ratón y humanos para que liberen histamina mediante un mecanismo dependiente de EP 3. Además, los ratones deficientes en EP 3 no desarrollan un aumento de la permeabilidad capilar ni hinchazón tisular en respuesta a los agonistas del receptor EP 3 y al precursor metabólico de la PGE 2 , el ácido araquidónico. Se sugiere, basándose en estos y otros estudios menos directos, que la señalización PGE 2 -EP 3 podría ser responsable de la hinchazón y el edema cutáneos provocados por la terapia fotodinámica tópica con ácido 5-aminolevulínico , el contacto con irritantes químicos, la infección por patógenos y diversos trastornos cutáneos en humanos. [ 24 ] [ 25 ]

Coagulación sanguínea

La activación de los receptores EP3 en las plaquetas sanguíneas de ratones, monos y humanos aumenta su agregación, degranulación y respuesta promotora de la coagulación sanguínea ante una amplia gama de estímulos fisiológicos (p. ej., trombina ) y patológicos (p. ej . , placas ateromatosas ). (Por el contrario, la activación de los receptores EP2 o EP3 inhibe la activación plaquetaria). Se ha demostrado que la inhibición de EP3 con el antagonista selectivo del receptor EP3 , DG-041, previene la coagulación sanguínea, pero no altera la hemostasia ni la pérdida de sangre en ratones, e inhibe las respuestas de activación plaquetaria en sangre humana total sin prolongar los tiempos de sangrado cuando se administra a voluntarios humanos. Se ha propuesto que el fármaco tenga un potencial uso clínico para la prevención de la coagulación sanguínea, causando poca o ninguna tendencia al sangrado. [ 26 ] [ 27 ]

Dolor

Los ratones deficientes en EP 3 exhiben reducciones significativas en: respuestas de retorcimiento hiperalgésico (es decir, contorsiones) a la administración de ácido acético; dolor agudo pero no crónico inducido por infección por herpes simple ; y alodinia táctil inducida por inyección intratecal de la glicoproteína de envoltura del VIH -1 GP120 . Además, un agonista selectivo de EP 3 , ONO-AE-248, induce dolor hiperalgésico en ratones de tipo salvaje pero no en ratones deficientes en EP 3. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] Si bien la percepción del dolor es un fenómeno complejo que involucra múltiples causas y múltiples receptores, incluidos EP 2 , EP 1 , LTB 4 , bradicinina , factor de crecimiento nervioso y otros receptores, estos estudios indican que los receptores EP 3 contribuyen a la percepción de al menos ciertos tipos de dolor en ratones y también pueden hacerlo en humanos.

Cáncer

Los estudios sobre los efectos directos de la activación del receptor EP3 en el cáncer, realizados en modelos animales y tisulares, arrojan resultados contradictorios, lo que sugiere que este receptor no desempeña un papel importante en la carcinogénesis . Sin embargo, algunos estudios sugieren una función procarcinogénica indirecta para el receptor EP3 : el crecimiento y la metástasis de células de carcinoma pulmonar de Lewis implantadas , una línea celular de cáncer de pulmón de ratón, se suprimen en ratones deficientes en el receptor EP3 . Este efecto se asoció con una reducción en los niveles de expresión del factor de crecimiento endotelial vascular y la metaloproteinasa de matriz-9 en el estroma del tumor ; la expresión del factor de crecimiento prolinfangiogénico VEGF-C y su receptor, VEGFR3; y una angiogénesis y linfangiogénesis asociadas al tumor . [ 31 ]

Importancia clínica

Terapéutica

Muchos fármacos que actúan sobre el receptor EP3 y , a menudo, sobre otros receptores de prostaglandinas, se utilizan clínicamente. Una lista parcial de estos incluye:

Otros fármacos se encuentran en diversas etapas de desarrollo clínico o se ha propuesto someterlos a pruebas de desarrollo clínico. Algunos ejemplos son:

Estudios genómicos

El polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en el gen PTGER3, variante rs977214 A/G [ 36 ], se ha asociado con un aumento de nacimientos prematuros en dos poblaciones de ascendencia europea; la variante SNP -1709T>A en PTGER3 se ha asociado con enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina en una población coreana; y 6 variantes SNP se han asociado con el desarrollo del síndrome de Stevens-Johnson y su forma más grave, la necrólisis epidérmica tóxica , en una población japonesa. [ 37 ] [ 38 ]

Véase también

Referencias

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .