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Pargilina

La pargilina , vendida bajo la marca Eutonyl, entre otras, es un medicamento inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) que se ha utilizado para tratar la hipertensión (presión art...

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La pargilina , vendida bajo la marca Eutonyl, entre otras, es un medicamento inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) que se ha utilizado para tratar la hipertensión (presión arterial alta), pero que ya no se comercializa. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] También se ha estudiado como antidepresivo , pero nunca se autorizó su uso para el tratamiento de la depresión . [ 7 ] [ 8 ] El medicamento se toma por vía oral . [ 1 ] [ 2 ]

Los efectos secundarios de la pargilina incluyen hipotensión ortostática, entre otros. [ 1 ] Tiene el potencial de interacciones graves con alimentos y medicamentos, como agentes simpaticomiméticos como la tiramina , que pueden provocar una crisis hipertensiva . [ 1 ] La pargilina actúa como un inhibidor no selectivo e irreversible de las monoaminooxidasas MAO-A y MAO-B . [ 6 ] El mecanismo exacto de los efectos hipotensores de la pargilina y otros IMAO no está claro. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Estructuralmente , la pargilina es un derivado de la bencilamina y está relacionada con la selegilina y la clorgilina . [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

La pargilina se describió por primera vez en 1960 [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ] y se introdujo para uso médico en 1963. [ 18 ] Estaba disponible en Estados Unidos y Reino Unido . [ 18 ] [ 2 ] [ 5 ] El uso clínico de la pargilina fue limitado debido a sus efectos secundarios e interacciones. [ 1 ] El fármaco siguió disponible en Estados Unidos hasta el año 2000, [ 5 ] pero se suspendió por completo en todo el mundo en 2007. [ 19 ]

Usos médicos

La pargilina se utiliza como agente antihipertensivo en el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta). [ 1 ] La dosis era de 12,5 a 200  mg por día. [ 1 ] [ 12 ] Su inicio de acción es lento y se requieren varias semanas de administración continua para que los efectos se desarrollen completamente al inicio del tratamiento. [ 1 ] [ 12 ] La disminución de la presión arterial con pargilina se describe como impresionante y es especialmente fuerte al ponerse de pie. [ 1 ] [ 12 ] Sin embargo, la disminución de la presión arterial con pargilina a menudo es difícil de controlar adecuadamente. [ 1 ]

La pargilina comparte su mecanismo de acción , la inhibición de la monoaminooxidasa , con una clase de antidepresivos que incluye la fenelzina , la tranilcipromina y la isocarboxazida , entre otros. [ 18 ] [ 6 ] [ 7 ] Sin embargo, a diferencia de otros IMAO, la pargilina nunca fue autorizada para el tratamiento de la depresión . [ 7 ] [ 5 ] En cualquier caso, el fármaco fue estudiado en el tratamiento de la depresión [ 7 ] [ 8 ] y se publicitó en la década de 1960 como un agente antihipertensivo que también "mejora el estado de ánimo". [ 18 ]

Efectos secundarios

La hipotensión ortostática (presión arterial excesivamente baja al ponerse de pie) es un efecto secundario importante de la pargilina. [ 1 ] [ 12 ] Otros efectos secundarios incluyen sequedad de boca , mareos , náuseas , dolores de cabeza , aumento del apetito , nerviosismo , insomnio , agitación , sedación , reacciones maníacas y reacciones psicóticas . [ 8 ] [ 12 ]

Interacciones

La pargilina tiene el potencial de causar interacciones graves con alimentos y medicamentos debido a su acción IMAO. [ 6 ] Esto incluye crisis hipertensivas con la ingesta de agentes liberadores de norepinefrina como tiramina , anfetamina y efedrina . [ 6 ] La tiramina se encuentra en altas concentraciones en ciertos quesos y otros alimentos y puede provocar una crisis hipertensiva a menudo denominada "reacción al queso". [ 6 ] Los episodios de crisis hipertensiva pueden ser graves o fatales y esto ha limitado considerablemente el uso clínico de la pargilina. [ 6 ] La crisis hipertensiva con pargilina se trata por vía intravenosa con bloqueadores alfa simpaticolíticos como la fentolamina . [ 1 ]

Se ha descubierto que la combinación de pargilina y el agente antihipertensivo metildopa produce una excitación intensa y potencialmente mortal del sistema nervioso central en roedores. [ 12 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] Se ha dicho que esto se asemeja a los efectos de una sobredosis de anfetamina . [ 12 ] [ 21 ] [ 22 ] La interacción parece deberse a la inhibición por parte de la pargilina del metabolismo de metabolitos de metildopa normalmente de corta duración como la α-metildopamina y la α-metilnorepinefrina que actúan como potentes agentes liberadores de catecolaminas . [ 21 ] [ 22 ] Se han notificado alucinaciones visuales con la coadministración de pargilina y metildopa en humanos. [ 24 ] [ 20 ] [ 23 ] Por lo tanto, el uso de metildopa en combinación con pargilina y otros IMAO está contraindicado . [ 24 ] [ 12 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

La pargilina también es un fármaco similar al disulfiram y un inhibidor de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) similar al disulfiram y puede producir reacciones de intolerancia al alcohol con alcohol . [ 3 ] [ 25 ] [ 12 ]

Farmacología

Farmacodinámica

inhibición de la monoaminooxidasa

La pargilina es un inhibidor no selectivo e irreversible de la monoaminooxidasa (IMAO), o un inhibidor de la enzima monoaminooxidasa (MAO) . [ 6 ] Esta enzima está involucrada en el metabolismo de los neurotransmisores monoaminérgicos serotonina , norepinefrina y dopamina . [ 6 ] [ 26 ] Se dice que la pargilina tiene una ligera preferencia o selectividad por la inhibición de la MAO-B sobre la MAO-A ( IC 50 Tooltip concentración inhibitoria media máxima = 8,20 nM y 11,52 nM, respectivamente). [ 6 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Sin embargo, utilizando sistemas de roedores, la pargilina mostró una selectividad de 2 a 356 veces mayor para la inhibición de la MAO-B sobre la inhibición de la MAO-A en diferentes estudios (en comparación con una selectividad de 16 a 6401 veces con la selegilina). [ 30 ] En relación con lo anterior, la pargilina ha sido denominada un inhibidor semiselectivo de la MAO-B. [ 31 ] [ 32 ] También se ha observado que muestra cierta selectividad para la inhibición de la MAO-B con una dosis única, pero produce una inhibición no selectiva con la administración continua. [ 32 ]  

La pargilina produce sus efectos antihipertensivos a través de la inhibición de la MAO. [ 9 ] [ 10 ] Sin embargo, el mecanismo de acción exacto por el cual esto ocurre no está claro. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] La pargilina y otros IMAO inhiben el metabolismo de la norepinefrina y causan acumulación de norepinefrina en el corazón, el cerebro y otros tejidos adrenérgicos. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] Algunas posibilidades incluyen la disminución de la respuesta a la norepinefrina a través del aumento de los niveles de norepinefrina en los vasos sanguíneos y el bloqueo de la liberación de norepinefrina de las neuronas simpáticas periféricas . [ 9 ] [ 1 ] [ 12 ] Otra posibilidad es que la pargilina aumente los niveles de falsos neurotransmisores como la octopamina y la tiramina , que son agentes presores más débiles que la norepinefrina. [ 9 ] [ 10 ] [ 1 ] [ 33 ] Sin embargo, la participación de la octopamina en los efectos hipotensores de la pargilina y otros IMAO es incierta. [ 9 ] [ 1 ] [ 33 ] Otra posibilidad es que los efectos hipotensores se deban a la acumulación de N -acetilserotonina , que muestra efectos antihipertensivos en animales. [ 9 ] [ 34 ] A partir de 2018, el mecanismo preciso de los efectos hipotensores de los IMAO aún no se ha resuelto. [ 9 ]

Otras acciones

Además de sus acciones como IMAO, se ha descubierto que la pargilina se une con alta afinidad al receptor de imidazolina I2 . [ 35 ] Se ha descubierto que este receptor es en realidad un sitio alostérico en la enzima monoaminooxidasa (MAO) . [ 6 ] [ 35 ]

 Se ha descubierto que una dosis alta de pargilina (10 mg/kg) estimula la actividad locomotora , un efecto similar al de los psicoestimulantes , en ciertas pruebas de comportamiento en ratas. [ 36 ] [ 37 ] Esto podría deberse a su actividad IMAO y al aumento de los niveles de dopamina en el núcleo accumbens o podría estar relacionado con los efectos similares a los de los estimulantes de sus metabolitos , incluyendo bencilamina , N -metilbencilamina y/o N -propargilbencilamina. [ 36 ] [ 37 ] Sin embargo, no se han realizado estudios sobre este tema. [ 36 ] [ 38 ] Ciertos otros IMAO, como iproniazida , fenelzina , feniprazina y tranilcipromina , pero no nialamida , también han demostrado producir efectos similares a los de las anfetaminas y los psicoestimulantes en dosis altas en animales. [ 39 ] Se sabe que varios de estos agentes se metabolizan en fenetilaminas y anfetaminas con actividad liberadora de catecolaminas [ 38 ] [ 40 ] o que tienen acciones liberadoras de catecolaminas intrínsecas propias. [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Se ha descubierto que los derivados de la bencilamina actúan como inhibidores de la recaptación de catecolaminas . [ 43 ]

Se ha descubierto que la pargilina actúa como un inhibidor irreversible de la aldehído deshidrogenasa (ALDH). [ 3 ] [ 25 ] Es un fármaco similar al disulfiram y puede producir reacciones de intolerancia con el alcohol de forma similar al disulfiram . [ 3 ] La inhibición de la ALDH por la pargilina parece estar mediada por sus metabolitos , concretamente el propiolaldehído , pero también la propargilamina y la bencilamina . [ 3 ] [ 25 ]

Se ha descubierto que la pargilina actúa como un inhibidor reversible del metabolismo de la putrescina mediado por la diamina oxidasa (DAO) . [ 25 ] [ 44 ] Además, se ha descubierto que actúa como un inhibidor débil de la arilalquil acilamidasa y de la histamina N -metiltransferasa . [ 25 ] [ 45 ] [ 46 ]

A diferencia de la selegilina , la pargilina no parece mostrar efectos similares a los de los potenciadores de la actividad catecolaminérgica (CAE). [ 31 ] [ 32 ] [ 47 ] De manera similar, la pargilina no es un agonista del TAAR1 del ratón . [ 48 ]

Farmacocinética

La pargilina tiene una alta lipofilicidad [ 49 ] [ 26 ] y se predice que atraviesa la barrera hematoencefálica . [ 26 ] Se ha demostrado que el fármaco eleva los niveles de monoaminas cerebrales , por ejemplo, de serotonina, norepinefrina, dopamina y aminas traza , en animales. [ 50 ] [ 51 ]

La pargilina es N - desmetilada y N - despropargilada por CYP2E1 para formar arilalquilamina y otros metabolitos , incluyendo bencilamina , N- metilbencilamina y N -propargilbencilamina, entre otros. [ 27 ] [ 3 ] [ 52 ] Estos metabolitos pueden luego sufrir metabolismo adicional , por ejemplo hidroxilación y oxidación . [ 27 ] [ 3 ] [ 52 ] También forma propiolaldehído y propargilamina . [ 3 ] La N -propargilbencilamina, que es un metabolito activo principal de la pargilina, es un inhibidor potente y selectivo de la MAO-B in vivo en ratas y puede contribuir de manera importante a la inhibición de la MAO-B con pargilina. [ 27 ] [ 50 ] [ 52 ] [ 53 ] Otros metabolitos, como el propiolaldehído, son potentes inhibidores de la ALDH. [ 3 ]

Química

La pargilina es un derivado de la bencilamina y también se conoce como N -metil- N -propargilbencilamina. [ 13 ] [ 49 ] Se utiliza farmacéuticamente como sal de hidrocloruro . [ 4 ] [ 5 ] [ 13 ]

La pargilina es un compuesto lipofílico , con un log P predicho de aproximadamente 2,1. [ 49 ] [ 26 ]

La pargilina precedió y está estructuralmente relacionada con el inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B, la selegilina (deprenilo; ( R )-(–)- N -metil- N- propargilamfetamina). [ 14 ] [ 15 ] [ 54 ] La clorgilina (MB-9302; N -metil- N -propargil-3-(2,4-diclorofenoxi)propilamina), otro análogo estructural de la pargilina, es un inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-A . [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]

Historia

La pargilina se describió por primera vez en la literatura científica en 1960. [ 9 ] [ 16 ] [ 17 ] Fue comercializada en Estados Unidos y Reino Unido por Abbott Laboratories en 1963 como un fármaco antihipertensivo . [ 18 ] Fue uno de varios IMAO introducidos en la década de 1960, incluyendo nialamida , isocarboxazida , fenelzina y tranilcipromina . [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] Para 2007, el fármaco fue descontinuado. [ 19 ] A partir de 2014, no había versiones genéricas disponibles en los Estados Unidos. [ 2 ] Continuó estando disponible en los Estados Unidos hasta el año 2000. [ 5 ]

Sociedad y cultura

Nombres

La pargilina es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI) , nombre aprobado británico (BAN) y denominación común francesa (DCF) , mientras que su nombre adoptado en Estados Unidos (USAN) y nombre aprobado británico (BANM) en el caso de la sal de hidrocloruro es hidrocloruro de pargilina . [ 4 ] [ 5 ] [ 13 ] El fármaco también se conoce por el nombre en clave de desarrollo MO-911 . [ 26 ] Entre las marcas comerciales de pargilina se incluyen Eutonyl y Eutron. [ 4 ] [ 5 ] [ 13 ]

Investigación

La pargilina se ha estudiado en el tratamiento de la depresión . [ 7 ] [ 8 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]

Referencias

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