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Peptidoglicano

El peptidoglicano , mureína o mucopéptido es una macromolécula grande única, un polisacárido , que consta de azúcares y aminoácidos que forma una capa en forma de malla (sáculo)...

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El peptidoglicano , mureína o mucopéptido es una macromolécula grande única, un polisacárido , que consta de azúcares y aminoácidos que forma una capa en forma de malla (sáculo) que rodea la membrana citoplasmática bacteriana . [ 1 ] El componente de azúcar consta de residuos alternados de N -acetilglucosamina (NAG) y ácido N -acetilmurámico (NAM) unidos mediante enlaces β-(1,4). Al ácido N -acetilmurámico se une una cadena de oligopéptido formada por tres a cinco aminoácidos. La cadena peptídica puede entrecruzarse con la cadena peptídica de otra hebra formando la capa en forma de malla 3D. [ 1 ] [ 2 ] El peptidoglicano cumple una función estructural en la pared celular bacteriana, proporcionando resistencia estructural, así como contrarrestando la presión osmótica del citoplasma . Este enlace repetitivo da como resultado una densa capa de peptidoglicano que es fundamental para mantener la forma celular y soportar altas presiones osmóticas, y se reemplaza regularmente mediante la producción de peptidoglicano. La hidrólisis y la síntesis de peptidoglicano son dos procesos que deben ocurrir para que las células crezcan y se multipliquen, una técnica que se lleva a cabo en tres etapas: corte del material existente, inserción de material nuevo y reticulación del material existente con material nuevo. [ 3 ]

La capa de peptidoglicano es sustancialmente más gruesa en bacterias grampositivas (de 20 a 80 nanómetros) que en bacterias gramnegativas (de 7 a 8 nanómetros). [ 4 ] Dependiendo de las condiciones de crecimiento del pH, el peptidoglicano forma entre el 40 y el 90 % del peso seco de la pared celular de las bacterias grampositivas, pero solo alrededor del 10 % de las cepas gramnegativas. Por lo tanto, la presencia de altos niveles de peptidoglicano es el determinante principal de la caracterización de las bacterias como grampositivas. [ 5 ] En las cepas grampositivas, es importante para las funciones de adhesión y para los propósitos de serotipificación . [ 6 ] Tanto para las bacterias grampositivas como para las gramnegativas, las partículas de aproximadamente 2 nm pueden atravesar el peptidoglicano. [ 7 ] 

Es difícil determinar si un organismo es grampositivo o gramnegativo utilizando un microscopio; se requiere la tinción de Gram , creada por Hans Christian Gram en 1884. Las bacterias se tiñen con los colorantes cristal violeta y safranina . Las células grampositivas se tiñen de púrpura, mientras que las gramnegativas se tiñen de rosa. [ 8 ]

Estructura

Peptidoglicano.

La capa de peptidoglicano dentro de la pared celular bacteriana es una estructura de red cristalina formada por cadenas lineales de dos aminoazúcares alternados , a saber, N -acetilglucosamina (GlcNAc o NAG) y ácido N -acetilmurámico (MurNAc o NAM). Los azúcares alternados están conectados por un enlace glucosídico β-(1,4) . Cada MurNAc está unido a una cadena corta de aminoácidos (de 4 a 5 residuos) , que contiene L - alanina , ácido D - glutámico , ácido meso- diaminopimélico y D -alanina en el caso de Escherichia coli (una bacteria gramnegativa); o L- alanina, D - glutamina , L - lisina y D -alanina con un puente de glicina en la posición 5 entre tetrapéptidos en el caso de Staphylococcus aureus (una bacteria grampositiva). El peptidoglicano es una de las fuentes más importantes de D -aminoácidos en la naturaleza.

Al envolver la membrana interna, la capa de peptidoglicano protege a la célula de la lisis causada por la presión de turgencia . Cuando la pared celular crece, conserva su forma a lo largo de la vida, por lo que una forma de bastón seguirá siendo una forma de bastón, y una forma esférica seguirá siendo una forma esférica de por vida. Esto sucede porque el material septal recién añadido durante la síntesis se transforma en una pared hemisférica para las células hijas. [ 9 ]

La reticulación entre aminoácidos en diferentes cadenas lineales de aminoazúcares se produce con la ayuda de la enzima DD -transpeptidasa y da como resultado una estructura tridimensional fuerte y rígida. La secuencia específica de aminoácidos y la estructura molecular varían según la especie bacteriana . [ 10 ]

Se han descrito los diferentes tipos de peptidoglicano de las paredes celulares bacterianas y sus implicaciones taxonómicas . [ 11 ] Las arqueas ( dominio Archaea ) [ 12 ] no contienen peptidoglicano (mureína). [ 13 ] Algunas arqueas contienen pseudopeptidoglicano ( pseudomureína , véase más adelante). [ 14 ]

El peptidoglicano interviene en la fisión binaria durante la reproducción de las células bacterianas. Las bacterias en forma L y los micoplasmas , que carecen de paredes celulares de peptidoglicano, no proliferan por fisión binaria, sino por gemación . [ 15 ] [ 16 ]

En el transcurso de la evolución temprana, el desarrollo sucesivo de límites (membranas, paredes) que protegían las primeras estructuras de la vida contra su entorno debió ser esencial para la formación de las primeras células ( celularización ).

La invención de paredes celulares rígidas de peptidoglicano (mureína) en bacterias (dominio Bacteria [ 12 ] ) fue probablemente el requisito previo para su supervivencia, radiación extensa y colonización de prácticamente todos los hábitats de la geosfera e hidrosfera . [ 17 ] [ 18 ]

Biosíntesis

Los monómeros de peptidoglicano se sintetizan en el citosol y luego se unen a un transportador de membrana, el bactoprenol . El bactoprenol transporta los monómeros de peptidoglicano a través de la membrana celular, donde se insertan en el peptidoglicano existente. [ 19 ]

  1. En el primer paso de la síntesis de peptidoglicano, la glutamina , que es un aminoácido, dona un grupo amino a un azúcar, la fructosa 6-fosfato . [ 20 ] Esta reacción, catalizada por EC 2.6.1.16 (GlmS), convierte la fructosa 6-fosfato en glucosamina-6-fosfato . [ 21 ]
  2. En el segundo paso, se transfiere un grupo acetilo del acetil-CoA al grupo amino de la glucosamina-6-fosfato, creando N -acetil-glucosamina-6-fosfato . [ 20 ] Esta reacción es EC 5.4.2.10 , catalizada por GlmM. [ 21 ]
  3. En el tercer paso del proceso de síntesis, el N -acetil-glucosamina-6-fosfato se isomeriza, lo que lo transforma en N - acetil-glucosamina-1-fosfato . [ 20 ] Esta es la EC 2.3.1.157 , catalizada por GlmU . [ 21 ]
  4. En el paso 4, la N -acetilglucosamina-1-fosfato, que ahora es un monofosfato, ataca al UTP . El uridina trifosfato, que es un nucleótido de pirimidina , tiene la capacidad de actuar como fuente de energía. En esta reacción particular, después de que el monofosfato ha atacado al UTP, se libera un pirofosfato inorgánico que es reemplazado por el monofosfato, creando UDP-N-acetilglucosamina (2,4). (Cuando el UDP se usa como fuente de energía, libera un fosfato inorgánico). Esta etapa inicial se usa para crear el precursor del NAG en el peptidoglicano. [ 20 ] Este es EC 2.7.7.23 , también catalizado por GlmU, que es una enzima bifuncional. [ 21 ]
  5. En el paso 5, parte de la UDP-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc) se convierte en UDP-MurNAc (ácido UDP-N-acetilmurámico) mediante la adición de un grupo lactilo a la glucosamina. También en esta reacción, el grupo hidroxilo C3 eliminará un fosfato del carbono alfa del fosfoenolpiruvato . Esto crea lo que se denomina un derivado de enol. [ 20 ] EC 2.5.1.7 , catalizada por MurA. [ 21 ]
  6. En el paso 6, el enol se reduce a una "unidad lactilo" por acción del NADPH en el paso seis. [ 20 ] EC 1.3.1.98 , catalizado por MurB. [ 21 ]
  7. En el paso 7, el UDP-MurNAc se convierte en el pentapéptido UDP-MurNAc mediante la adición de cinco aminoácidos, que generalmente incluyen el dipéptido D -alanil- D -alanina. [ 20 ] Esta es una serie de tres reacciones: EC 6.3.2.8 por MurC, EC 6.3.2.9 por MurD y EC 6.3.2.13 por MurE. [ 21 ]

Cada una de estas reacciones requiere la fuente de energía ATP . [ 20 ] Todo esto se conoce como Etapa uno.

La segunda etapa tiene lugar en la membrana citoplasmática. En esta membrana, un transportador lipídico llamado bactoprenol transporta precursores de peptidoglicano a través de la membrana celular.

  1. El fosfato de undecaprenilo atacará el penta UDP-MurNAc, creando un penta PP-MurNac, que ahora es un lípido ( lípido I ). [ 20 ] EC 2.7.8.13 por MraY. [ 21 ]
  2. El UDP-GlcNAc se transporta luego a MurNAc, creando Lipid-PP-MurNAc penta-GlcNAc ( lípido II ), un disacárido, también precursor del peptidoglicano. [ 20 ] EC 2.4.1.227 por MurG. [ 21 ]
  3. El lípido II es transportado a través de la membrana por la flippasa (MurJ), un descubrimiento realizado en 2014 tras décadas de búsqueda. [ 22 ] Una vez allí, se añade a la cadena de glicano en crecimiento mediante la enzima peptidoglicano glicosiltransferasa (GTasa, EC 2.4.1.129). Esta reacción se conoce como transglicosilación. En la reacción, el grupo hidroxilo de la GlcNAc se une a la MurNAc en el glicano, lo que desplaza el lípido-PP de la cadena de glicano. [ 20 ]
  4. En un paso final, la DD -transpeptidasa (TPasa, EC 3.4.16.4) entrecruza las cadenas de glicanos individuales. Esta proteína también se conoce como proteína de unión a la penicilina . Algunas versiones de la enzima también realizan la función de glicosiltransferasa, mientras que otras delegan esta función a una enzima independiente. [ 21 ]

Pseudopeptidoglicano

En algunas arqueas , es decir, miembros de Methanobacteriales y del género Methanopyrus , se ha encontrado pseudopeptidoglicano (pseudomureína). [ 14 ] En el pseudopeptidoglicano, los residuos de azúcar están unidos mediante enlaces β-(1,3) a N -acetilglucosamina y ácido N -acetiltalosaminurónico . Esto hace que las paredes celulares de dichas arqueas sean insensibles a la lisozima . [ 23 ] Se ha descrito la biosíntesis del pseudopeptidoglicano. [ 24 ]

Reconocimiento por el sistema inmunitario

El reconocimiento del peptidoglicano es un proceso conservado evolutivamente. [ 25 ] La estructura general es similar entre las especies bacterianas, pero diversas modificaciones pueden aumentar la diversidad. Estas incluyen modificaciones en la longitud de los polímeros de azúcar, modificaciones en las estructuras de azúcar, variaciones en el entrecruzamiento o sustituciones de aminoácidos (principalmente en la tercera posición). [ 25 ] [ 26 ] El objetivo de estas modificaciones es alterar las propiedades de la pared celular, que desempeña un papel vital en la patogénesis . [ 25 ]

Los peptidoglicanos pueden ser degradados por varias enzimas ( lisozima , glucosaminidasa, endopeptidasa ... [ 25 ] ), produciendo fragmentos inmunoestimuladores (a veces llamados murpéptidos [ 27 ] ) que son cruciales para mediar las interacciones huésped-patógeno . [ 26 ] Estos incluyen el muramil dipéptido (MDP), la N -acetilglucosamina (NAG) o el ácido γ-d-glutamil-meso-diaminopimélico (iE-DAP). [ 25 ] [ 27 ]

El peptidoglicano de las bacterias intestinales (tanto patógenas como comensales ) atraviesa la barrera intestinal incluso en condiciones fisiológicas. [ 27 ] Los mecanismos mediante los cuales el peptidoglicano o sus fragmentos ingresan a las células del huésped pueden ser directos (independientes del transportador) o indirectos (dependientes del transportador), y están mediados por bacterias (sistemas de secreción, vesículas de membrana ) o por células del huésped (mediados por receptores, transportadores de péptidos). [ 27 ] Los sistemas de secreción bacteriana son complejos proteicos utilizados para el suministro de factores de virulencia a través de la envoltura celular bacteriana hacia el medio externo. [ 28 ] Los patógenos bacterianos intracelulares invaden las células eucariotas (lo que puede conducir a la formación de fagolisosomas y/o activación de la autofagia ), o las bacterias pueden ser engullidas por fagocitos ( macrófagos , monocitos , neutrófilos ...). El fagosoma que contiene bacterias puede entonces fusionarse con endosomas y lisosomas , lo que lleva a la degradación de las bacterias y a la generación de fragmentos de peptidoglicano polimérico y murpéptidos. [ 27 ]

Receptores

El sistema inmunitario innato detecta el peptidoglicano intacto y los fragmentos de peptidoglicano mediante numerosos PRR ( receptores de reconocimiento de patrones ) que se secretan, se expresan intracelularmente o se expresan en la superficie celular. [ 25 ]

Proteínas de reconocimiento de peptidoglicano

Las PGLYRP se conservan desde los insectos hasta los mamíferos . [ 27 ] Los mamíferos producen cuatro proteínas de reconocimiento de peptidoglicano solubles secretadas ( PGLYRP-1 , PGLYRP-2 , PGLYRP-3 y PGLYRP-4 ) que reconocen el pentapéptido o tetrapéptido de muramilo. [ 25 ] También pueden unirse al LPS y otras moléculas utilizando sitios de unión fuera del surco de unión del peptidoglicano. [ 28 ] Después del reconocimiento del peptidoglicano, las PGLYRP activan las moléculas de polifenol oxidasa (PPO), Toll o las vías de señalización de la inmunodeficiencia (IMD). Esto conduce a la producción de péptidos antimicrobianos (AMP). [ 28 ]

Cada una de las PGLYRP de mamíferos muestra patrones de expresión tisular únicos. PGLYRP-1 se expresa principalmente en los gránulos de neutrófilos y eosinófilos . [ 25 ] PGLYRP-3 y 4 se expresan en varios tejidos como la piel, las glándulas sudoríparas, los ojos o el tracto intestinal. [ 27 ] PGLYRP-1, 3 y 4 forman homodímeros y heterodímeros unidos por enlaces disulfuro, esenciales para su actividad bactericida. [ 27 ] Su unión a los peptidoglicanos de la pared celular bacteriana puede inducir la muerte celular bacteriana mediante la interacción con diversas proteínas reguladoras transcripcionales bacterianas. [ 25 ] Es probable que las PGLYRP contribuyan a la eliminación bacteriana cooperando con otros PRR para mejorar el reconocimiento de bacterias por los fagocitos. [ 25 ]

PGLYRP-2 se expresa principalmente en el hígado y se secreta a la circulación. [ 25 ] También, su expresión puede ser inducida en queratinocitos de la piel, células epiteliales orales e intestinales . [ 27 ] A diferencia de otros PGLYRP, PGLYRP-2 no tiene actividad bactericida directa. Posee actividad de peptidoglicano amidasa, hidroliza el enlace lactil-amida entre el MurNAc y el primer aminoácido del péptido del tallo del peptidoglicano. [ 25 ] [ 27 ] Se propone que la función de PGLYRP-2 es prevenir la sobreactivación del sistema inmunitario y el daño tisular inducido por la inflamación en respuesta a los ligandos de NOD2 (ver más adelante), ya que estos murpéptidos ya no pueden ser reconocidos por NOD2 una vez que el componente peptídico se separa del MurNAc. [ 27 ] La creciente evidencia sugiere que los miembros de la familia de proteínas de reconocimiento de peptidoglicano desempeñan un papel dominante en la tolerancia de las células epiteliales intestinales hacia la microbiota comensal. [ 28 ] [ 29 ] Se ha demostrado que la expresión de PGLYRP-2 y 4 puede influir en la composición de la microbiota intestinal . [ 28 ]

Recientemente, se ha descubierto que las PGLYRP (y también los receptores tipo NOD y los transportadores de peptidoglicano) se expresan en gran medida en el cerebro en desarrollo del ratón . [ 30 ] PGLYRP-2 se expresa en gran medida en neuronas de varias regiones cerebrales, incluyendo la corteza prefrontal , el hipocampo y el cerebelo , lo que indica posibles efectos directos del peptidoglicano sobre las neuronas. PGLYRP-2 también se expresa en gran medida en la corteza cerebral de niños pequeños, pero no en la mayoría de los tejidos corticales adultos. PGLYRP-1 también se expresa en el cerebro y continúa expresándose hasta la edad adulta. [ 30 ]

Receptores tipo NOD

Probablemente los receptores más conocidos del peptidoglicano son los receptores tipo NOD (NLR), principalmente NOD1 y NOD2 . El receptor NOD1 se activa tras la unión de iE-DAP (ácido γ-d-glutamil-meso-diaminopimélico), mientras que NOD2 reconoce MDP (dipéptido de muramilo), mediante sus dominios LRR . [ 28 ] La activación conduce a la auto-oligomerización, lo que resulta en la activación de dos cascadas de señalización. Una desencadena la activación de NF-κB (a través de RIP2, TAK1 e IKK [ 31 ] ), la segunda conduce a la cascada de señalización MAPK . La activación de estas vías induce la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias . [ 25 ]

NOD1 se expresa en diversos tipos celulares, incluyendo fagocitos mieloides, células epiteliales [ 25 ] y neuronas [ 30 ] . NOD2 se expresa en monocitos y macrófagos, células epiteliales intestinales, células de Paneth , células dendríticas , osteoblastos , queratinocitos y otros tipos de células epiteliales [ 27 ] . Como sensores citosólicos , NOD1 y NOD2 deben detectar bacterias que ingresan al citosol, o bien el peptidoglicano debe degradarse para generar fragmentos que deben transportarse al citosol para que estos sensores funcionen [ 25 ] .

Recientemente, se demostró que NLRP3 se activa por el peptidoglicano, a través de un mecanismo independiente de NOD1 y NOD2. [ 27 ] En macrófagos, se descubrió que la N-acetilglucosamina generada por la degradación del peptidoglicano inhibe la actividad de la hexocinasa e induce su liberación de la membrana mitocondrial . Esto promueve la activación del inflamasoma NLRP3 a través de un mecanismo desencadenado por el aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial. [ 27 ]

NLRP1 también se considera un sensor citoplasmático de peptidoglicano. Puede detectar MDP y promover la secreción de IL-1 mediante la unión a NOD2. [ 28 ] [ 26 ]

Receptores de lectina de tipo C (CLR)

Las lectinas de tipo C son una superfamilia diversa de proteínas dependientes principalmente de Ca²⁺ que se unen a diversos carbohidratos (incluido el esqueleto de glicanos del peptidoglicano) y funcionan como receptores inmunitarios innatos. [ 27 ] Las proteínas CLR que se unen al peptidoglicano incluyen la lectina de unión a manosa (MBL), las ficolinas , Reg3A (proteína 3A de la familia de genes de regeneración) y PTCLec1. [ 28 ] En mamíferos, inician la vía de las lectinas de la cascada del complemento . [ 27 ]

Receptores tipo Toll

El papel de los receptores tipo Toll (TLR) en el reconocimiento directo del peptidoglicano es controvertido. [ 25 ] En algunos estudios, se ha informado que el peptidoglicano es detectado por TLR2 . [ 32 ] Pero esta actividad inductora de TLR2 podría deberse a las lipoproteínas de la pared celular y los ácidos lipoteicoicos que comúnmente se copurifican con el peptidoglicano. Además, la variación en la estructura del peptidoglicano en bacterias de una especie a otra puede contribuir a los resultados dispares sobre este tema. [ 25 ] [ 27 ]

Como vacuna o adyuvante

El peptidoglicano es inmunológicamente activo, lo que puede estimular las células inmunitarias para aumentar la expresión de citocinas y mejorar la respuesta específica dependiente de anticuerpos cuando se combina con una vacuna o como adyuvante solo. [ 28 ] El MDP, que es la unidad básica del peptidoglicano, se utilizó inicialmente como componente activo del adyuvante de Freund . [ 28 ] El peptidoglicano de Staphylococcus aureus se utilizó como vacuna para proteger ratones, demostrando que después de la inyección de la vacuna durante 40 semanas, los ratones sobrevivieron al desafío de S. aureus a una dosis letal aumentada . [ 33 ]

Inhibición y degradación

Algunos fármacos antibacterianos como la penicilina interfieren con la producción de peptidoglicano al unirse a enzimas bacterianas conocidas como proteínas de unión a penicilina o DD -transpeptidasas . [ 6 ] Las proteínas de unión a penicilina forman los enlaces entre los enlaces cruzados de oligopéptidos en el peptidoglicano. Para que una célula bacteriana se reproduzca por fisión binaria , más de un millón de subunidades de peptidoglicano (NAM-NAG+oligopéptido) deben unirse a las subunidades existentes. [ 34 ] Las mutaciones en los genes que codifican las transpeptidasas que conducen a interacciones reducidas con un antibiótico son una fuente importante de resistencia emergente a los antibióticos . [ 35 ] Dado que el peptidoglicano también está ausente en las bacterias de forma L y en los micoplasmas, ambos son resistentes a la penicilina.

También se pueden atacar otras etapas de la síntesis de peptidoglicano. El antibiótico tópico bacitracina actúa sobre la utilización del pirofosfato de isoprenilo C55 . Los lantibióticos , entre los que se incluye el conservante alimentario nisina , atacan el lípido II. [ 36 ]

La lisozima , presente en las lágrimas y que forma parte del sistema inmunitario innato del organismo , ejerce su efecto antibacteriano al romper los enlaces β-(1,4)-glucosídicos del peptidoglicano (véase más arriba). La lisozima es más eficaz contra las bacterias grampositivas , cuya pared celular de peptidoglicano está expuesta, que contra las bacterias gramnegativas , que poseen una capa externa de LPS que recubre el peptidoglicano. [ 31 ] Diversas modificaciones del peptidoglicano bacteriano pueden generar resistencia a la degradación por la lisozima. La susceptibilidad de las bacterias a la degradación también se ve considerablemente afectada por la exposición a antibióticos . Las bacterias expuestas sintetizan peptidoglicano con cadenas de azúcar más cortas y con enlaces cruzados débiles, lo que facilita su degradación por la lisozima. [ 28 ]

El peptidoglicano como señal de peligro entre las bacterias

Un estudio de 2025 informó que los fragmentos de peptidoglicano liberados de células bacterianas lisadas pueden funcionar como una señal de peligro general entre diversas especies bacterianas. [ 37 ] Se demostró que la exposición a peptidoglicano exógeno induce rápidamente la formación de biopelículas tridimensionales en Vibrio cholerae , Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus , Acinetobacter baumannii y Enterococcus faecalis . Incluso una exposición breve fue suficiente para desencadenar una respuesta regulada que condujo a una mayor producción de componentes de la matriz de la biopelícula. En V. cholerae , la exposición al peptidoglicano reguló positivamente varios genes involucrados en la síntesis de la matriz, incluidos los grupos de genes vps -I y vps -II que contribuyen a la estructura de la biopelícula. El mecanismo por el cual las bacterias detectan los fragmentos de peptidoglicano extracelulares sigue siendo desconocido. [ 37 ]

Véase también

Referencias

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  • Representación esquemática de las estructuras del peptidoglicano.
  • Estructura de la MurNAc 6-fosfato hidrolasa (MurQ) de Haemophilus influenzae con un inhibidor unido.