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Fagocito

Micrografía electrónica de barrido de un neutrófilo fagocitando bacilos del ántrax (naranja). Los fagocitos son células que protegen el cuerpo al ingerir partículas extrañas dañ...

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Bacterias alargadas con forma de bastón, una de las cuales ha sido parcialmente engullida por un glóbulo blanco más grande con forma de gota. La forma de la célula está distorsionada por la bacteria no digerida en su interior.
Micrografía electrónica de barrido de un neutrófilo fagocitando bacilos del ántrax (naranja).

Los fagocitos son células que protegen el cuerpo al ingerir partículas extrañas dañinas, bacterias y células muertas o moribundas . Incluyen monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas tisulares y mastocitos. Su nombre proviene del griego phagein , "comer" o "devorar", y "-cito", el sufijo en biología que denota "célula", del griego kutos, "vaso hueco". Son esenciales para combatir infecciones y para la inmunidad subsiguiente . Los fagocitos son importantes en todo el reino animal [ 1 ] y están altamente desarrollados en los vertebrados. [ 2 ] Un litro de sangre humana contiene alrededor de seis mil millones de fagocitos. [ 3 ] Fueron descubiertos en 1882 por Ilya Ilyich Mechnikov mientras estudiaba larvas de estrellas de mar . [ 4 ] Mechnikov recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1908 por su descubrimiento. [ 5 ] Los fagocitos se encuentran en muchas especies; Algunas amebas se comportan como fagocitos macrófagos, lo que sugiere que los fagocitos aparecieron tempranamente en la evolución de la vida. [ 6 ] Descubierta en 2019, la especie de bacteria Candidatus Uabimicrobium amorphum puede realizar fagocitosis al ingerir otras bacterias. [ 7 ]

Los fagocitos de los humanos y otros animales se denominan "profesionales" o "no profesionales" según su eficacia en la fagocitosis . [ 8 ] Los fagocitos profesionales incluyen muchos tipos de glóbulos blancos (como neutrófilos , monocitos , macrófagos , mastocitos y células dendríticas ). [ 9 ] La principal diferencia entre los fagocitos profesionales y no profesionales es que los fagocitos profesionales poseen moléculas llamadas receptores en su superficie que pueden detectar objetos dañinos, como bacterias, que normalmente no se encuentran en el cuerpo. Los fagocitos no profesionales no poseen receptores fagocíticos eficientes, como los de las opsoninas . [ 10 ] Los fagocitos son cruciales para combatir infecciones, así como para mantener la salud de los tejidos mediante la eliminación de células muertas o moribundas que han llegado al final de su ciclo de vida. [ 11 ]

Durante una infección, las señales químicas atraen a los fagocitos a los lugares donde el patógeno ha invadido el cuerpo. Estas sustancias químicas pueden provenir de bacterias o de otros fagocitos ya presentes. Los fagocitos se mueven mediante un método llamado quimiotaxis . Cuando los fagocitos entran en contacto con bacterias, los receptores en la superficie del fagocito se unen a ellas. Esta unión conduce a la fagocitosis de las bacterias. [ 12 ] Algunos fagocitos eliminan el patógeno ingerido con oxidantes y óxido nítrico . [ 13 ] Después de la fagocitosis, los macrófagos y las células dendríticas también pueden participar en la presentación de antígenos , un proceso en el que un fagocito mueve partes del material ingerido de vuelta a su superficie. Este material se muestra luego a otras células del sistema inmunitario. Algunos fagocitos luego viajan a los ganglios linfáticos del cuerpo y muestran el material a los glóbulos blancos llamados linfocitos . Este proceso es importante para generar inmunidad, [ 14 ] y muchos patógenos han desarrollado métodos para evadir los ataques de los fagocitos. [ 15 ]

Historia

Un anciano barbudo sostiene un tubo de ensayo. Está sentado a una mesa junto a una ventana. La mesa está cubierta de muchos frascos pequeños y tubos de ensayo.
Ilya Ilyich Mechnikov en su laboratorio

El zoólogo ruso Ilya Ilyich Mechnikov (1845-1916) fue el primero en reconocer que las células especializadas participaban en la defensa contra las infecciones microbianas. [ 16 ] En 1882, estudió las células móviles (que se mueven libremente) en las larvas de las estrellas de mar , creyendo que eran importantes para las defensas inmunitarias de los animales. Para comprobar su idea, insertó pequeñas espinas de un mandarino en las larvas. Tras unas horas, observó que las células móviles habían rodeado las espinas. [ 16 ] Mechnikov viajó a Viena y compartió sus ideas con Carl Friedrich Claus, quien sugirió el nombre de «fagocito» (de las palabras griegas phagein , que significa «comer o devorar», y kutos , que significa «vaso hueco» [ 17 ] ) para las células que Mechnikov había observado. [ 18 ]

Un año después, Mechnikov estudió un crustáceo de agua dulce llamado Daphnia , un diminuto animal transparente que puede examinarse directamente bajo un microscopio. Descubrió que las esporas de hongos que atacaban al animal eran destruidas por los fagocitos. Posteriormente, extendió sus observaciones a los glóbulos blancos de los mamíferos y descubrió que la bacteria Bacillus anthracis podía ser engullida y eliminada por los fagocitos, un proceso que denominó fagocitosis . [ 19 ] Mechnikov propuso que los fagocitos constituían una defensa primaria contra los organismos invasores. [ 16 ]

En 1903, Almroth Wright descubrió que la fagocitosis se veía reforzada por anticuerpos específicos que denominó opsoninas , del griego opson , «un aderezo o condimento». [ 20 ] Mechnikov recibió (junto con Paul Ehrlich ) el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1908 por su trabajo sobre los fagocitos y la fagocitosis. [ 5 ]

Aunque la importancia de estos descubrimientos fue aceptada lentamente durante la primera mitad del siglo XX, las intrincadas relaciones entre los fagocitos y todos los demás componentes del sistema inmunitario no se conocieron hasta la década de 1980. [ 21 ]

Fagocitosis

Un dibujo animado: 1. La partícula se representa mediante un óvalo y la superficie del fagocito mediante una línea recta. Diferentes formas más pequeñas se encuentran sobre la línea y el óvalo. 2. Las partículas más pequeñas de cada superficie se unen. 3. La línea ahora es cóncava y envuelve parcialmente el óvalo. Ernst & Stendahl 2006, p. 6
La fagocitosis se produce en tres etapas: 1. Los receptores de la superficie del fagocito que no están unidos no desencadenan la fagocitosis. 2. La unión de los receptores provoca su agrupación. 3. Se desencadena la fagocitosis y la partícula es captada por el fagocito.

La fagocitosis es el proceso por el cual una célula incorpora partículas como bacterias, hongos invasores , parásitos, células huésped muertas y restos celulares y extraños. [ 23 ] Implica una cadena de procesos moleculares. [ 24 ] [ 25 ] La fagocitosis ocurre después de que el cuerpo extraño, una célula bacteriana, por ejemplo, se ha unido a moléculas llamadas "receptores" que se encuentran en la superficie del fagocito. El fagocito entonces se extiende alrededor de la bacteria y la engulle. La fagocitosis de bacterias por los neutrófilos humanos tarda en promedio nueve minutos. [ 26 ] Una vez dentro de este fagocito, la bacteria queda atrapada en un compartimento llamado fagosoma . En un minuto, el fagosoma se fusiona con un lisosoma o un gránulo para formar un fagolisosoma . La bacteria es entonces sometida a una abrumadora serie de mecanismos de muerte [ 27 ] y muere unos minutos después. [ 26 ] Las células dendríticas y los macrófagos no son tan rápidos, y la fagocitosis puede tardar muchas horas en estas células. Los macrófagos son comedores lentos y desordenados; engullen enormes cantidades de material y con frecuencia liberan parte de él sin digerir de vuelta a los tejidos. Estos restos sirven como señal para reclutar más fagocitos de la sangre. [ 28 ] Los fagocitos tienen un apetito voraz; los científicos incluso han alimentado macrófagos con limaduras de hierro y luego han utilizado un pequeño imán para separarlos de otras células. [ 28 ]

Una caricatura: El macrófago se representa como un círculo sólido distorsionado. En la superficie del círculo hay una pequeña figura en forma de Y conectada a un rectángulo sólido que representa una bacteria.
Los macrófagos poseen receptores especiales que potencian la fagocitosis (sin escala).

Un fagocito posee muchos tipos de receptores en su superficie que se utilizan para unirse a material. [ 15 ] Estos incluyen receptores de opsonina , receptores depuradores y receptores tipo Toll . Los receptores de opsonina aumentan la fagocitosis de bacterias recubiertas con anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) o con complemento . El complemento es el nombre que recibe una serie compleja de moléculas proteicas presentes en la sangre que destruyen células o las marcan para su destrucción. [ 29 ] Los receptores depuradores se unen a una amplia gama de moléculas en la superficie de las células bacterianas, y los receptores tipo Toll —llamados así por su similitud con receptores bien estudiados en moscas de la fruta codificados por el gen Toll— se unen a moléculas más específicas, incluyendo ADN y ARN extraños. [ 30 ] La unión a los receptores tipo Toll aumenta la fagocitosis y provoca que el fagocito libere un grupo de hormonas que causan inflamación . [ 15 ]

Métodos de asesinato

Una caricatura que representa la ingestión de una sola bacteria, su paso a través de una célula donde es digerida y liberada como desechos.
Diagrama simplificado de la fagocitosis y destrucción de una célula bacteriana.

La eliminación de microbios es una función crítica de los fagocitos que se lleva a cabo dentro del fagocito ( eliminación intracelular ) o fuera del fagocito ( eliminación extracelular ). [ 31 ]

Intracelular dependiente del oxígeno

Cuando un fagocito ingiere bacterias (o cualquier material), su consumo de oxígeno aumenta. Este aumento, denominado estallido respiratorio , produce moléculas reactivas que contienen oxígeno y que son antimicrobianas. [ 32 ] Estos compuestos de oxígeno son tóxicos tanto para el invasor como para la propia célula, por lo que se almacenan en compartimentos dentro de la célula. Este método de eliminación de microbios invasores mediante moléculas reactivas que contienen oxígeno se conoce como eliminación intracelular dependiente de oxígeno, de la cual existen dos tipos. [ 13 ]

El primer tipo es la producción de superóxido dependiente del oxígeno , [ 15 ] que es una sustancia rica en oxígeno que mata bacterias. [ 33 ] El superóxido se convierte en peróxido de hidrógeno y oxígeno singlete por una enzima llamada superóxido dismutasa . Los superóxidos también reaccionan con el peróxido de hidrógeno para producir radicales hidroxilo , que ayudan a matar al microbio invasor. [ 15 ]

El segundo tipo implica el uso de la enzima mieloperoxidasa de los gránulos de neutrófilos. [ 34 ] Cuando los gránulos se fusionan con un fagosoma, la mieloperoxidasa se libera en el fagolisosoma, y ​​esta enzima utiliza peróxido de hidrógeno y cloro para crear hipoclorito , una sustancia utilizada en el blanqueador doméstico . El hipoclorito es extremadamente tóxico para las bacterias. [ 15 ] La mieloperoxidasa contiene un pigmento hemo , que explica el color verde de las secreciones ricas en neutrófilos, como el pus y el esputo infectado . [ 35 ]

Intracelular independiente del oxígeno

Al observar el pus bajo el microscopio, se aprecian numerosos glóbulos blancos con núcleos lobulados. Dentro de algunas de las células hay cientos de bacterias que han sido fagocitadas.
Micrografía de pus teñido con Gram que muestra bacterias Neisseria gonorrhoeae dentro de los fagocitos y sus tamaños relativos.

Los fagocitos también pueden matar microbios mediante métodos independientes del oxígeno, pero estos no son tan efectivos como los dependientes del oxígeno. Existen cuatro tipos principales. El primero utiliza proteínas con carga eléctrica que dañan la membrana de la bacteria . El segundo tipo utiliza lisozimas; estas enzimas descomponen la pared celular bacteriana . El tercer tipo utiliza lactoferrinas , que están presentes en los gránulos de los neutrófilos y eliminan el hierro esencial de las bacterias. [ 36 ] El cuarto tipo utiliza proteasas y enzimas hidrolíticas ; estas enzimas se utilizan para digerir las proteínas de las bacterias destruidas. [ 37 ]

Extracelular

El interferón gamma —antes llamado factor activador de macrófagos— estimula a los macrófagos para que produzcan óxido nítrico . La fuente de interferón gamma puede ser células T CD4 + , células T CD8 + , células asesinas naturales , células B , células T asesinas naturales , monocitos, otros macrófagos o células dendríticas. [ 38 ] El óxido nítrico se libera del macrófago y, debido a su toxicidad, mata los microbios cercanos. [ 15 ] Los macrófagos activados producen y secretan factor de necrosis tumoral . Esta citocina —una clase de molécula de señalización [ 39 ] — mata las células cancerosas y las células infectadas por virus, y ayuda a activar otras células del sistema inmunitario. [ 40 ]

En algunas enfermedades, como la rara enfermedad granulomatosa crónica , la eficacia de los fagocitos se ve afectada y las infecciones bacterianas recurrentes constituyen un problema. [ 41 ] En esta enfermedad existe una anomalía que afecta a diferentes elementos de la eliminación dependiente del oxígeno. Otras anomalías congénitas raras, como el síndrome de Chédiak-Higashi , también se asocian con una eliminación defectuosa de los microbios ingeridos. [ 42 ]

virus

Los virus solo pueden reproducirse dentro de las células y pueden ingresar a ellas utilizando muchos de los receptores involucrados en la inmunidad. Una vez dentro de la célula, los virus utilizan la maquinaria biológica celular en su propio beneficio, obligando a la célula a producir cientos de copias idénticas de sí mismos. Aunque los fagocitos y otros componentes del sistema inmunitario innato pueden, hasta cierto punto, controlar los virus, una vez que un virus está dentro de una célula, las respuestas inmunitarias adaptativas, en particular los linfocitos, son más importantes para la defensa. [ 43 ] En los sitios de infección viral, los linfocitos a menudo superan ampliamente en número a todas las demás células del sistema inmunitario; esto es común en la meningitis viral . [ 44 ] Las células infectadas por virus que han sido destruidas por los linfocitos son eliminadas del cuerpo por los fagocitos. [ 45 ]

Función en la apoptosis

En los animales, las células mueren constantemente. Un equilibrio entre la división celular y la muerte celular mantiene el número de células relativamente constante en los adultos. [ 11 ] Existen dos formas diferentes en que una célula puede morir: por necrosis o por apoptosis. A diferencia de la necrosis, que suele ser consecuencia de una enfermedad o un traumatismo, la apoptosis —o muerte celular programada— es una función normal y saludable de las células. El cuerpo debe eliminar millones de células muertas o moribundas cada día, y los fagocitos desempeñan un papel crucial en este proceso. [ 46 ]

Las células moribundas que experimentan las etapas finales de la apoptosis [ 47 ] muestran moléculas, como la fosfatidilserina , en su superficie celular para atraer fagocitos. [ 48 ] La fosfatidilserina se encuentra normalmente en la superficie citosólica de la membrana plasmática, pero durante la apoptosis se redistribuye a la superficie extracelular mediante una proteína conocida como scramblasa . [ 49 ] [ 50 ] Estas moléculas marcan la célula para la fagocitosis por células que poseen los receptores apropiados, como los macrófagos. [ 51 ] La eliminación de las células moribundas por los fagocitos ocurre de manera ordenada sin provocar una respuesta inflamatoria y es una función importante de los fagocitos. [ 52 ]

Interacciones con otras células

Los fagocitos generalmente no están ligados a ningún órgano en particular , sino que se mueven por el cuerpo interactuando con otras células fagocíticas y no fagocíticas del sistema inmunitario. Pueden comunicarse con otras células produciendo sustancias químicas llamadas citocinas , que reclutan otros fagocitos al sitio de las infecciones o estimulan los linfocitos latentes . [ 53 ] Los fagocitos forman parte del sistema inmunitario innato , con el que nacen los animales, incluidos los humanos. La inmunidad innata es muy eficaz pero inespecífica, ya que no discrimina entre diferentes tipos de invasores. Por otro lado, el sistema inmunitario adaptativo de los vertebrados con mandíbulas —la base de la inmunidad adquirida— está altamente especializado y puede proteger contra casi cualquier tipo de invasor. [ 54 ] El sistema inmunitario adaptativo no depende de los fagocitos, sino de los linfocitos, que producen proteínas protectoras llamadas anticuerpos , que marcan a los invasores para su destrucción y evitan que los virus infecten las células. [ 55 ] Los fagocitos, en particular las células dendríticas y los macrófagos, estimulan a los linfocitos para que produzcan anticuerpos mediante un proceso importante llamado presentación de antígenos . [ 56 ]

Presentación de antígenos

Diagrama esquemático de la presentación de péptidos extraños por  moléculas MHC I.

La presentación de antígenos es un proceso en el que algunos fagocitos mueven partes de los materiales engullidos de vuelta a la superficie de sus células y los "presentan" a otras células del sistema inmunitario. [ 57 ] Hay dos tipos de células presentadoras de antígenos "profesionales": macrófagos y células dendríticas. [ 58 ] Después de la fagocitosis, las proteínas extrañas (los antígenos ) se descomponen en péptidos dentro de las células dendríticas y los macrófagos. Estos péptidos se unen a las glicoproteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de la célula, que transportan los péptidos de vuelta a la superficie del fagocito donde pueden ser "presentados" a los linfocitos. [ 14 ] Los macrófagos maduros no se desplazan lejos del sitio de la infección, pero las células dendríticas pueden llegar a los ganglios linfáticos del cuerpo , donde hay millones de linfocitos. [ 59 ] Esto mejora la inmunidad porque los linfocitos responden a los antígenos presentados por las células dendríticas tal como lo harían en el sitio de la infección original. [ 60 ] Pero las células dendríticas también pueden destruir o neutralizar a los linfocitos si reconocen componentes del cuerpo del huésped; esto es necesario para prevenir reacciones autoinmunes. Este proceso se llama tolerancia. [ 61 ]

Tolerancia inmunológica

Las células dendríticas también promueven la tolerancia inmunológica, [ 62 ] lo que impide que el cuerpo se ataque a sí mismo. El primer tipo de tolerancia es la tolerancia central , que ocurre en el timo. Las células T que se unen (a través de su receptor de células T) a autoantígenos (presentados por las células dendríticas en las moléculas MHC) con demasiada fuerza son inducidas a morir. El segundo tipo de tolerancia inmunológica es la tolerancia periférica . Algunas células T autorreactivas escapan del timo por varias razones, principalmente debido a la falta de expresión de algunos autoantígenos en el timo. Otro tipo de célula T, las células T reguladoras, pueden regular negativamente las células T autorreactivas en la periferia. [ 63 ] Cuando falla la tolerancia inmunológica, pueden aparecer enfermedades autoinmunes . [ 64 ]

Fagocitos profesionales

Una caricatura que muestra la relación entre una célula madre y los glóbulos blancos maduros. Ocho tipos diferentes de glóbulos blancos pueden derivar de la misma célula madre.
Los fagocitos derivan de células madre en la médula ósea.

Los fagocitos de los humanos y otros vertebrados con mandíbulas se dividen en grupos "profesionales" y "no profesionales" según la eficiencia con la que participan en la fagocitosis. [ 8 ] Los fagocitos profesionales son células mieloides , que incluyen monocitos , macrófagos , neutrófilos , células dendríticas tisulares y mastocitos . [ 9 ] Un litro de sangre humana contiene aproximadamente seis mil millones de fagocitos. [ 3 ]

Activación

Todos los fagocitos, y especialmente los macrófagos, existen en distintos grados de preparación. Los macrófagos suelen estar relativamente inactivos en los tejidos y proliferan lentamente. En este estado de semi-reposo, eliminan las células muertas del huésped y otros restos no infecciosos, y rara vez participan en la presentación de antígenos. Sin embargo, durante una infección, reciben señales químicas —generalmente interferón gamma— que aumentan su producción de moléculas MHC II y los preparan para presentar antígenos. En este estado, los macrófagos son buenos presentadores y destructores de antígenos. Si reciben una señal directamente de un invasor, se "hiperactivan", dejan de proliferar y se concentran en la eliminación. Su tamaño y tasa de fagocitosis aumentan; algunos llegan a ser lo suficientemente grandes como para engullir protozoos invasores . [ 65 ]

En la sangre, los neutrófilos están inactivos, pero son arrastrados a gran velocidad. Cuando reciben señales de los macrófagos en los sitios de inflamación, disminuyen su velocidad y abandonan la sangre. En los tejidos, son activados por las citocinas y llegan al campo de batalla listos para atacar. [ 66 ]

Migración

Una caricatura que representa un vaso sanguíneo y las células del tejido que lo rodean. Hay tres tipos de glóbulos blancos similares: uno en la sangre y dos entre las células del tejido. Los que se encuentran en el tejido producen gránulos que pueden destruir bacterias.
Los neutrófilos se desplazan desde la sangre hasta el lugar de la infección.

Cuando se produce una infección, se emite una señal química de "SOS" para atraer fagocitos al sitio. [ 67 ] Estas señales químicas pueden incluir proteínas de bacterias invasoras, péptidos del sistema de coagulación , productos del complemento y citocinas liberadas por macrófagos ubicados en el tejido cercano al sitio de la infección. [ 15 ] Otro grupo de atrayentes químicos son las citocinas que reclutan neutrófilos y monocitos de la sangre. [ 12 ]

Para llegar al sitio de la infección, los fagocitos abandonan el torrente sanguíneo y entran en los tejidos afectados. Las señales de la infección hacen que las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos produzcan una proteína llamada selectina , a la que se adhieren los neutrófilos al pasar. Otras señales llamadas vasodilatadores relajan las uniones que conectan las células endoteliales, permitiendo que los fagocitos atraviesen la pared. La quimiotaxis es el proceso por el cual los fagocitos siguen el "olor" de las citocinas hasta el punto infectado. [ 15 ] Los neutrófilos viajan a través de los órganos revestidos de células epiteliales hasta los sitios de infección, y aunque este es un componente importante de la lucha contra la infección, la migración en sí misma puede dar lugar a síntomas similares a los de la enfermedad. [ 68 ] Durante una infección, millones de neutrófilos son reclutados de la sangre, pero mueren después de unos días. [ 69 ]

monocitos

Monocitos en sangre ( tinción de Giemsa )

Los monocitos se desarrollan en la médula ósea y alcanzan la madurez en la sangre. Los monocitos maduros tienen núcleos grandes, lisos y lobulados, y abundante citoplasma que contiene gránulos. Los monocitos ingieren sustancias extrañas o peligrosas y presentan antígenos a otras células del sistema inmunitario. Los monocitos forman dos grupos: un grupo circulante y un grupo marginal que permanece en otros tejidos (aproximadamente el 70% pertenece al grupo marginal). La mayoría de los monocitos abandonan el torrente sanguíneo después de 20 a 40 horas para viajar a los tejidos y órganos, donde se transforman en macrófagos [ 70 ] o células dendríticas, según las señales que reciben [ 71 ] . Hay alrededor de 500 millones de monocitos en un litro de sangre humana [ 3 ] .

Macrófagos

Tinción de Gram de un macrófago con bacterias S. epidermidis ingeridas , que se observan como gránulos púrpuras dentro de su citoplasma .

Los macrófagos maduros no se desplazan lejos, sino que vigilan las zonas del cuerpo expuestas al exterior. Allí actúan como recolectores de desechos, células presentadoras de antígenos o asesinos feroces, según las señales que reciben. [ 40 ] Se originan a partir de monocitos, células madre de granulocitos o la división celular de macrófagos preexistentes. [ 72 ] Los macrófagos humanos tienen un diámetro de aproximadamente 21 micrómetros . [ 73 ]

Muslo con una zona roja e inflamada. En el centro de la inflamación hay una herida con pus.
Pus que supura de un absceso causado por bacterias: el pus contiene millones de fagocitos.

Este tipo de fagocito no tiene gránulos, pero contiene muchos lisosomas . Los macrófagos se encuentran en todo el cuerpo, en casi todos los tejidos y órganos (por ejemplo, células microgliales en el cerebro y macrófagos alveolares en los pulmones ), donde permanecen latentes. La ubicación de un macrófago puede determinar su tamaño y apariencia. Los macrófagos causan inflamación mediante la producción de interleucina-1 , interleucina-6 y TNF-alfa . [ 74 ] Los macrófagos generalmente solo se encuentran en los tejidos y rara vez se observan en la circulación sanguínea. Se ha estimado que la vida útil de los macrófagos tisulares oscila entre cuatro y quince días. [ 75 ]

Los macrófagos pueden activarse para realizar funciones que un monocito en reposo no puede. [ 74 ] Las células T helper (también conocidas como células T efectoras o células T h ), un subgrupo de linfocitos, son responsables de la activación de los macrófagos. Las células T h 1 activan los macrófagos mediante la señalización con IFN-gamma y la presentación de la proteína ligando CD40 . [ 76 ] Otras señales incluyen TNF-alfa y lipopolisacáridos de bacterias. [ 74 ] Las células T h 1 pueden reclutar otros fagocitos al sitio de la infección de varias maneras. Secretan citocinas que actúan sobre la médula ósea para estimular la producción de monocitos y neutrófilos, y secretan algunas de las citocinas que son responsables de la migración de monocitos y neutrófilos fuera del torrente sanguíneo. [ 77 ] Las células T h 1 provienen de la diferenciación de células T CD4 + una vez que han respondido al antígeno en los tejidos linfoides secundarios . [ 74 ] Los macrófagos activados desempeñan un papel importante en la destrucción de tumores al producir TNF-alfa, IFN-gamma, óxido nítrico, compuestos reactivos de oxígeno, proteínas catiónicas y enzimas hidrolíticas. [ 74 ]

Neutrófilos

Una célula redonda con un núcleo lobulado rodeada de muchos glóbulos rojos ligeramente más pequeños.
Neutrófilos con núcleos segmentados rodeados de eritrocitos ; los gránulos intracelulares son visibles en el citoplasma ( tinción de Giemsa ).

Los neutrófilos se encuentran normalmente en el torrente sanguíneo y son el tipo de fagocito más abundante, constituyendo del 50% al 60% del total de glóbulos blancos circulantes. [ 78 ] Un litro de sangre humana contiene aproximadamente cinco mil millones de neutrófilos, [ 3 ] que tienen aproximadamente 10 micrómetros de diámetro [ 79 ] y viven solo unos cinco días. [ 40 ] Una vez que han recibido las señales apropiadas, tardan unos treinta minutos en abandonar la sangre y llegar al sitio de una infección. [ 69 ] Son voraces comedores y engullen rápidamente a los invasores recubiertos de anticuerpos y complemento , y a las células dañadas o los restos celulares. Los neutrófilos no regresan a la sangre; se convierten en células de pus y mueren. [ 69 ] Los neutrófilos maduros son más pequeños que los monocitos y tienen un núcleo segmentado con varias secciones; cada sección está conectada por filamentos de cromatina ; los neutrófilos pueden tener de 2 a 5 segmentos. Los neutrófilos normalmente no abandonan la médula ósea hasta que alcanzan la madurez, pero durante una infección se liberan precursores de neutrófilos llamados metamielocitos , mielocitos y promielocitos . [ 80 ]

Los gránulos intracelulares del neutrófilo humano han sido reconocidos desde hace tiempo por sus propiedades bactericidas y de destrucción de proteínas. [ 81 ] Los neutrófilos pueden secretar productos que estimulan a los monocitos y macrófagos. Las secreciones de los neutrófilos aumentan la fagocitosis y la formación de compuestos reactivos de oxígeno involucrados en la muerte intracelular. [ 82 ] Las secreciones de los gránulos primarios de los neutrófilos estimulan la fagocitosis de bacterias recubiertas de anticuerpos IgG . [ 83 ] Al encontrarse con bacterias, hongos o plaquetas activadas, producen estructuras de cromatina en forma de red conocidas como trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Compuestas principalmente de ADN, las NET causan la muerte mediante un proceso llamado netosis: después de que los patógenos quedan atrapados en las NET, mueren por mecanismos oxidativos y no oxidativos. [ 84 ]

Células dendríticas

Una célula dendrítica, que tiene casi la forma de una estrella. Sus bordes son irregulares.
Una célula dendrítica

Las células dendríticas son células presentadoras de antígenos especializadas que poseen largas prolongaciones llamadas dendritas, [ 85 ] que ayudan a engullir microbios y otros invasores. [ 86 ] [ 87 ] Las células dendríticas están presentes en los tejidos que están en contacto con el medio externo, principalmente la piel, el revestimiento interno de la nariz, los pulmones, el estómago y los intestinos. [ 88 ] Una vez activadas, maduran y migran a los tejidos linfoides donde interactúan con las células T y las células B para iniciar y orquestar la respuesta inmune adaptativa. [ 89 ] Las células dendríticas maduras activan las células T colaboradoras y las células T citotóxicas . [ 90 ] Las células T colaboradoras activadas interactúan con los macrófagos y las células B para activarlos a su vez. Además, las células dendríticas pueden influir en el tipo de respuesta inmune producida; cuando viajan a las áreas linfoides donde se encuentran las células T, pueden activar estas últimas, las cuales luego se diferencian en células T citotóxicas o células T colaboradoras. [ 86 ]

Mastocitos

Los mastocitos poseen receptores tipo Toll e interactúan con células dendríticas, células B y células T para mediar las funciones inmunitarias adaptativas. [ 91 ] Los mastocitos expresan moléculas MHC de clase II y pueden participar en la presentación de antígenos; sin embargo, su función en la presentación de antígenos no se comprende completamente. [ 92 ] Los mastocitos pueden consumir y eliminar bacterias gramnegativas (p. ej., salmonela ) y procesar sus antígenos. [ 93 ] Se especializan en el procesamiento de las proteínas fimbriales en la superficie de las bacterias, las cuales participan en la adhesión a los tejidos. [ 94 ] [ 95 ] Además de estas funciones, los mastocitos producen citocinas que inducen una respuesta inflamatoria. [ 96 ] Esta es una parte vital de la destrucción de microbios, ya que las citocinas atraen más fagocitos al sitio de la infección. [ 93 ] [ 97 ]

Fagocitos no profesionales

Las células moribundas y los organismos extraños son consumidos por células distintas de los fagocitos "profesionales". [ 99 ] Estas células incluyen células epiteliales , células endoteliales , fibroblastos , melanocitos y células mesenquimales. Se les denomina fagocitos no profesionales para enfatizar que, a diferencia de los fagocitos profesionales, la fagocitosis no es su función principal. [ 100 ] Los fibroblastos, por ejemplo, que pueden fagocitar colágeno en el proceso de remodelación de cicatrices, también intentarán ingerir partículas extrañas. [ 101 ]

Los fagocitos no profesionales tienen limitaciones en cuanto al tipo de partículas que pueden captar. Esto se debe a la falta de receptores fagocíticos eficientes, en particular las opsoninas , que son anticuerpos y complemento que el sistema inmunitario une a los invasores. [ 10 ] Además, la mayoría de los fagocitos no profesionales no producen moléculas reactivas de oxígeno en respuesta a la fagocitosis. [ 102 ]

Evasión y resistencia de patógenos

Dos bacterias redondas que están muy juntas y están casi completamente cubiertas por una sustancia filamentosa.
Células de la bacteria Staphylococcus aureus : las cápsulas grandes y filamentosas protegen a estos organismos del ataque de los fagocitos.

Un patógeno solo logra infectar un organismo si consigue superar sus defensas. Las bacterias y protozoos patógenos han desarrollado diversos métodos para resistir los ataques de los fagocitos, y muchos de ellos sobreviven y se replican dentro de las células fagocíticas. [ 105 ] [ 106 ]

Evitar el contacto

Existen varias maneras en que las bacterias evitan el contacto con los fagocitos. Primero, pueden crecer en sitios a los que los fagocitos no pueden llegar (por ejemplo, la superficie de la piel intacta). Segundo, las bacterias pueden suprimir la respuesta inflamatoria ; sin esta respuesta a la infección, los fagocitos no pueden responder adecuadamente. Tercero, algunas especies de bacterias pueden inhibir la capacidad de los fagocitos para llegar al sitio de la infección al interferir con la quimiotaxis. [ 105 ] Cuarto, algunas bacterias pueden evitar el contacto con los fagocitos engañando al sistema inmunitario para que "piense" que las bacterias son "propias". Treponema pallidum —la bacteria que causa la sífilis— se esconde de los fagocitos recubriendo su superficie con fibronectina , [ 107 ] que el cuerpo produce naturalmente y desempeña un papel crucial en la cicatrización de heridas . [ 108 ]

Evitar ser engullido

Las bacterias suelen producir cápsulas compuestas de proteínas o azúcares que recubren sus células e interfieren con la fagocitosis. [ 105 ] Algunos ejemplos son la cápsula K5 y el antígeno O75 O que se encuentran en la superficie de Escherichia coli , [ 109 ] y las cápsulas de exopolisacáridos de Staphylococcus epidermidis . [ 110 ] Streptococcus pneumoniae produce varios tipos de cápsulas que proporcionan diferentes niveles de protección, [ 111 ] y los estreptococos del grupo A producen proteínas como la proteína M y las proteínas fimbriales para bloquear la fagocitosis. Algunas proteínas dificultan la ingestión relacionada con las opsoninas; Staphylococcus aureus produce la proteína A para bloquear los receptores de anticuerpos, lo que disminuye la eficacia de las opsoninas. [ 112 ] Las especies enteropatógenas del género Yersinia se unen mediante el factor de virulencia YopH a los receptores de los fagocitos, desde donde influyen en la capacidad de las células para ejercer la fagocitosis. [ 113 ]

Supervivencia dentro del fagocito

Dos células redondas con muchas bacterias diminutas en forma de bastón en su interior.
Las rickettsias son bacterias pequeñas —aquí teñidas de rojo— que crecen en el citoplasma de los fagocitos no profesionales.

Las bacterias han desarrollado formas de sobrevivir dentro de los fagocitos, donde continúan evadiendo el sistema inmunitario. [ 114 ] Para entrar de forma segura en el fagocito, expresan proteínas llamadas invasinas . Una vez dentro de la célula, permanecen en el citoplasma y evitan las sustancias químicas tóxicas contenidas en los fagolisosomas. [ 115 ] Algunas bacterias impiden la fusión de un fagosoma y un lisosoma, para formar el fagolisosoma. [ 105 ] Otros patógenos, como Leishmania , crean una vacuola altamente modificada dentro del fagocito, lo que les ayuda a persistir y replicarse. [ 116 ] Algunas bacterias son capaces de vivir dentro del fagolisosoma. Staphylococcus aureus , por ejemplo, produce las enzimas catalasa y superóxido dismutasa , que descomponen sustancias químicas —como el peróxido de hidrógeno— producidas por los fagocitos para matar bacterias. [ 117 ] Las bacterias pueden escapar del fagosoma antes de la formación del fagolisosoma: Listeria monocytogenes puede hacer un agujero en la pared del fagosoma usando enzimas llamadas listeriolisina O y fosfolipasa C. [ 118 ] M. tuberculosis infecta neutrófilos que a su vez son ingeridos por macrófagos y por lo tanto también infectan a estos últimos. [ 119 ] M. leprae infecta macrófagos , células de Schwann y neutrófilos . [ 119 ]

Asesinato

Las bacterias han desarrollado varias formas de matar a los fagocitos. [ 112 ] Estas incluyen citolisinas , que forman poros en las membranas celulares del fagocito, estreptolisinas y leucocidinas , que hacen que los gránulos de los neutrófilos se rompan y liberen sustancias tóxicas, [ 120 ] [ 121 ] y exotoxinas que reducen el suministro de ATP del fagocito , necesario para la fagocitosis. Después de que una bacteria es ingerida, puede matar al fagocito liberando toxinas que viajan a través de la membrana del fagosoma o fagolisosoma para atacar otras partes de la célula. [ 105 ]

Alteración de la señalización celular

Muchas células pequeñas de Leishmania dentro de una célula mucho más grande.
Amastigotes de Leishmania tropica (flechas) en un macrófago de la piel.

Algunas estrategias de supervivencia a menudo implican la interrupción de citocinas y otros métodos de señalización celular para evitar que el fagocito responda a la invasión. [ 122 ] Los parásitos protozoarios Toxoplasma gondii , Trypanosoma cruzi y Leishmania infectan macrófagos, y cada uno tiene una forma única de controlarlos. [ 122 ] Algunas especies de Leishmania alteran la señalización del macrófago infectado, reprimen la producción de citocinas y moléculas microbicidas (óxido nítrico y especies reactivas de oxígeno) y comprometen la presentación de antígenos. [ 123 ]

Daño al huésped causado por los fagocitos

Los macrófagos y los neutrófilos, en particular, desempeñan un papel fundamental en el proceso inflamatorio al liberar proteínas y mediadores inflamatorios de molécula pequeña que controlan la infección, pero que pueden dañar el tejido del huésped. En general, los fagocitos buscan destruir los patógenos engulléndolos y sometiéndolos a una serie de sustancias químicas tóxicas dentro de un fagolisosoma . Si un fagocito no logra engullir su objetivo, estos agentes tóxicos pueden liberarse al medio ambiente (un proceso conocido como "fagocitosis frustrada"). Dado que estos agentes también son tóxicos para las células del huésped, pueden causar daños extensos a las células y tejidos sanos. [ 124 ]

Cuando los neutrófilos liberan el contenido de sus gránulos en el riñón , dicho contenido (compuestos reactivos de oxígeno y proteasas) degrada la matriz extracelular de las células del huésped y puede dañar las células glomerulares , afectando su capacidad de filtrar la sangre y provocando cambios en su forma. Además, los productos de la fosfolipasa (por ejemplo, los leucotrienos ) intensifican el daño. Esta liberación de sustancias promueve la quimiotaxis de más neutrófilos hacia el sitio de la infección, y las células glomerulares pueden sufrir daños adicionales por las moléculas de adhesión durante la migración de los neutrófilos. El daño causado a las células glomerulares puede provocar insuficiencia renal . [ 125 ]

Los neutrófilos también desempeñan un papel clave en el desarrollo de la mayoría de las formas de lesión pulmonar aguda . [ 126 ] En este caso, los neutrófilos activados liberan el contenido de sus gránulos tóxicos en el entorno pulmonar. [ 127 ] Los experimentos han demostrado que una reducción en el número de neutrófilos disminuye los efectos de la lesión pulmonar aguda, [ 128 ] pero el tratamiento mediante la inhibición de los neutrófilos no es clínicamente realista, ya que dejaría al huésped vulnerable a la infección. [ 127 ] En el hígado , el daño causado por los neutrófilos puede contribuir a la disfunción y la lesión en respuesta a la liberación de endotoxinas producidas por bacterias, sepsis , traumatismos, hepatitis alcohólica , isquemia y choque hipovolémico resultante de una hemorragia aguda . [ 129 ]

Las sustancias químicas liberadas por los macrófagos también pueden dañar el tejido del huésped. El TNF-α es una sustancia química importante liberada por los macrófagos que provoca la coagulación de la sangre en los vasos pequeños para prevenir la propagación de una infección. [ 130 ] Si una infección bacteriana se propaga a la sangre, el TNF-α se libera en los órganos vitales, lo que puede causar vasodilatación y una disminución del volumen plasmático ; esto, a su vez, puede derivar en un choque séptico . Durante el choque séptico, la liberación de TNF-α provoca una obstrucción de los vasos pequeños que irrigan los órganos vitales, y estos pueden fallar. El choque séptico puede causar la muerte. [ 12 ]

disfunción de los fagocitos

Los fagocitos son células inmunitarias que normalmente protegen el cuerpo engullendo y destruyendo patógenos. En la COVID-19 , el SARS-CoV-2 puede infectar estas células, lo que esencialmente hace que los defensores del cuerpo se vuelvan contra sí mismo. [ 131 ]

El SARS-CoV-2 infecta tanto a fagocitos profesionales como monocitos , macrófagos y células dendríticas , como a fagocitos no profesionales como las células B [ 131 ] . El receptor ACE2 , el principal receptor diana del SARS-CoV-2, no se encuentra normalmente en las células inmunitarias sistémicas circulantes, pero se expresa en gran medida en los macrófagos tisulares, especialmente en los macrófagos tisulares pulmonares y vasculares [ 131 ] . Una vez que se produce la infección, estos fagocitos son móviles y pueden propagar la infección por todo el cuerpo.

La infección causa disfunción de varias maneras. Las células infectadas pueden sufrir piroptosis , una forma de muerte celular inflamatoria que libera moléculas inflamatorias, lo que contribuye al estado inflamatorio elevado y a la tormenta de citoquinas que se observa en los casos graves de COVID-19 [ 131 ] . La infección también altera el desarrollo y la función de estas células, lo que lleva a poblaciones de fagocitos disfuncionales que no pueden combatir eficazmente otras infecciones, lo que resulta en una función inmunitaria debilitada [ 132 ] .

En este estado de debilidad y disfunción, las personas infectadas por COVID-19 son más susceptibles a infecciones secundarias como la mucormicosis , una infección fúngica grave y de rápida progresión causada por patógenos que los fagocitos normalmente eliminarían. [ 133 ] Esta infección generalmente solo se encuentra en personas inmunocomprometidas . La gravedad de la COVID-19 se correlaciona directamente con el grado de disfunción observado. [ 132 ]

La disfunción fagocítica también contribuye a los problemas de coagulación sanguínea observados en personas infectadas con COVID-19. Los fagocitos disfuncionales liberan sustancias que promueven la coagulación e interactúan directamente con las plaquetas para crear microtrombos , pequeños coágulos que se encuentran en vasos sanguíneos más pequeños, como capilares y arteriolas. [ 134 ] Este proceso se denomina inmunotrombosis y puede provocar daño orgánico y disnea o dificultades respiratorias, síntomas observados en casos graves de COVID-19. [ 134 ]

La disfunción de estas células inmunitarias clave también conlleva la incapacidad de resolver la inflamación correctamente. Los mediadores proresolutivos especializados (SPM) suelen calmar los estados inflamatorios y restaurar la función tisular. [ 135 ] En casos graves de COVID-19, los SPM se encuentran regulados a la baja, lo que permite que las señales inflamatorias permanezcan elevadas y provoca un daño tisular continuo. [ 135 ]

La disfunción de los fagocitos explica en gran medida por qué algunas personas infectadas desarrollan complicaciones graves, mientras que otras se recuperan rápidamente. Los posibles tratamientos dirigidos a restaurar la función inmunitaria podrían contribuir a la recuperación.

Orígenes evolutivos

Imagen de microscopio electrónico de barrido en falso color de Streptococcus pyogenes (naranja) durante la fagocitosis con un neutrófilo humano (azul).

La fagocitosis es común y probablemente apareció temprano en la evolución , [ 28 ] evolucionando primero en eucariotas unicelulares. [ 136 ] Las amebas son protistas unicelulares que se separaron del árbol que conduce a los metazoos poco después de la divergencia de las plantas, y comparten muchas funciones específicas con las células fagocíticas de los mamíferos. [ 136 ] Dictyostelium discoideum , por ejemplo, es una ameba que vive en el suelo y se alimenta de bacterias. Al igual que los fagocitos animales, engulle bacterias por fagocitosis principalmente a través de receptores tipo Toll, y tiene otras funciones biológicas en común con los macrófagos. [ 137 ] Dictyostelium discoideum es social; se agrega cuando está hambriento para formar un pseudoplasmodio o babosa migratoria . Este organismo multicelular eventualmente producirá un cuerpo fructífero con esporas que son resistentes a los peligros ambientales. Antes de la formación de cuerpos fructíferos, las células migran como un organismo con forma de babosa durante varios días. Durante este tiempo, la exposición a toxinas o patógenos bacterianos puede comprometer la supervivencia de la especie al limitar la producción de esporas. Algunas de las amebas engullen bacterias y absorben toxinas mientras circulan dentro de la babosa, y estas amebas finalmente mueren. Son genéticamente idénticas a las otras amebas en la babosa; su autosacrificio para proteger a las otras amebas de las bacterias es similar al autosacrificio de los fagocitos observado en el sistema inmunitario de los vertebrados superiores. Esta antigua función inmunitaria en las amebas sociales sugiere un mecanismo de búsqueda celular conservado evolutivamente que podría haberse adaptado a funciones de defensa mucho antes de la diversificación de las amebas en formas superiores. [ 138 ] Los fagocitos se encuentran en todo el reino animal, [ 1 ] desde esponjas marinas hasta insectos y vertebrados inferiores y superiores. [ 139 ] [ 140 ] La capacidad de las amebas para distinguir entre lo propio y lo ajeno es fundamental y constituye la base del sistema inmunitario de muchas especies de amebas. [ 6 ]

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