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Fosfonato

Éster general del ácido fosfónico; de hecho, el fósforo tiene una carga formal de +1, el oxígeno que está encima tiene una carga formal de −1, y el enlace entre ellos es simple....

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Éster general del ácido fosfónico; de hecho, el fósforo tiene una carga formal de +1, el oxígeno que está encima tiene una carga formal de −1, y el enlace entre ellos es simple.

En química orgánica , los fosfonatos o ácidos fosfónicos son compuestos organofosforados que contienen grupos C−PO(OR) ₂ , donde R es un grupo orgánico ( alquilo , arilo ). Si R es hidrógeno, el compuesto es un fosfito de dialquilo , que es un grupo funcional diferente. Los ácidos fosfónicos, que generalmente se manejan como sales, son sólidos no volátiles poco solubles en disolventes orgánicos , pero solubles en agua y alcoholes comunes .

Muchos compuestos de importancia comercial son fosfonatos, incluyendo el glifosato (la molécula activa del herbicida Roundup ) y el etefón , un regulador del crecimiento vegetal ampliamente utilizado. Los bisfosfonatos son fármacos populares para el tratamiento de la osteoporosis . [ 1 ]

El ácido clodrónico es un bisfosfonato que se utiliza como medicamento para tratar la osteoporosis .

En bioquímica y química medicinal , los grupos fosfonato se utilizan como bioisósteros estables del fosfato, como en el análogo de nucleótido antiviral, tenofovir , uno de los pilares de la terapia contra el VIH . Además, existen indicios de que los derivados de fosfonato son "ligandos prometedores para la medicina nuclear ". [ 2 ]

Propiedades básicas

Los fosfonatos presentan centros de fósforo tetraédricos. Están estructuralmente muy relacionados con el ácido fosforoso (y a menudo se preparan a partir de él) . [ 3 ]

Los ácidos fosfónicos y sus derivados están relacionados química y estructuralmente con el ácido fosforoso.

Las sales de fosfonato son el resultado de la desprotonación de los ácidos fosfónicos, que son ácidos dipróticos:

RPO(OH) 2 + NaOH → H 2 O + RPO(OH)(ONa) (fosfonato monosódico)
RPO(OH)(ONa) + NaOH → H₂O + RPO(ONa) ₂ (fosfonato disódico)

Los ésteres de fosfonato son el resultado de la condensación de ácidos fosfónicos con alcoholes.

Síntesis

Existen varios métodos para la preparación de ácidos fosfónicos y sus sales.

A partir de ácido fosfónico

La mayoría de los procesos comienzan con ácido fosforoso (también conocido como ácido fosfónico, H₃PO₃ ) , aprovechando su enlace reactivo P−H. [ 1 ] [ 3 ]

El ácido fosfónico puede alquilarse mediante la reacción de Kabachnik-Fields o la reacción de Pudovik para dar aminofosfonatos , que son útiles como agentes quelantes . Un ejemplo es la preparación industrial del nitrilotris(ácido metilenfosfónico) :

NH 3 + 3 H 3 PO 3 + 3 CH 2 O → N(CH 2 PO 3 H 2 ) 3 + 3 H 2 O

El ácido fosfónico también puede alquilarse con derivados del ácido acrílico para obtener ácidos fosfónicos funcionalizados con grupos carboxilo. Esta reacción es una variante de la adición de Michael .

CH 2 =CHCO 2 R + 3 H 3 PO 3 → (HO) 2 P (O)CH 2 CH 2 CO 2 R

En el acoplamiento de Hirao, los fosfitos dialquílicos (que también pueden considerarse diésteres del ácido fosfónico: (O=PH(OR) 2 ) experimentan una reacción de acoplamiento catalizada por paladio con un haluro de arilo para formar un fosfonato.

Reacción de Michaelis-Arbuzov

Los ésteres fosfónicos se preparan mediante la reacción de Michaelis-Arbuzov . Por ejemplo, el yoduro de metilo cataliza la conversión del trimetilfosfito en el éster fosfonato dimetil metilfosfonato :

P(OMe) 3 → MePO(OMe) 2

Estos ésteres pueden hidrolizarse al ácido (Me = metilo):

MePO(OMe) 2 + H 2 O → MePO(OH) 2 + 2 MeOH

En la reacción de Michaelis-Becker , primero se desprotona un diéster de fosfonato de hidrógeno y el anión resultante se alquila.

A partir de tricloruro de fósforo

El ácido vinilfosfónico se puede preparar mediante la reacción de PCl 3 y acetaldehído :

PCl 3 + CH 3 CHO → CH 3 CH(O − ) PCl + 3

Este aducto reacciona con ácido acético:

CH₃CH (O⁻ ) PCl⁺³ + 2 CH₃CO₂H → CH₃CH ( Cl ) PO (OH ) ₂ + 2 CH₃COCl

Este cloruro sufre una deshidrocloración para obtener el producto deseado:

CH₃CH (Cl)PO(OH) ₂ → CH₂ = CHPO(OH) ₂ + HCl

En la reacción de Kinnear-Perren, los dicloruros y ésteres de alquilfosfonilo se generan por alquilación del tricloruro de fósforo en presencia de tricloruro de aluminio . Las sales de alquiltriclorofosfonio son intermedios: [ 1 ]

PCl₃ + RCl + AlCl₃ → RPCl⁺³ + AlCl⁻⁴​

El producto RPCl + 3 puede luego descomponerse con agua para producir un dicloruro de alquilfosfónico RP(=O)Cl 2 .

Reacciones

Hidrólisis

Los ésteres de fosfonato son generalmente susceptibles a la hidrólisis tanto en condiciones ácidas como básicas. La ruptura del enlace PC es más difícil, pero puede lograrse en condiciones agresivas.

O=PC(OR) 2 + 2 H 2 O → O=PC(OH) 2 + 2 ROH

Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons

En la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons, los dialquilfosfonatos se desprotonan para dar carbaniones estabilizados , que reaccionan con aldehídos para dar E-alquenos con eliminación de un dialquilfosfato . [ 4 ]

La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons

Subclases estructurales

bisfosfonatos

Estructura general de los bifosfonatos

Los compuestos que contienen dos grupos fosfonato geminales se conocen como bisfosfonatos . Fueron sintetizados por primera vez en 1897 por Von Baeyer y Hofmann y ahora constituyen la base de una importante clase de fármacos utilizados para tratar la osteoporosis y enfermedades similares. Algunos ejemplos son el HEDP (ácido etidrónico o didronel), que se prepara a partir de ácido fosforoso y anhídrido acético : [ 1 ]

2 H 3 PO 3 + (CH 3 CO) 2 O → CH 3 C (OH)(PO 3 H 2 ) 2 + CH 3 CO 2 H

Tiofosfonatos

EMPTA (Thione)
VX (tiol)

El grupo tiofosfonato es un grupo funcional relacionado con el fosfonato mediante la sustitución de un átomo de azufre por uno de oxígeno. Son componentes reactivos de muchos pesticidas y agentes neurotóxicos . Los tiofosfonatos sustituidos pueden presentar dos isómeros estructurales principales , unidos a través de grupos O o S para formar las formas tiona y tiol, respectivamente. Esta propiedad la comparten con grupos funcionales relacionados, como los ácidos tiocarboxílicos y los organotiofosfatos .

Fosfonamidatos

Los fosfonamidas están relacionados con los fosfonatos por la sustitución de un átomo de nitrógeno por uno de oxígeno. Son un grupo funcional poco frecuente. El agente nervioso Tabún es un ejemplo.

Ocurrencia en la naturaleza

El glifosato , componente del herbicida "Roundup", es un fosfonato.
Ácido 2-aminoetilfosfónico: el primer fosfonato natural identificado

Los fosfonatos son una de las tres fuentes de ingesta de fosfato en las células biológicas. Las otras dos son el fosfato inorgánico y los organofosfatos.

El ácido 2-aminoetilfosfónico, un fosfonato natural, se identificó por primera vez en 1959 en plantas y muchos animales, donde se localiza en las membranas. Los fosfonatos son bastante comunes en diversos organismos, desde procariotas hasta eubacterias , hongos , moluscos , insectos y otros. Fueron descritos por primera vez en suelos naturales por Newman y Tate (1980). El papel biológico de los fosfonatos naturales aún no se comprende completamente. No se han encontrado bisfosfonatos ni polifosfonatos en la naturaleza.

Se han identificado varias sustancias de fosfonato de origen natural con propiedades antibióticas . [ 5 ] Los antibióticos de fosfonato de origen natural incluyen la fosfomicina , aprobada por la FDA para el tratamiento de infecciones urinarias no complicadas , así como varias sustancias investigadas preclínicamente, como la fosmidomicina (inhibidor de la isoprenil sintasa), el SF-2312 (inhibidor de la enzima glucolítica enolasa , [ 6 ] y sustancias de modo de acción desconocido, como la alahopcina . Aunque los fosfonatos son profundamente impermeables a las células, los antibióticos de fosfonato de origen natural son eficaces contra varios organismos, porque muchas especies bacterianas expresan transportadores de glicerol-3-fosfato y glucosa-6-fosfato, que pueden ser secuestrados por los antibióticos de fosfonato. Las cepas bacterianas resistentes a la fosfomicina frecuentemente tienen mutaciones que inactivan estos transportadores; sin embargo, dichas mutaciones no se mantienen en ausencia de antibiótico debido al costo biológico que imponen.

Usos

En 1998, el consumo mundial de fosfonatos fue de 56 000 toneladas: 40 000 toneladas en EE. UU., 15 000 toneladas en Europa y menos de 800 toneladas en Japón. La demanda de fosfonatos crece de forma constante a un ritmo del 3 % anual.

quelantes metálicos

Desde el trabajo de Gerold Schwarzenbach en 1949, los ácidos fosfónicos se conocen como agentes quelantes eficaces . La introducción de un grupo amino en la molécula para obtener −NH₂ −C−PO(OH) ₂ aumenta la capacidad de unión a metales del fosfonato. Ejemplos de estos compuestos son NTMP, EDTMP y DTPMP. Estos fosfonatos son análogos estructurales del conocido aminopolicarboxilato, como el EDTA . La estabilidad de los complejos metálicos aumenta con el número de grupos de ácido fosfónico. Los fosfonatos son altamente solubles en agua, mientras que los ácidos fosfónicos lo son en menor medida.

Los fosfonatos son agentes quelantes eficaces. Es decir, se unen fuertemente a iones metálicos di- y trivalentes, lo que resulta útil para el ablandamiento del agua . De esta forma, previenen la formación de precipitados insolubles (incrustaciones). La unión de estos ligandos también suprime las propiedades catalíticas de los iones metálicos. Son estables en condiciones adversas. Por estas razones, un importante uso industrial de los fosfonatos es en aguas de refrigeración, sistemas de desalinización y en yacimientos petrolíferos para inhibir la formación de incrustaciones. Los fosfonatos también se utilizan habitualmente en sistemas de ósmosis inversa como antiincrustantes. En los sistemas de agua de refrigeración, los fosfonatos también sirven para controlar la corrosión del hierro y el acero. En la fabricación de pulpa y papel y en la industria textil, actúan como estabilizadores de blanqueadores de peróxido, quelando los metales que podrían inactivar el peróxido. En detergentes, se utilizan como una combinación de agente quelante, inhibidor de incrustaciones y estabilizador de blanqueadores. Los fosfonatos también se utilizan cada vez más en medicina para tratar trastornos relacionados con la formación ósea y el metabolismo del calcio. Además, sirven como portadores de radionúclidos en tratamientos contra el cáncer de hueso (véase samario-153-etilendiaminotetrametilenfosfonato ).

Aditivos para hormigón

Los fosfonatos también se utilizan como retardadores del hormigón. [ 7 ] [ 8 ] Retrasan el tiempo de fraguado del cemento, lo que permite un mayor tiempo para colocar el hormigón o distribuir el calor de hidratación del cemento durante un período más prolongado para evitar temperaturas demasiado altas y las consiguientes fisuras. También poseen propiedades dispersantes favorables, por lo que se investigan como una posible nueva clase de superplastificantes. Sin embargo, actualmente, los fosfonatos no están disponibles comercialmente como superplastificantes. Los superplastificantes son aditivos para hormigón diseñados para aumentar la fluidez y la trabajabilidad del hormigón o para disminuir su relación agua/cemento (a/c). Al reducir el contenido de agua en el hormigón, disminuye su porosidad, mejorando así las propiedades mecánicas (resistencia a la compresión y a la tracción) y la durabilidad del hormigón (menores propiedades de transporte de agua, gases y solutos). [ 9 ]

Ojivas nucleares en proteómica

También se ha informado que los fosfonatos y, especialmente, los diarilfosfonatos se utilizan como "cabeza de guerra" o sitio reactivo en el análisis proteómico. [ 10 ]

Medicamento

En medicina, los fosfonatos y bisfosfonatos se utilizan comúnmente como inhibidores de enzimas que utilizan fosfatos y difosfatos como sustratos. En particular, estas enzimas incluyen aquellas que producen los intermediarios de la biosíntesis del colesterol. [ 11 ]

Los análogos de nucleótidos fosfonados , como el tenofovir , el cidofovir y el adefovir, son medicamentos antivirales fundamentales que, en diversas formas de profármacos, se utilizan para el tratamiento del VIH , la hepatitis B y otras enfermedades.

Usos específicos

Junto con los organosilicatos, los fosfonatos también se utilizan para tratar la "muerte súbita del roble", causada por el eucariota similar a un hongo Phytophthora ramorum .

Toxicología

La toxicidad de los fosfonatos para los organismos acuáticos es baja. Los valores de CL50 a las 48 horas para peces se sitúan entre 0,1 y 1,1  mM. Asimismo, el factor de bioconcentración para peces es muy bajo.

Biodegradación

En la naturaleza, las bacterias desempeñan un papel fundamental en la degradación de los fosfonatos. [ 12 ] Debido a la presencia de fosfonatos naturales en el medio ambiente, las bacterias han desarrollado la capacidad de metabolizarlos como fuentes de nutrientes. Algunas bacterias utilizan los fosfonatos como fuente de fósforo para su crecimiento. Los aminofosfonatos también pueden ser utilizados como única fuente de nitrógeno por algunas bacterias. Los polifosfonatos utilizados en la industria difieren notablemente de los fosfonatos naturales, como el ácido 2-aminoetilfosfónico, ya que son mucho más grandes, poseen una alta carga negativa y están complejados con metales. Las pruebas de biodegradación con lodos de plantas de tratamiento de aguas residuales municipales con HEDP y NTMP no mostraron indicios de degradación alguna. Una investigación de HEDP, NTMP, EDTMP y DTPMP en pruebas de biodegradación estándar tampoco logró identificar ninguna biodegradación. Sin embargo, se observó que en algunas pruebas, debido a la alta proporción de lodos a fosfonatos, se produjo la eliminación de la sustancia de prueba de la solución, manifestada como una pérdida de DOC. Este factor se atribuyó a la adsorción más que a la biodegradación. Sin embargo, se han aislado cepas bacterianas capaces de degradar aminopolifosfonatos y HEDP en condiciones de limitación de fósforo a partir de suelos, lagos, aguas residuales, lodos activados y compost.

"No se observa biodegradación de fosfonatos durante el tratamiento del agua, pero la fotodegradación de los complejos de Fe(III) es rápida. Los aminopolifosfonatos también se oxidan rápidamente en presencia de Mn(II) y oxígeno, y se forman productos de degradación estables que se han detectado en aguas residuales. La falta de información sobre los fosfonatos en el medio ambiente está relacionada con problemas analíticos para su determinación en concentraciones traza en aguas naturales. Los fosfonatos están presentes principalmente como complejos de Ca y Mg en aguas naturales y, por lo tanto, no afectan la especiación ni el transporte de metales." [ 13 ] Los fosfonatos interactúan fuertemente con algunas superficies, lo que resulta en una eliminación significativa en sistemas técnicos y naturales.

Compuestos de fosfonato

  • Tenofovir alafenamida : Un profármaco del análogo de nucleótido tenofovir , fundamental para el tratamiento del VIH.
  • AMPA: Ácido aminometilfosfónico , producto de degradación del glifosato.
  • Ácido vinilfosfónico : monómero
  • Dimetil metilfosfonato (DMMP), uno de los diésteres de fosfonato más simples.
  • Ácido etidrónico (HEDP): ácido 1-hidroxietilideno-1,1-difosfónico, utilizado en detergentes, tratamiento de aguas, cosméticos y productos farmacéuticos.
  • ATMP : Aminotris(ácido metilenfosfónico), agente quelante
  • EDTMP : ácido etilendiaminotetra(metilenfosfónico), agente quelante
  • TDTMP: Ácido tetrametilendiaminotetra(metilenfosfónico), agente quelante
  • HDTMP: ácido hexametilendiaminotetra(metilenfosfónico), agente quelante
  • DTPMP : ácido dietilentriaminopenta(metilenfosfónico), agente quelante
  • PBTC: Ácido fosfonobutanotricarboxílico
  • PMIDA: ácido N-(fosfonometil)iminodiacético
  • CEPA: ácido 2-carboxietilfosfónico
  • HPAA: ácido 2-hidroxifosfonocarboxílico
  • AMP: Ácido aminotris(metilenfosfónico)
  • BPMG: N , N -bis(fosfonometil)glicina
  • Glifosato : un herbicida agrícola común
  • Foscarnet : para el tratamiento del herpes
  • Perzinfotel : para el tratamiento del accidente cerebrovascular
  • SF2312 : un inhibidor antibiótico fosfonato de producto natural de la enolasa.
  • Selfotel : un fármaco experimental abandonado para el tratamiento del ictus.

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 4 Svara, J.; Weferling, N.; Hofmann, T. "Compuestos de fósforo, orgánicos," en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry , Wiley-VCH, Weinheim, 2008. doi : 10.1002/14356007.a19_545.pub2 .
  2. ↑ Pazderová, Lucía; David, Tomaš; Hlinová, Verónica; Plunar, enero; Kotek, enero; Lubal, Premysl; Kubíček, Vojtěch; Hermann, Petr (15 de junio de 2020). "Ciclam de puente cruzado con fosfonato y brazos colgantes de fosfinato: quelantes para radioisótopos de cobre con complejación rápida" . Química Inorgánica . 59 (12): 8432– 8443. doi : 10.1021/acs.inorgchem.0c00856 . ISSN 0020-1669 . PMID 32437603 . S2CID 218834212 .   
  3. 1 2 Química moderna de los fosfonatos por Philippe Savignac y Bogdan Iorga, CRC Press, Boca Raton, FL, 2003. ISBN 0-8493-1099-7
  4. ↑ Boutagy, John; Thomas, Richard (febrero de 1974). "Síntesis de olefinas con carbaniones de fosfonato orgánico". Chemical Reviews . 74 (1): 87– 99. doi : 10.1021/cr60287a005 .
  5. ↑ Ju KS, Doroghazi JR, Metcalf WW (2014). "Descubrimiento de productos naturales de fosfonato y sus vías biosintéticas mediante genómica" . J. Ind. Microbiol. Biotechnol . 41 (2): 345– 356. doi : 10.1007/s10295-013-1375-2 . PMC 3946943. PMID 24271089 .  
  6. ↑ Leonard PG, Satani N, Maxwell D, Lin YH, Hammoudi N, Peng Z, Pisaneschi F, Link TM, Lee GR, Sun D, ​​Prasad BA, Di Francesco ME, Czako B, Asara JM, Wang YA, Bornmann W, DePinho RA, Muller FL (diciembre de 2016). "SF2312 es un inhibidor de fosfonato natural de la enolasa" . Nature Chemical Biology . 12 (12): 1053– 1058. doi : 10.1038/nchembio.2195 . PMC 5110371. PMID 27723749 .  
  7. ↑ Ramachandran, VS; Lowery, MS; Wise, T.; Polomark, GM (1993). "El papel de los fosfonatos en la hidratación del cemento Portland" . Materials and Structures . 26 (7): 425– 432. doi : 10.1007/BF02472943 . ISSN 0025-5432 . S2CID 97857221 .  
  8. ↑ Collier, Nicholas C.; Milestone, Neil B.; Travis, Karl P.; Gibb, Fergus.GF (2016). "El efecto de los retardadores orgánicos en el espesamiento y fraguado de la lechada durante el almacenamiento en pozos profundos de residuos radiactivos de alta actividad" . Progress in Nuclear Energy . 90 : 19–26 . Bibcode : 2016PNuE...90...19C . doi : 10.1016/j.pnucene.2016.02.021 . ISSN 0149-1970 . 
  9. ↑ Flatt, R.; Schober, I. (2012). «Superplastificantes y la reología del hormigón». Comprensión de la reología del hormigón . págs. 144–208 . doi : 10.1533/9780857095282.2.144 . ISBN  9780857090287.
  10. ↑ Carlson, Erin E.; Cravatt, Benjamin F. (2007). "Sondas quimioselectivas para el enriquecimiento y perfilado de metabolitos" . Nature Methods . 4 (5): 429– 435. doi : 10.1038/nmeth1038 . PMID 17417646 . 
  11. ↑ Wiemer, AJ; Hohl, RJ; Wiemer, DF (junio de 2009). "Las enzimas intermedias del metabolismo de los isoprenoides como dianas anticancerígenas". Agentes anticancerígenos en química medicinal . 9 (5): 526– 42. doi : 10.2174/187152009788451860 . PMID 19519294 . 
  12. ↑ Huang J, Su Z, Xu Y (noviembre de 2005). "La evolución de las vías de degradación de fosfonato microbiano". Journal of Molecular Evolution . 61 (5): 682– 90. Bibcode : 2005JMolE..61..682H . doi : 10.1007/s00239-004-0349-4 . PMID 16245012. S2CID 13414302 .  
  13. ↑ Nowack Bernd (2003). "Química ambiental de los fosfonatos". Water Research . 37 (11): 2533– 2546. Bibcode : 2003WatRe..37.2533N . doi : 10.1016/S0043-1354(03)00079-4 . PMID 12753831 . 

Lecturas adicionales

  • Newman RH, Tate KR (1980). "Caracterización del suelo mediante resonancia magnética nuclear de 31P ". Communications in Soil Science and Plant Analysis . 11 : 835–842 . doi : 10.1080/00103628009367083 .
  • Abhimanyu S. Paraskar y Arumugam Sudalai (2006). "Una nueva síntesis de α-aminofosfonatos de tres componentes de alto rendimiento mediada por Cu (OTf) 2 " (PDF) . Arkivoc (1838EP): 183– 9. Archivado desde el original (PDF) el 25 de noviembre de 2022 . Consultado el 15 de mayo de 2006 .
  • Singh R, Nolan SP (noviembre de 2005). "Síntesis de ésteres de fósforo por transesterificación mediada por carbenos N -heterocíclicos (NHC)". Chemical Communications (43): 5456–8 . doi : 10.1039/b509783e . PMID 16261245 .