ictericia neonatal

La ictericia neonatal , conocida clínicamente como hiperbilirrubinemia neonatal e icterus neonatorum, es la coloración amarillenta de la parte blanca de los ojos ( esclerótica ) y la piel de los recién nacidos causada por una concentración elevada de bilirrubina en la sangre ( hiperbilirrubinemia ). ^{[ 1 ]} Es una de las afecciones médicas más frecuentes en el período neonatal, que afecta aproximadamente al 60 % de los recién nacidos a término y al 80 % de los prematuros durante la primera semana de vida. ^{[ 2 ] [ 3 ]} A nivel mundial, más de 100 000 bebés prematuros tardíos y a término mueren cada año como consecuencia de la ictericia, especialmente en países de ingresos bajos y medios. ^{[ 4 ]}

La bilirrubina es un pigmento amarillo-anaranjado que se produce naturalmente durante la descomposición de los glóbulos rojos. Si bien la ictericia leve en los recién nacidos suele ser inofensiva y se resuelve espontáneamente, los niveles elevados de bilirrubina, si no se tratan, pueden atravesar la barrera hematoencefálica y causar daño neurológico permanente. Esta afección se conoce como kernicterus o encefalopatía bilirrubínica crónica (EBC). ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

La ictericia neonatal se ha descrito en la literatura médica durante siglos. La forma grave, a menudo mortal, conocida en latín como icterus gravis neonatorum , se reconoció mucho antes de que se comprendiera su causa. El descubrimiento de que la fototerapia podía tratar la ictericia se atribuye a una enfermera del Hospital General de Rochford, Inglaterra, en 1965, quien observó que los bebés expuestos a la luz solar presentaban menos ictericia. Esta observación condujo a la publicación histórica de Lucey et al. en la revista Pediatrics en 1968, que estableció la fototerapia como un tratamiento eficaz. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

En la mayoría de los casos, existe un trastorno fisiológico subyacente específico. ^{[ 1 ]} Con el cribado universal moderno de bilirrubina, la fototerapia y la exanguinotransfusión , la incidencia de complicaciones graves se ha reducido drásticamente. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

El síntoma principal es la coloración amarillenta de la parte blanca de los ojos y la piel en un recién nacido. ^{[ 1 ]} Otros síntomas pueden incluir somnolencia excesiva o dificultad para alimentarse. ^{[ 1 ]}

Dada la alta incidencia, se puede realizar un cribado de esta afección en bebés. Comúnmente, se utiliza un bilirrubinómetro transcutáneo (TcB) para evaluar inicialmente los niveles de bilirrubina. Es un dispositivo portátil, de mano y recargable. Al aplicar presión sobre la fotosonda, un tubo de xenón genera una luz estroboscópica, que atraviesa el tejido subcutáneo. La luz reflejada regresa a través del segundo haz de fibra óptica al módulo espectrofotométrico. La intensidad del color amarillo en esta luz, tras corregir la hemoglobina , se mide y se muestra instantáneamente. El TcB se correlaciona bien con los niveles de bilirrubina sérica, pero tiene limitaciones importantes: imprecisiones en individuos con diferentes pigmentos de melanina, falta de fiabilidad una vez iniciada la fototerapia y cuando el TcB > 15 mg/dL.

La detección universal de bilirrubina al nacer y dentro de las 48 horas posteriores al alta constituye una piedra angular para la prevención de la ictericia. En los nacidos después de las 35 semanas y con más de un día de vida, la TcB puede utilizarse como paso inicial. Un nivel de bilirrubina superior a 34 μmol/L (2 mg/dL) puede provocar una decoloración visible de la piel. ^{[ 1 ]} A medida que aumentan los niveles de bilirrubina, la ictericia sigue un patrón predecible de la cabeza a los pies: cara ~ 4-8 mg/dL, tronco/parte superior del tórax ~ 10 mg/dL, abdomen ~ 12 mg/dL y para palmas/plantas > 255 μmol/L (>15 mg/dL). ^{[ 1 ]} Sin embargo, surgen preocupaciones cuando los niveles de bilirrubina superan los 308 μmol/L (18 mg/dL) en un bebé que por lo demás está sano. No obstante, el valor de bilirrubina no puede ni debe interpretarse de forma aislada. Igualmente importantes son la edad del lactante en horas desde el parto y los nomogramas de bilirrubina específicos por hora. El análisis de ambos permite la estratificación del riesgo y orienta el momento del seguimiento. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]} Los valores estándar en recién nacidos son más altos que los valores séricos en adultos y deben interpretarse utilizando nomogramas específicos para la edad.

El diagnóstico formal se realiza midiendo el nivel de bilirrubina sérica en la sangre (BST) y fraccionando la bilirrubina en componentes indirectos ( no conjugados ) y directos ( conjugados ). ^{[ 2 ]} Las causas comunes que justifican una evaluación adicional son ictericia clínica dentro de las primeras 24 horas de vida, ictericia clínica que persiste más allá de los 14 días de vida, aumento rápido de la bilirrubina total, bilirrubina total elevada, bilirrubina directa/conjugada elevada o síntomas adicionales preocupantes.

La ictericia neonatal grave puede indicar la presencia de otras afecciones que contribuyen a la elevación de los niveles de bilirrubina, entre las cuales existe una amplia variedad de posibilidades. Estas deben detectarse o descartarse como parte del diagnóstico diferencial para prevenir el desarrollo de complicaciones. Se pueden agrupar en las siguientes categorías:

• Condiciones relacionadas con la bilirrubina no conjugada/indirecta
  • Condiciones fisiológicas
    • Ictericia fisiológica en recién nacidos
      • La ictericia fisiológica es un hallazgo esperado en prácticamente todos los recién nacidos, derivado del metabolismo normal de la bilirrubina neonatal.
        • Los recién nacidos tienen una mayor masa de glóbulos rojos y una vida útil más corta de los glóbulos rojos (~80 días frente a ~120 días en adultos), lo que aumenta la producción de bilirrubina. ^{[ 14 ] [ 15 ]}
        • El hígado neonatal tiene una actividad enzimática UGT inmadura, lo que reduce la capacidad de conjugar y eliminar la bilirrubina. ^{[ 1 ] [ 14 ]}
        • El intestino neonatal contiene menos bacterias, por lo que una mayor cantidad de bilirrubina conjugada es desconjugada por la enzima beta-glucuronidasa y reabsorbida, un proceso conocido como circulación enterohepática. ^{[ 1 ] [ 10 ]}
        • La bilirrubina puede atravesar la placenta del feto a la madre para su eliminación intrauterina; una vez nacido, el recién nacido debe depender completamente de su propia maquinaria metabólica inmadura. ^{[ 16 ]}
      • Generalmente aparece después de las primeras 24 horas de vida y alcanza su pico máximo entre los días 3 y 5 (o hasta el día 7 en lactantes de Asia Oriental), y se resuelve en dos semanas en lactantes a término. La bilirrubina sérica total (BST) generalmente no supera los 12 mg/dL, aunque pueden observarse niveles de hasta 17 mg/dL con múltiples factores de riesgo. ^{[ 1 ] [ 10 ] [ 14 ]}
      • Sigue dos fases funcionalmente distintas. Fase 1: Aumento rápido. En los recién nacidos a término, la bilirrubina total puede aumentar hasta 204 μmol/L (12 mg/dL) en aproximadamente 10 días; los recién nacidos prematuros pueden alcanzar los 255 μmol/L (15 mg/dL) en aproximadamente dos semanas. Fase 2: Disminución. La bilirrubina desciende hasta aproximadamente 34 μmol/L (2 mg/dL) en dos semanas, hasta alcanzar finalmente los valores de un adulto. Esta fase puede prolongarse más de un mes en los recién nacidos prematuros o en los alimentados exclusivamente con leche materna.
  • Condiciones patológicas
    • Hemolítico : destrucción de los glóbulos rojos (eritrocitos)
      • Causas intrínsecas de hemólisis: destrucción de los glóbulos rojos debido a anomalías en los mismos.
        • Condiciones de la membrana: forma anormal de los glóbulos rojos
          • Esferocitosis
          • Eliptocitosis hereditaria
        • Defecto en la síntesis de globina
          • Anemia drepanocítica
          • Alfa-talasemia , por ejemplo, enfermedad HbH
        • Condiciones enzimáticas
          • Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (también llamada deficiencia de G6PD)
          • Deficiencia de piruvato quinasa
          • Porfiria eritropoyética congénita (CEP, también llamada enfermedad de Günther; deficiencia de uroporfirinógeno III sintasa)
      • Causas extrínsecas de hemólisis: causas alternativas de la destrucción de los glóbulos rojos
        • Condiciones sistémicas
          • Septicemia
          • Malformación arteriovenosa
          • Policitemia
        • Hemorragia
          • Cefalohematoma
          • Hemorragia subgaleal
        • Aloinmunidad mediada por anticuerpos ( aloinmunidad ): La sangre del recién nacido o del cordón umbilical da una prueba de Coombs directa positiva , y la sangre materna da una prueba de Coombs indirecta positiva.
          • Enfermedad hemolítica del recién nacido (ABO) ^{[ 17 ]}
          • enfermedad Rh ^{[ 17 ]}
            • En el pasado fue una de las principales causas de ictericia hemolítica grave, pero ahora se ha eliminado prácticamente en los países desarrollados gracias a la tipificación sanguínea Rh materna de rutina y la administración profiláctica de inmunoglobulina Rho(D) ( RhoGAM ) a las 28 semanas de gestación, en el parto y en cualquier procedimiento invasivo en el que se produzca una transferencia de sangre feto-materna. ^{[ 10 ]}
          • Enfermedad hemolítica del recién nacido (anti-Kell)
          • Enfermedad hemolítica del recién nacido (anti-Rhc)
          • Otras incompatibilidades de grupo sanguíneo que causan enfermedad hemolítica del recién nacido
    • Causas no hemolíticas
      • Aumento de la circulación enterohepática
        • Ictericia por lactancia materna
          • La "ictericia por lactancia" (o "ictericia por falta de lactancia") se produce por una ingesta insuficiente de leche materna, ^{[ 18 ]} lo que resulta en cantidades inadecuadas de deposiciones para eliminar la bilirrubina del cuerpo. Esto conduce a un aumento de la circulación enterohepática , lo que resulta en una mayor reabsorción de bilirrubina en los intestinos. ^{[ 19 ]} Generalmente ocurre en la primera semana de vida, la mayoría de los casos pueden mejorarse con sesiones frecuentes de lactancia de duración suficiente para estimular una producción de leche adecuada. ^{[ 3 ]} El manejo se centra en aumentar la frecuencia de las tomas (al menos 8-10 tomas por día), optimizar el agarre y apoyar la producción de leche. Puede ser necesario complementar con fórmula si los niveles de bilirrubina continúan aumentando. ^{[ 10 ] [ 14 ]}
        • ictericia por leche materna
          • Los bebés amamantados presentan una mayor circulación enterohepática, posiblemente como resultado del aumento de los niveles del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la leche materna. ^{[ 20 ]} Además, la leche materna contiene glucuronidasa, que aumenta la desconjugación y la recirculación enterohepática de la bilirrubina. Algunas leches maternas contienen un metabolito de la progesterona llamado 3-alfa-20-beta pregnanediol . ^{[ 21 ]} Esta sustancia inhibe la acción de la enzima conjugadora limitante de la velocidad, la UGT. ^{[ 22 ]} Asimismo, una enzima presente en la leche materna, la lipoproteína lipasa, produce una mayor concentración de ácidos grasos libres no esterificados que inhiben la glucuroniltransferasa hepática, lo que a su vez conduce a una disminución de la conjugación y la posterior excreción de bilirrubina. ^{[ 23 ]}
          • La ictericia aparecerá después de los primeros 5 a 7 días y posiblemente persista durante varias semanas o meses. ^{[ 20 ] [ 22 ] [ 21 ] [ 23 ]} Esta ictericia de aparición tardía puede desarrollarse hasta en un tercio de los lactantes sanos alimentados con leche materna. ^{[ 14 ]} Una interrupción temporal de la lactancia materna durante 24 a 48 horas conduce a una rápida disminución de la bilirrubina, lo que confirma el diagnóstico. La lactancia materna puede y debe reanudarse rápidamente después.
        • Obstrucción gastrointestinal
          • Estenosis pilórica
          • enfermedad de Hirschsprung
          • Atresia intestinal
          • Íleo/tapón meconial
      • Causas conjugadas deterioradas
        • Síndrome de Crigler-Najjar
        • Síndrome de Gilbert
        • Hipotiroidismo
        • Precocidad
        • diabetes materna

• Condiciones de bilirrubina conjugada/directa
  • Causas hepáticas
    • Excreción deficiente
      • Síndrome de Dubin-Johnson
      • Síndrome del rotor
    • infecciones
      • Hepatitis A
      • Hepatitis B
      • Infecciones TORCH
    • Metabólico
      • Galactosemia
      • Deficiencia de alfa 1-antitripsina
      • Fibrosis quística
    • Otro
      • Drogas
        • Ceftriaxona
        • píldoras anticonceptivas orales
      • nutrición parenteral total
      • Idiopático
  • Causas posthepáticas
    • Colestasis : mala circulación de los ácidos biliares a través de las vías biliares.
      • Atresia biliar
      • Obstrucción del conducto biliar
      • Síndrome de Alagille
      • quiste del colédoco
      • Colestasis neonatal

El manejo depende del nivel de bilirrubina, la velocidad de aumento, la edad del recién nacido en horas, el tiempo transcurrido desde el nacimiento y la causa subyacente. Las medidas iniciales se centran en optimizar la frecuencia de la alimentación y asegurar una evacuación intestinal adecuada para reducir la circulación enterohepática. No se recomienda la administración de agua o dextrosa suplementaria, ya que reduce la producción de leche materna y puede causar hiponatremia. Se pueden usar supositorios de glicerina para promover la evacuación intestinal y aumentar la excreción de bilirrubina. Tres nomogramas guían la toma de decisiones clínicas: el nomograma de riesgo (estratificación del riesgo antes del alta), el nomograma de fototerapia y el nomograma de exanguinotransfusión.

Las guías de la AAP de 2022 establecen umbrales específicos para la edad gestacional para iniciar la fototerapia, basados ​​en la edad posnatal en horas, el nivel de bilirrubina sérica total y la presencia de factores de riesgo de neurotoxicidad. También indican que cualquier recién nacido con una bilirrubina sérica total superior a 359 μmol/L (21 mg/dL) debe recibir fototerapia. ^{[ 12 ]}

Fototerapia

Los bebés con ictericia neonatal pueden ser tratados con luz de color llamada fototerapia , luz azul-verde (longitud de onda 460–490 nm). La luz actúa convirtiendo la trans-bilirrubina no conjugada en la piel en el isómero cis-bilirrubina soluble en agua que puede ser excretado en la bilis y la orina, evitando el paso de conjugación hepática. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 24 ]} Con fototerapia intensiva, la BST debería disminuir en 1–2 mg/dL en 4–6 horas.

La fototerapia empleada no utiliza luz ultravioleta, sino una frecuencia específica de luz azul. La luz se puede aplicar con lámparas de techo, lo que implica cubrir los ojos del bebé, o con un dispositivo llamado biliblanket , que se coloca debajo de la ropa del bebé, cerca de su piel. ^{[ 10 ]}

El uso de la fototerapia se descubrió por primera vez, accidentalmente, en el Hospital Rochford en Essex, Inglaterra, cuando una enfermera, la hermana Jean Ward , notó que los bebés expuestos a la luz solar presentaban una ictericia reducida, y un patólogo, el Dr. Perryman, notó que un vial de sangre dejado al sol se había vuelto verde. Los Dres. Cremer, Richards y Dobbs recopilaron estas observaciones, ^{[ 8 ]} lo que condujo a un ensayo clínico aleatorizado histórico que se publicó en Pediatrics en 1968; la práctica tardó otros diez años en establecerse. ^{[ 10 ] [ 9 ]} La terapia de masaje podría ser útil como complemento de la fototerapia para reducir su duración. Sin embargo, no parece reducir la necesidad de fototerapia en el tratamiento de la ictericia neonatal. ^{[ 25 ]}

Estudios recientes de varios países muestran que la fototerapia puede realizarse de forma segura y eficaz en el domicilio familiar, y desde 2022 se recomienda la fototerapia domiciliaria como alternativa a la readmisión hospitalaria en las guías nacionales estadounidenses. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 12 ]} Sin embargo, se han publicado varios informes sobre la posible relación entre la fototerapia neonatal y el mayor riesgo de cáncer futuro. Una revisión sistemática reciente ha encontrado que puede existir una asociación estadísticamente significativa entre la fototerapia y diversos cánceres hematopoyéticos (especialmente la leucemia mieloide). ^{[ 28 ]}

Cuando se presenta en exceso de la capacidad de unión de la albúmina, la bilirrubina no conjugada representa un peligro, ya que puede atravesar la barrera hematoencefálica y depositarse en los ganglios basales y los núcleos del tronco encefálico, causando neurotoxicidad. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 30 ]}

Los primeros signos de encefalopatía bilirrubínica aguda (EBA) incluyen letargo, dificultad para alimentarse e hipotonía . A medida que la afección progresa, los lactantes pueden desarrollar llanto agudo, arqueamiento del cuello y la espalda ( opistótonos ), fiebre y convulsiones. El reconocimiento y tratamiento tempranos pueden revertir estos cambios. ^{[ 6 ] [ 14 ] [ 29 ]}

Si no se trata, la encefalopatía aguda puede evolucionar a kernicterus debido a una encefalopatía bronquial aguda no tratada o tratada de forma inadecuada, lo que provoca daño cerebral irreversible. Sin embargo, la Comisión Conjunta considera que el kernicterus es un evento centinela prevenible. El riesgo es poco frecuente en recién nacidos a término, incluso con niveles de bilirrubina de 25 mg/dL, pero es considerablemente mayor en recién nacidos prematuros con una barrera hematoencefálica menos segura y niveles de albúmina más bajos.

En raras ocasiones, si se realiza fototerapia en presencia de disfunción hepática con niveles elevados de bilirrubina directa, puede desarrollarse el síndrome del bebé bronceado . Se trata de una complicación inofensiva y autolimitada, pero estéticamente desagradable, en la que la piel, el suero y la orina adquieren una coloración marrón grisácea oscura. Esto subraya la importancia de evaluar las fracciones de bilirrubina antes de iniciar la fototerapia.

La penicilamina se estudió en la década de 1970 en casos de hiperbilirrubinemia debida a enfermedad hemolítica ABO . ^{[ 30 ]} Si bien la mesoporfirina IX de estaño puede disminuir la bilirrubina, no se recomienda su uso en bebés. ^{[ 30 ]} Estudios preclínicos han analizado la minociclina para ayudar a prevenir la neurotoxicidad . ^{[ 30 ]} El clofibrato puede disminuir la duración de la fototerapia. ^{[ 30 ]} Sin embargo, la evidencia disponible hasta 2012 es insuficiente para recomendar su uso. ^{[ 31 ]}

• La Academia Estadounidense de Pediatría ha publicado directrices para el manejo de esta enfermedad, las cuales pueden obtenerse de forma gratuita.
• El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE, por sus siglas en inglés) ha publicado directrices para el reconocimiento y el tratamiento de la ictericia neonatal en el Reino Unido .