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Mutación sin sentido

En genética , una mutación sin sentido es una mutación puntual en una secuencia de ADN que resulta en un codón de terminación prematura en el ARNm transcrito y conduce a una pro...

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En genética , una mutación sin sentido es una mutación puntual en una secuencia de ADN que resulta en un codón de terminación prematura en el ARNm transcrito y conduce a una proteína truncada, incompleta y posiblemente no funcional . [ 1 ] Las mutaciones sin sentido no siempre son dañinas; [ 2 ] el efecto funcional de una mutación sin sentido depende de muchos aspectos, como la ubicación del codón de terminación dentro del ADN codificante . [ 2 ] Por ejemplo, el efecto de una mutación sin sentido depende de la proximidad de la mutación al codón de terminación original y del grado en que se ven afectados los subdominios funcionales de la proteína. [ 3 ] Como las mutaciones sin sentido conducen a la terminación prematura de las cadenas polipeptídicas , también se denominan mutaciones de terminación de cadena. [ 4 ]

Las mutaciones de sentido erróneo se diferencian de las mutaciones sin sentido porque son mutaciones puntuales que presentan un cambio de un solo nucleótido para causar la sustitución de un aminoácido diferente . Una mutación sin sentido también se diferencia de una mutación sin codón de parada , que es una mutación puntual que elimina un codón de parada. Alrededor del 10 % de los pacientes que padecen enfermedades genéticas tienen mutaciones sin sentido. [ 5 ] Algunas de las enfermedades que pueden causar estas mutaciones son la distrofia muscular de Duchenne (DMD), la fibrosis quística (FQ), [ 6 ] la atrofia muscular espinal (AME), cánceres , enfermedades metabólicas y trastornos neurológicos. [ 5 ] [ 7 ] La tasa de mutaciones sin sentido es variable de un gen a otro y de un tejido a otro, pero el silenciamiento génico ocurre en todos los pacientes con una mutación sin sentido. [ 5 ]

Ejemplo sencillo

ADN : 5′—ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA—3′ 3′—TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT—5′ ARNm : 5′—AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA—3′ Proteína: N— Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop —C

El ejemplo anterior comienza con una secuencia de ADN 5' de 24 nucleótidos (8 codones tripletes) y su cadena complementaria, que se muestra a continuación. La siguiente fila resalta la cadena de ARNm 5' , generada mediante transcripción . Finalmente, la última fila muestra qué aminoácidos se traducen a partir de cada codón , siendo el octavo y último codón el codón de parada . Los codones correspondientes al cuarto aminoácido, la arginina (Arg), están resaltados porque sufrirán una mutación sin sentido en la siguiente figura de este ejemplo.

ADN : 5′—ATG ACT CAC T GA GCG CGA AGC TGA—3′ 3′—TAC TGA GTG A CT CGC GCT TCG ACT—5′ ARNm : 5′—AUG ACU CAC U GA GCG CGU AGC UGA—3′ Proteína: N— Met Thr His Stop —C

Ahora bien, supongamos que se introduce una mutación sin sentido en el cuarto codón de la secuencia de ADN 5′ (CGA), lo que provoca que la citosina sea reemplazada por timina , resultando en TGA en la secuencia de ADN 5′ y ACT en la cadena complementaria. Dado que ACT se transcribe como UGA, se traduce como un codón de parada. Esto hace que los codones restantes del ARNm no se traduzcan en proteína, ya que el codón de parada se alcanza prematuramente durante la traducción. Esto puede dar lugar a una proteína truncada ( es decir , abreviada), que con frecuencia carece de la funcionalidad de la proteína normal, no mutante. [ 1 ]

Posibles resultados

Perjudicial

Los resultados perjudiciales representan la mayoría de las mutaciones sin sentido y son el resultado más común que se observa de forma natural. Las mutaciones sin sentido perjudiciales disminuyen la aptitud general y el éxito reproductivo del organismo . [ 8 ] Por ejemplo, una mutación sin sentido que ocurre en un gen que codifica una proteína puede causar defectos estructurales o funcionales en la proteína que alteran la biología celular. Dependiendo de la importancia de las funciones de esta proteína, esta alteración podría ser perjudicial para la aptitud y la supervivencia de ese organismo. [ 8 ]

Neutral

Cuando una mutación sin sentido es neutra, no produce beneficios ni perjuicios. Esto ocurre cuando los efectos de la mutación pasan desapercibidos. En otras palabras, esto significa que la mutación no afecta positiva ni negativamente al organismo. Debido a que este efecto pasa desapercibido, existe una escasez de publicaciones que describan dichas mutaciones. Un ejemplo de este tipo de mutación sin sentido es aquella que ocurre justo antes del codón de parada original de la proteína en cuestión. [ 8 ] Dado que esta mutación se produjo tan cerca del final de la cadena proteica, el impacto de este cambio podría no ser tan significativo. Esto sugeriría que el aminoácido mutado no tuvo un gran impacto en la estructura o función general de la proteína ni del organismo en su conjunto. Este escenario es raro, pero posible. [ 8 ]

Beneficioso

Las mutaciones sin sentido beneficiosas se consideran los resultados más raros de las mutaciones sin sentido posibles. Estas mutaciones aumentan la aptitud general y el éxito reproductivo de un organismo, en contraposición a los efectos de una mutación deletérea. [ 2 ] [ 8 ] Debido a que una mutación sin sentido introduce un codón de parada prematuro dentro de una secuencia de ADN, es extremadamente improbable que este escenario beneficie al organismo. [ 1 ] Un ejemplo de esto ocurriría con una mutación sin sentido que afecta a una proteína disfuncional que libera toxinas . El codón de parada que introduce esta mutación impediría que esta proteína disfuncional realizara correctamente su función. Al impedir que esta proteína funcione a plena potencia, se libera menos toxina y mejora la aptitud del organismo. Este tipo de situaciones con mutaciones sin sentido ocurren con mucha menos frecuencia que los resultados deletéreos. [ 8 ]

Supresión de mutaciones sin sentido

En la imagen de la izquierda se muestra un diagrama de la traducción normal sin mutación. Los círculos azules representan los péptidos ya traducidos, mientras que los círculos grises representan los péptidos que se traducirán a continuación. En el centro se muestra un diagrama de una mutación sin sentido en la que el codón UUG se traduce al codón de parada UAG. Este codón de parada recluta un factor de liberación, finalizando la traducción. A la derecha se muestra un diagrama del mecanismo de supresión del ARNt, en el que tanto el codón como el ARNt están mutados, lo que resulta en la supresión del ARNt. El ARNt de tirosina mutado posee el anticodón AUC, que reconoce el codón de parada UAG, continuando así la traducción de la proteína. [ 9 ]

Degradación del ARNm mediada por codones de terminación prematura

A pesar de la tendencia esperada de que los codones de terminación prematura produzcan polipéptidos acortados, en realidad la formación de proteínas truncadas no ocurre con frecuencia in vivo . Muchos organismos, incluidos los humanos y especies inferiores como la levadura , emplean una vía de degradación de ARNm mediada por mutaciones sin sentido , que degrada los ARNm que contienen mutaciones sin sentido antes de que puedan traducirse en polipéptidos no funcionales.

Supresión de ARNt

Debido a que las mutaciones sin sentido dan como resultado un ARNm alterado con un codón de parada prematuro, una forma de suprimir el daño causado a la función de la proteína final es alterar el ARNt que lee el ARNm. Estos ARNt se denominan ARNt supresores . Si el codón de parada es UAG, cualquier otro ARNt de aminoácido podría alterarse de su anticodón original a AUC para que reconozca el codón UAG en su lugar. Esto dará como resultado que la proteína no se trunque, pero aún puede tener un aminoácido alterado. Estas mutaciones de ARNt supresores solo son posibles si la célula tiene más de un ARNt que lea un codón particular; de lo contrario, la mutación mataría a la célula. Los únicos codones de parada son UAG, UAA y UGA. Los supresores UAG y UAA leen sus respectivos codones de parada en lugar de su codón original, pero los supresores UAA también leen UAG debido al apareamiento de bases tambaleante . Los supresores UGA son muy raros. Otro obstáculo que superar en esta técnica es el hecho de que los codones de parada también son reconocidos por factores de liberación , por lo que el ARNt aún necesita competir con estos factores para que la traducción continúe. Debido a esto, la supresión suele tener una eficacia de solo entre el 10 % y el 40 %. Estas mutaciones supresoras del ARNt también afectan a codones de parada que no son mutaciones, lo que provoca que algunas proteínas sean mucho más largas de lo que deberían ser. Solo las bacterias y los eucariotas inferiores pueden sobrevivir con estas mutaciones; las células de mamíferos e insectos mueren como resultado de una mutación supresora. [ 4 ]

Por razones históricas, los tres codones de parada recibieron nombres (véase Codones de parada ): UAG se denomina codón ámbar, UAA se denomina codón ocre y UGA se denomina codón ópalo. [ 10 ]

Mutaciones sin sentido comunes asociadas a enfermedades

Selección de mutaciones notables, ordenadas en una tabla estándar del código genético de aminoácidos . [ 11 ] Las mutaciones sin sentido están marcadas con flechas rojas.

Las mutaciones sin sentido comprenden alrededor del 20 % de las sustituciones de un solo nucleótido dentro de las secuencias codificantes de proteínas que dan lugar a enfermedades humanas. [ 12 ] La patología mediada por mutaciones sin sentido a menudo se atribuye a cantidades reducidas de proteína de longitud completa, porque solo entre el 5 % y el 25 % de los transcritos que poseen mutaciones sin sentido no sufren degradación mediada por mutaciones sin sentido (NMD). [ 13 ] [ 12 ] La traducción del ARNm restante que contiene mutaciones sin sentido puede generar variantes de proteínas abreviadas con efectos tóxicos. [ 14 ]

Veintitrés sustituciones de nucleótidos de un solo punto diferentes son capaces de convertir un codón sin parada en un codón de parada, con las mutaciones CGA⟶{\displaystyle \longrightarrow }TGA y CAG⟶{\displaystyle \longrightarrow }TAG es la sustitución más común relacionada con enfermedades caracterizada en la Base de Datos de Mutaciones de Genes Humanos (HGMD). [ 12 ] Debido a las diferentes frecuencias de sustitución para cada nucleótido, las proporciones de los tres codones de parada generados por mutaciones sin sentido que inducen enfermedades difieren de las distribuciones de codones de parada en variantes genéticas no patológicas. [ 12 ] Cabe destacar que el codón TAG está sobrerrepresentado, mientras que los codones TGA y TAA están infrarrepresentados en las mutaciones sin sentido relacionadas con enfermedades. [ 12 ]

La eficiencia de terminación de la traducción está influenciada por la secuencia específica del codón de parada en el ARNm, siendo la secuencia UAA la que produce la mayor terminación. [ 15 ] Las secuencias que rodean al codón de parada también afectan la eficiencia de terminación. [ 15 ] En consecuencia, la patología subyacente de las enfermedades causadas por mutaciones sin sentido depende en última instancia de la identidad del gen mutado y de la ubicación específica de la mutación.

Algunos ejemplos de enfermedades inducidas por mutaciones sin sentido son:

Las mutaciones sin sentido en otros genes también pueden provocar la disfunción de varios sistemas de tejidos u órganos:

SMAD8

SMAD8 es el octavo homólogo de la familia de genes ENDOGLIN y participa en la señalización entre TGF-β/BMP . Se ha identificado que nuevas mutaciones sin sentido en SMAD8 están asociadas con hipertensión arterial pulmonar. [ 16 ] El sistema pulmonar depende de SMAD1, SMAD5 y SMAD8 para regular la función vascular pulmonar. La regulación negativa y la pérdida de señales que normalmente opera SMAD8 contribuyeron a la patogénesis en la hipertensión arterial pulmonar. [ 16 ] Se encontró que el gen ALK1 , parte de la familia de señalización TGF-β, había mutado y también regulaba negativamente el gen SMAD8 en pacientes con hipertensión arterial pulmonar. [ 16 ] Los mutantes de SMAD8 no fueron fosforilados por ALK1, lo que interrumpió las interacciones con SMAD4 que normalmente permitirían la señalización en organismos de tipo silvestre . [ 16 ]

LGR4

LGR4 se une a las R-spondinas para activar la vía de señalización Wnt . [ 17 ] La señalización Wnt regula la masa ósea y la diferenciación de osteoblastos y es importante para el desarrollo de huesos, corazón y músculo. [ 17 ] Una mutación sin sentido de LGR4 en una población sana se ha relacionado con una baja densidad de masa ósea y síntomas de osteoporosis . Los ratones mutantes de LGR4 mostraron que la baja masa ósea observada no se debe a la pérdida ósea relacionada con la edad. [ 17 ] Las mutaciones en LGR4 se han asociado con linajes familiares con antecedentes médicos de trastornos óseos raros. [ 17 ] Los ratones de tipo salvaje que carecen de LGR4 también mostraron una diferenciación osteoblástica retardada durante el desarrollo, lo que demuestra el importante papel de LGR4 en la regulación y el desarrollo de la masa ósea. [ 17 ]

Terapias dirigidas a enfermedades causadas por mutaciones sin sentido

Las terapias para enfermedades causadas por mutaciones sin sentido intentan reproducir la función del tipo silvestre disminuyendo la eficacia de NMD, facilitando la lectura del codón de parada prematuro durante la traducción o editando la mutación genómica sin sentido. [ 18 ]

Se están explorando oligonucleótidos antisentido para suprimir la expresión de proteínas NMD y de terminación de la traducción en modelos animales de enfermedades inducidas por mutaciones sin sentido. [ 18 ] [ 19 ] Otras terapias de ARN en investigación incluyen ARNt supresores sintéticos que permiten a los ribosomas insertar un aminoácido, en lugar de iniciar la terminación de la cadena, al encontrar codones de parada prematuros. [ 18 ]

Se han utilizado sustituciones de un solo nucleótido basadas en CRISPR-Cas9 para generar codones de aminoácidos a partir de codones de parada, logrando una tasa de éxito de edición del 10% en cultivos celulares. [ 20 ]

La lectura completa se ha logrado utilizando fármacos de molécula pequeña como aminoglucósidos y negamicina. [ 18 ] Un oxadiazol , ataluren (anteriormente PTC124), facilita la lectura selectiva completa de codones de parada aberrantes, lo que lo convierte en una posible terapia contra la enfermedad inducida por mutaciones sin sentido. [ 21 ] Ataluren, vendido bajo el nombre comercial Translarna, es actualmente un tratamiento aprobado para la distrofia muscular de Duchenne en el Espacio Económico Europeo y Brasil . [ 22 ] [ 23 ] Sin embargo, los ensayos de fase III de Ataluren como terapia para la fibrosis quística no han logrado alcanzar sus objetivos primarios. [ 24 ] [ 25 ]

Véase también

  1. 1 2 3 Sharma, Jyoti; Keeling, Kim M.; Rowe, Steven M. (2020-08-15). "Enfoques farmacológicos para el tratamiento de mutaciones sin sentido en la fibrosis quística" . European Journal of Medicinal Chemistry . 200 112436. doi : 10.1016/j.ejmech.2020.112436 . PMC 7384597. PMID 32512483 .  
  2. 1 2 3 Potapova, Nadezhda A. (2022-05-01). " Mutaciones sin sentido en eucariotas" . Bioquímica (Moscú) . 87 (5): 400– 412. doi : 10.1134/S0006297922050029 . ISSN 1608-3040 . PMID 35790376. S2CID 248793651 .   
  3. ^ Balasubramanian, Suganthi; Fu, Yao; Pawashé, Mayur; McGillivray, Patrick; Jin, Mike; Liu, Jeremy; Karczewski, Konrad J.; MacArthur, Daniel G.; Gerstein, Mark (29 de agosto de 2017). "Uso de ALoFT para determinar el impacto de supuestas variantes de pérdida de función en genes codificadores de proteínas" . Comunicaciones de la naturaleza . 8 (1): 382. Código Bib : 2017NatCo...8..382B . doi : 10.1038/s41467-017-00443-5 . PMC 5575292 . PMID 28851873 .  
  4. 1 2 Clark, David P.; Pazdernik, Nanette J.; McGehee, Michelle R. (2019), "Mutaciones y reparación" , Biología molecular , Elsevier, págs. 832–879 , doi : 10.1016/b978-0-12-813288-3.00026-4 , ISBN  9780128132883, S2CID 239340633 , consultado el 2022-12-02 
  5. 1 2 3 "Corrección de mutaciones sin sentido en enfermedades humanas: un enfoque para la medicina dirigida | WorldCat.org" . www.worldcat.org . Consultado el 2 de diciembre de 2022 .
  6. ↑ Guimbellot, Jennifer; Sharma, Jyoti; Rowe, Steven M. (noviembre de 2017). "Hacia una terapia inclusiva con moduladores de CFTR: progreso y desafíos" . Pediatric Pulmonology . 52 (Supl. 48): S4– S14 . doi : 10.1002/ppul.23773 . PMC 6208153. PMID 28881097 .  
  7. ↑ Benhabiles, Hana; Jia, Jieshuang; Lejeune, Fabrice (2016-01-01), "Cap. 2. Patologías susceptibles de ser objetivo de terapias de mutación sin sentido" , en Benhabiles, Hana; Jia, Jieshuang; Lejeune, Fabrice (eds.), Corrección de mutaciones sin sentido en enfermedades humanas , Boston: Academic Press, pp. 77–105 , ISBN  978-0-12-804468-1, consultado el 2 de diciembre de 2022
  8. 1 2 3 4 5 6 "Mutación sin sentido: definición, ejemplo y resultados" . Diccionario de biología . 26 de agosto de 2018. Consultado el 2 de diciembre de 2022 .
  9. ↑ Murgola, Emanuel J. (diciembre de 1985). "ARNt, SUPRESIÓN Y EL CÓDIGO" . Annual Review of Genetics . 19 (1): 57–80 . doi : 10.1146/annurev.ge.19.120185.000421 . ISSN 0066-4197 . PMID 2417544 .  
  10. ↑ Edgar B (octubre de 2004). " El genoma del bacteriófago T4: una excavación arqueológica" . Genetics . 168 (2): 575– 582. doi : 10.1093/genetics/168.2.575 . PMC 1448817. PMID 15514035 .  
  11. ↑ Las referencias para la imagen se encuentran en la página de Wikimedia Commons en: Commons:File:Notable mutations.svg#References .
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  • Fundación para la mutación sin sentido , que apoya a pacientes con mutaciones sin sentido en todos los genes.