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Profármaco

Un profármaco es un medicamento o compuesto farmacológicamente inactivo que, tras su ingesta , se metaboliza (es decir, se convierte dentro del organismo) en un fármaco farmacol...

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Un profármaco es un medicamento o compuesto farmacológicamente inactivo que, tras su ingesta , se metaboliza (es decir, se convierte dentro del organismo) en un fármaco farmacológicamente activo . [ 1 ] [ 2 ] En lugar de administrar un fármaco directamente, se puede utilizar un profármaco correspondiente para mejorar la forma en que el fármaco se absorbe, distribuye, metaboliza y excreta ( ADME ). [ 3 ] [ 4 ]

Los profármacos suelen diseñarse para mejorar la biodisponibilidad cuando un fármaco se absorbe mal en el tracto gastrointestinal . [ 2 ] Un profármaco puede utilizarse para mejorar la selectividad con la que el fármaco interactúa con células o procesos que no son su objetivo previsto. Esto reduce los efectos adversos o no deseados de un fármaco, lo cual es especialmente importante en tratamientos como la quimioterapia , que puede tener efectos secundarios graves e indeseables.

Definición de la IUPAC

Compuesto que sufre una biotransformación antes de exhibir efectos farmacológicos .

Nota 1 : Modificado de la referencia [ 5 ]

Nota 2 : Los profármacos pueden considerarse, por lo tanto, fármacos que contienen grupos protectores especializados no tóxicos utilizados de manera transitoria para alterar o eliminar propiedades indeseables en la molécula original. [ 6 ]

Historia

Muchos extractos de hierbas utilizados históricamente en medicina contienen glucósidos (derivados de azúcares) del agente activo, que se hidrolizan en los intestinos para liberar la aglicona activa y más biodisponible . Por ejemplo, la salicina es un β-D-glucopiranósido que es escindido por esterasas para liberar ácido salicílico . La aspirina (ácido acetilsalicílico), sintetizada por primera vez por Felix Hoffmann en Bayer en 1897, es un profármaco sintético del ácido salicílico. [ 7 ] [ 8 ] Sin embargo, en otros casos, como la codeína y la morfina , el fármaco administrado se activa enzimáticamente para formar derivados de azúcares ( glucurónidos de morfina ) que son más activos que el compuesto original. [ 2 ]

El primer fármaco antimicrobiano sintético, la arsphenamina , descubierto en 1909 por Sahachiro Hata en el laboratorio de Paul Ehrlich , no es tóxico para las bacterias hasta que el organismo lo transforma en su forma activa. Del mismo modo, el prontosil , el primer fármaco sulfa (descubierto por Gerhard Domagk en 1932), debe ser hidrolizado en el organismo para liberar la molécula activa, la sulfanilamida . Desde entonces, se han identificado muchos otros ejemplos.

La terfenadina , el primer antihistamínico no sedante , tuvo que ser retirada del mercado debido al pequeño riesgo de un efecto secundario grave. Sin embargo, se descubrió que la terfenadina era un profármaco de la molécula activa, la fexofenadina , que no conlleva los mismos riesgos que el compuesto original. Por lo tanto, la fexofenadina pudo comercializarse como un sustituto seguro del fármaco original.

La loratadina , otro antihistamínico no sedante, es el profármaco de la desloratadina , responsable en gran medida de los efectos antihistamínicos del compuesto original. Sin embargo, en este caso, el compuesto original no presenta los efectos secundarios asociados a la terfenadina, por lo que tanto la loratadina como su metabolito activo , la desloratadina, se comercializan actualmente. [ 9 ]

Profármacos aprobados

Aproximadamente el 10% de todos los medicamentos comercializados en el mundo pueden considerarse profármacos. Desde 2008, la FDA ha aprobado al menos 30 profármacos . [ 1 ] Siete profármacos fueron aprobados en 2015 y seis en 2017. Ejemplos de profármacos aprobados posteriormente son dabigatrán etexilato (aprobado en 2010), gabapentina enacarbil (2011), sofosbuvir (2013), fosfato de tedizolid (2014), isavuconazonio (2015), aripiprazol lauroxilo (2015), selexipag (2015), latanoprosteno bunod (2017), benzhidrocodona (2018), tozinamerán (2020) , serdexmetilfenidato (2021) y benzgalantamina (2024).

Clasificación

Los profármacos se pueden clasificar en dos tipos principales, [ 10 ] según cómo el cuerpo convierte el profármaco en la forma final del fármaco activo:

  • Los profármacos de tipo I se bioactivan dentro de las células (intracelularmente). Ejemplos de ello son los análogos de nucleósidos antivirales que deben fosforilarse y las estatinas para reducir los lípidos.
  • Los profármacos de tipo II se bioactivan fuera de las células (extracelularmente), especialmente en los fluidos digestivos o en el sistema circulatorio , particularmente en la sangre . Ejemplos de profármacos de tipo II son la salicina (descrita anteriormente) y ciertos profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos, genes o virus, utilizados en quimioterapia o inmunoterapia .

Ambos tipos principales pueden subdividirse en subtipos, según factores como (Tipo I) si la ubicación de la bioactivación intracelular es también el sitio de acción terapéutica, o (Tipo 2) si la bioactivación se produce o no en los fluidos gastrointestinales o en el sistema circulatorio.

Subtipos

Los profármacos de tipo IA incluyen muchos agentes antimicrobianos y quimioterápicos (por ejemplo, 5-fluorouracilo). Los agentes de tipo IB dependen de enzimas metabólicas, especialmente en las células hepáticas, para bioactivar los profármacos intracelularmente y convertirlos en fármacos activos. Los profármacos de tipo II se bioactivan extracelularmente, ya sea en el medio de los fluidos gastrointestinales (tipo IIA), dentro de la circulación sistémica y/u otros compartimentos de fluidos extracelulares (tipo IIB), o cerca de los tejidos/células diana terapéuticas (tipo IIC), dependiendo de enzimas comunes como esterasas y fosfatasas o enzimas dirigidas a la diana.

Es importante destacar que los profármacos pueden pertenecer a múltiples subtipos (es decir, de tipo mixto). Un profármaco de tipo mixto es aquel que se bioactiva en múltiples sitios, ya sea en pasos paralelos o secuenciales. Por ejemplo, un profármaco que se bioactiva simultáneamente en las células diana y los tejidos metabólicos podría designarse como un profármaco de "tipo IA/IB" (por ejemplo, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y algunos agentes quimioterapéuticos; obsérvese el símbolo "/" aplicado aquí). Cuando un profármaco se bioactiva secuencialmente, por ejemplo, inicialmente en los fluidos gastrointestinales y luego sistémicamente dentro de las células diana, se designa como un profármaco de "tipo IIA-IA" (por ejemplo, tenofovir disoproxilo ; obsérvese el símbolo "-" aplicado aquí). Muchas terapias con profármacos enzimáticos dirigidos por anticuerpos, virus y genes ( ADEPT , VDEPT , GDEPT ) y fármacos propuestos unidos a nanopartículas o nanotransportadores pueden considerarse profármacos secuenciales de tipo mixto. Para diferenciar estos dos subtipos, se utiliza el símbolo guion " - " para designar e indicar los pasos secuenciales de bioactivación, y tiene como objetivo distinguirlo del símbolo barra inclinada " / " utilizado para los profármacos de tipo mixto paralelo. [ 11 ] [ 12 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Rautio J, Meanwell NA, Di L, Hageman MJ (agosto de 2018). "El papel cada vez más importante de los profármacos en el diseño y desarrollo de fármacos contemporáneos". Nature Reviews. Drug Discovery . 17 (8): 559– 587. doi : 10.1038/nrd.2018.46 . PMID 29700501 . S2CID 19489166 .  
  2. 1 2 3 Hacker M, Messer WS, Bachmann KA (2009). «Capítulo 10.5: Eliminación (Metabolismo y excreción)» . Farmacología: Principios y práctica . Academic Press. págs. 216–217 . ISBN  978-0080919225.
  3. ↑ Malhotra B, Gandelman K, Sachse R, Wood N, Michel MC (2009). "El diseño y desarrollo de fesoterodina como profármaco de 5-hidroximetil tolterodina (5-HMT), el metabolito activo de la tolterodina". Current Medicinal Chemistry . 16 (33): 4481– 4489. doi : 10.2174/092986709789712835 . PMID 19835561 . 
  4. ↑ Stella VJ, Charman WN, Naringrekar VH (mayo de 1985). "Profármacos. ¿Tienen ventajas en la práctica clínica?". Drugs . 29 ( 5): 455– 473. doi : 10.2165/00003495-198529050-00002 . PMID 3891303. S2CID 195692168 .  
  5. ↑ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindberg P, Mitscher LA (1998). "Glosario de términos utilizados en química medicinal (Recomendaciones de la IUPAC 1998)" . Pure and Applied Chemistry . 70 (5): 1129– 1143. doi : 10.1351/pac199870051129 .
  6. ↑ Vert M, Doi Y, Hellwich KH, Hess M, Hodge P, Kubisa P, Rinaudo M, Schué F (2012). "Terminología para polímeros biorelacionados y aplicaciones (Recomendaciones de la IUPAC 2012)" (PDF) . Pure and Applied Chemistry . 84 (2): 377– 410. doi : 10.1351/PAC-REC-10-12-04 . S2CID 98107080. Archivado del original (PDF) el 19 de marzo de 2015. Recuperado el 29 de julio de 2013 . 
  7. ↑ Sneader W (2000). " El descubrimiento de la aspirina: una reevaluación" . BMJ . 321 (7276): 1591– 1594. doi : 10.1136/bmj.321.7276.1591 . PMC 1119266. PMID 11124191 .  
  8. ↑ Schrör K (2009). Ácido acetilsalicílico . Wiley. ISBN 978-3527321094.
  9. ↑ Grupo de Farmacéuticos de Información sobre Medicamentos del Reino Unido. Nuevos medicamentos en el mercado: Desloratadina. Archivado el 11 de octubre de 2007 en Wayback Machine (junio de 2001).
  10. 1 2 Wu KM (octubre de 2009). " Una nueva clasificación de profármacos: perspectivas regulatorias" . Pharmaceuticals . 2 (3): 77– 81. doi : 10.3390/ph2030077 . PMC 3978533. PMID 27713225 .  
  11. 1 2 Wu KM, Farrelly JG (julio de 2007). "Perspectivas regulatorias del desarrollo de profármacos de tipo II y manejo de la toxicidad dependiente del tiempo: análisis farmacológico/toxicológico no clínico y el papel de la toxicología comparada" . Toxicology . 236 ( 1–2 ): 1–6 . Bibcode : 2007Toxgy.236....1W . doi : 10.1016/j.tox.2007.04.005 . PMID 17507137 . ; Tabla 1
  12. ↑ Wu KM (octubre de 2009). " Una nueva clasificación de profármacos: perspectivas regulatorias" . Pharmaceuticals . 2 (3): 77– 81. doi : 10.3390/ph2030077 . PMC 3978533. PMID 27713225 .  ; Tabla 1
  • Número especial sobre profármacos: del diseño a las aplicaciones.