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Articulo de referencia

Melatonina como medicamento y suplemento

La melatonina es una hormona natural producida en el cerebro que también se utiliza como suplemento dietético y medicamento . [ 12 ] [ 15 ] Como hormona, la melatonina es libera...

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La melatonina es una hormona natural producida en el cerebro que también se utiliza como suplemento dietético y medicamento . [ 12 ] [ 15 ] Como hormona, la melatonina es liberada por la glándula pineal y participa en los ciclos de sueño-vigilia . [ 12 ] [ 15 ] Como suplemento y medicamento, se usa a menudo para el tratamiento a corto plazo de trastornos del sueño, como los causados ​​por el desfase horario o el trabajo por turnos , y generalmente se toma por vía oral . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

Los efectos secundarios de los suplementos de melatonina son mínimos a dosis bajas y por períodos cortos (los estudios informaron que los efectos secundarios ocurrieron aproximadamente igual tanto para la melatonina como para el placebo). [ 12 ] [ 19 ] Los efectos secundarios de la melatonina son raros, pero pueden ocurrir en 1 a 10 pacientes de cada 1000. [ 19 ] [ 11 ] Pueden incluir somnolencia , dolores de cabeza , náuseas , diarrea , sueños anormales , irritabilidad , inquietud , insomnio , ansiedad , migraña , letargo , hiperactividad , mareos , hipertensión , dolor abdominal , acidez estomacal , úlceras bucales , sequedad bucal , hiperbilirrubinemia , dermatitis , sudoración nocturna , prurito , erupción cutánea , piel seca , dolor en las extremidades, síntomas de la menopausia , dolor de pecho , glucosuria (azúcar en la orina), proteinuria (proteína en la orina), pruebas de función hepática anormales, aumento de peso , cambios de humor , agresividad y somnolencia después de despertar. [ 11 ] [ 20 ] [ 19 ] [ 21 ] [ 22 ] No se recomienda su uso durante el embarazo o la lactancia ni para personas con enfermedad hepática . [ 18 ] [ 22 ]

La melatonina actúa como agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2 , los objetivos biológicos de la melatonina endógena . [ 23 ] Se cree que activa estos receptores en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo en el cerebro para regular el reloj circadiano y los ciclos de sueño-vigilia. [ 23 ] La melatonina de liberación inmediata tiene una vida media de eliminación corta de aproximadamente 20 a 50  minutos. [ 24 ] [ 12 ] [ 13 ] La melatonina de liberación prolongada utilizada como medicamento tiene una vida media de 3,5 a 4  horas. [ 14 ] [ 11 ]

La melatonina fue descubierta en 1958. [ 12 ] Se vende sin receta en Canadá y Estados Unidos; [ 19 ] [ 21 ] en el Reino Unido, es un medicamento que requiere receta médica . [ 18 ] En Australia y la Unión Europea, está indicada para la dificultad para dormir en personas mayores de 54 años. [ 25 ] [ 11 ] Slenyto es un medicamento de melatonina de liberación prolongada que se usa en la UE para tratar el insomnio en niños y adolescentes con trastorno del espectro autista , trastornos neurogenéticos o TDAH . [ 20 ] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) trata la melatonina como un suplemento dietético y, como tal, no la ha aprobado para ningún uso médico. [ 19 ] Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en 2007. [ 11 ] Además de la melatonina, ciertos agonistas sintéticos del receptor de melatonina como ramelteón , tasimelteón y agomelatina también se utilizan en medicina. [ 26 ] [ 27 ] En 2023, fue el 164.º medicamento más comúnmente recetado en los Estados Unidos, con más de 3 millones de recetas. [ 28 ] [ 29 ] 

Usos médicos

Insomnio

Una formulación farmacéutica de liberación prolongada de melatonina está aprobada bajo la marca Circadin para el tratamiento del insomnio en ciertos entornos, como en personas mayores de 55 años. [ 14 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Está aprobada en la Unión Europea , Israel , Australia y países de Asia y otras partes del mundo, pero no en los Estados Unidos (donde alcanzó la fase 3 de ensayos clínicos pero no fue aprobada). [ 31 ] [ 32 ] El medicamento ha estado autorizado desde 2007. [ 31 ] [ 32 ] Slenyto es un medicamento de melatonina de liberación prolongada utilizado en la Unión Europea para tratar el insomnio en niños y adolescentes con trastorno del espectro autista , trastornos neurogenéticos o TDAH . [ 33 ] 

La Guía Europea sobre el Insomnio de 2023 recomendó el uso de melatonina de liberación prolongada para el tratamiento del insomnio en personas de 55 años o más durante un máximo de 3  meses. [ 34 ] Desaconsejó el uso de melatonina de liberación rápida o de venta libre para el tratamiento del insomnio. [ 34 ] Estas recomendaciones se basaron en varios metaanálisis publicados en 2022 y 2023. [ 34 ]

Las guías de práctica clínica de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño de 2017 desaconsejaron el uso de melatonina en el tratamiento del insomnio debido a su escasa eficacia y a la muy baja calidad de la evidencia . [ 35 ] [ 36 ]

Trastornos del sueño relacionados con el ritmo circadiano

La melatonina puede ser útil en el tratamiento del síndrome de fase de sueño retrasada . [ 12 ]

Se sabe que la melatonina reduce el desfase horario , especialmente en los viajes hacia el este. Sin embargo, si no se toma en el momento adecuado, puede retrasar la adaptación. [ 37 ]

La melatonina parece tener un uso limitado contra los problemas de sueño de las personas que trabajan por turnos . [ 38 ] La evidencia preliminar sugiere que aumenta la duración del tiempo que las personas pueden dormir. [ 38 ]

Los metaanálisis, publicados entre 2005 y 2017, parecen mostrar resultados diferentes sobre si la melatonina es efectiva para los trastornos del sueño del ritmo circadiano o no. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] Algunos encontraron que era efectiva, [ 39 ] [ 40 ] [ 42 ] mientras que otros no encontraron evidencia de efectividad. [ 41 ] Los metaanálisis de melatonina para el síndrome de fase de sueño retrasada que encontraron que era efectiva han informado que mejora el tiempo para el inicio del sueño en aproximadamente 40  minutos (0,67  horas) y adelanta el inicio de la secreción endógena de melatonina en aproximadamente 1,2  horas (72  minutos). [ 40 ] [ 42 ] Un metaanálisis encontró que la melatonina era notablemente más efectiva para mejorar la latencia del inicio del sueño en personas con síndrome de fase de sueño retrasada que en personas con insomnio (mejora de 39  minutos frente a 7  minutos, respectivamente). [ 42 ] Un metaanálisis encontró que la melatonina probablemente era efectiva para el síndrome de jet lag . [ 43 ]

Las dosis bajas de melatonina pueden ser más ventajosas que las dosis altas en el tratamiento de los trastornos del ciclo del sueño. [ 44 ]

trastorno de conducta del sueño REM

La melatonina es una alternativa más segura que el clonazepam en el tratamiento del trastorno de conducta del sueño REM , una afección asociada con sinucleinopatías como la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy . [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] Sin embargo, el clonazepam podría ser más efectivo. [ 48 ] En cualquier caso, la calidad de la evidencia para ambos tratamientos es muy baja y no está claro si alguno es definitivamente efectivo. [ 48 ]

Demencia

Una revisión Cochrane de 2020 no encontró evidencia de que la melatonina ayudara con los problemas de sueño en personas con demencia moderada a grave debido a la enfermedad de Alzheimer . [ 49 ] Una revisión de 2019 encontró que, si bien la melatonina puede mejorar el sueño en casos de deterioro cognitivo mínimo , después del inicio de la enfermedad de Alzheimer tiene poco o ningún efecto. [ 50 ] Sin embargo, la melatonina puede ayudar con el síndrome del ocaso (mayor confusión e inquietud nocturna) en personas con demencia. [ 51 ]

Formularios disponibles

Un frasco de comprimidos de melatonina. La melatonina también está disponible en fórmulas de liberación prolongada y líquida.

Una formulación oral de liberación prolongada de 2  mg de melatonina, vendida bajo la marca Circadin, está aprobada para su uso en la Unión Europea para el tratamiento a corto plazo del insomnio en personas de 55 años o más. [ 14 ] [ 30 ] [ 11 ]

La melatonina también está disponible como suplemento dietético de venta libre en muchos países. Se presenta en formulaciones de liberación inmediata y, con menos frecuencia, de liberación prolongada. El compuesto se encuentra disponible en suplementos en dosis que van desde 0,3  mg hasta 10  mg o más. También es posible comprar melatonina en polvo cruda por peso. [ 52 ] Las formulaciones de liberación inmediata de melatonina hacen que los niveles sanguíneos de melatonina alcancen su pico máximo en aproximadamente una hora. La hormona se puede administrar por vía oral, en cápsulas, gomitas, comprimidos, películas orales o en forma líquida. [ 53 ] También está disponible para uso sublingual o en parches transdérmicos . [ 54 ] Existen varios productos de melatonina para inhalación con una amplia gama de dosis, pero su seguridad aún debe evaluarse. [ 53 ]

La Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM) afirma que el contenido de melatonina en los suplementos no regulados (sin la marca de verificación de la USP ) puede diferir ampliamente de la cantidad declarada; un estudio encontró que el contenido de melatonina oscilaba entre la mitad y cuatro veces la dosis indicada. [ 55 ]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones para el uso de melatonina incluyen reacciones de hipersensibilidad, entre otras. [ 11 ] No se recomienda en personas con enfermedades autoinmunes debido a la falta de datos en estos individuos. [ 11 ] La melatonina farmacéutica de liberación prolongada (Circadin) contiene lactosa y no debe usarse en personas con deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa . [ 11 ] El uso de melatonina tampoco se recomienda en mujeres embarazadas o en período de lactancia ni en personas con enfermedad hepática . [ 18 ] [ 22 ]

Efectos adversos

La melatonina parece causar muy pocos efectos secundarios según las pruebas realizadas a corto plazo, hasta tres meses, en dosis bajas. Dos revisiones sistemáticas no encontraron efectos adversos de la melatonina exógena en varios ensayos clínicos, y los ensayos comparativos encontraron que los efectos adversos dolores de cabeza, mareos, náuseas y somnolencia se informaron de manera similar tanto para la melatonina como para el placebo . [ 56 ] [ 57 ] La melatonina de liberación prolongada es segura para uso a largo plazo de hasta 12 meses. [ 14 ] Aunque no se recomienda para uso a largo plazo más allá de este, [ 58 ] la melatonina en dosis bajas es generalmente más segura y una mejor alternativa que muchos somníferos con receta y de venta libre si se debe usar un medicamento para dormir durante un período prolongado. Las dosis bajas de melatonina suelen ser suficientes para producir un efecto hipnótico en la mayoría de las personas. Las dosis más altas no parecen resultar en un efecto más fuerte, sino que parecen causar somnolencia durante un período de tiempo más prolongado. [ 59 ]

Existe evidencia emergente de que el momento de la ingesta de melatonina exógena en relación con las comidas también es un factor importante. [ 60 ] Específicamente, tomar melatonina exógena poco después de una comida se correlaciona con una tolerancia a la glucosa alterada. Por lo tanto, Rubio-Sastre y sus colegas recomiendan esperar al menos 2 horas después de la última comida antes de tomar un suplemento de melatonina. [ 61 ]

La melatonina puede causar náuseas , somnolencia al día siguiente e irritabilidad. [ 62 ] En los trastornos autoinmunes , la evidencia es contradictoria sobre si la suplementación con melatonina puede mejorar o exacerbar los síntomas debido a la inmunomodulación . [ 63 ] [ 64 ]

La melatonina puede disminuir los niveles de la hormona foliculoestimulante . [ 65 ] Los efectos de la melatonina en la reproducción humana aún no están claros. [ 66 ]

Algunos usuarios de suplementos de melatonina informan un aumento en los sueños vívidos . Dosis extremadamente altas de melatonina aumentaron el tiempo de sueño REM y la actividad onírica tanto en personas con narcolepsia como sin ella . [ 67 ]

El mayor uso de melatonina en el siglo XXI ha incrementado significativamente los informes de sobredosis de melatonina, las llamadas a los centros de control de intoxicaciones y las visitas a urgencias relacionadas en niños. El número de niños que ingirieron accidentalmente suplementos de melatonina en EE. UU. aumentó un 530 % entre 2012 y 2021. Más de 4000 casos de ingesta requirieron hospitalización y 287 niños necesitaron cuidados intensivos. La Academia Estadounidense de Medicina del Sueño afirma que hay poca evidencia de que la suplementación con melatonina sea eficaz para tratar el insomnio en niños sanos. [ 55 ]

Sobredosis

La melatonina parece ser relativamente segura en caso de sobredosis . [ 11 ] Se ha administrado en dosis diarias de hasta 300  mg sin causar reacciones adversas clínicamente significativas en la literatura. [ 11 ] Sin embargo, se informó que dosis de 200 a 1200  mg diarios causaron problemas de sueño y emocionales. [ 68 ] [ 69 ] El efecto adverso más comúnmente reportado de la sobredosis de melatonina es la somnolencia . [ 11 ] Tras una sobredosis de melatonina, se puede esperar somnolencia y el compuesto debería eliminarse en 12  horas. [ 11 ] No se necesita ningún tratamiento especial para la sobredosis de melatonina. [ 11 ]

Interacciones

La melatonina se metaboliza principalmente por las enzimas CYP1A . Por lo tanto, los inhibidores e inductores de las enzimas CYP1A, como CYP1A2 , pueden modificar el metabolismo y la exposición a la melatonina. [ 11 ] Por ejemplo, el inhibidor de CYP1A2 y CYP2C19, fluvoxamina, aumenta los niveles máximos de melatonina 12 veces y la exposición total 17 veces, por lo que esta combinación debe evitarse. [ 11 ] Los inductores de CYP1A2, como el tabaquismo , la carbamazepina y la rifampicina , pueden reducir la exposición a la melatonina debido a la inducción de CYP1A2. [ 11 ]

En quienes toman warfarina , algunas evidencias sugieren que puede existir una interacción potenciadora, aumentando el efecto anticoagulante de la warfarina y el riesgo de hemorragia. [ 70 ]

Farmacología

Farmacodinámica

La melatonina actúa como agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2 , los objetivos biológicos de la melatonina endógena . [ 23 ] La melatonina endógena se secreta normalmente desde la glándula pineal del cerebro. [ 23 ] Se cree que la melatonina activa los receptores de melatonina en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo para regular el reloj circadiano y los ciclos de sueño-vigilia. [ 23 ] Cuando se usa varias horas antes de dormir según la curva de respuesta de fase para la melatonina en humanos, pequeñas cantidades (0,3 mg [ 71 ] ) de melatonina adelantan el reloj circadiano, promoviendo así un inicio del sueño más temprano y un despertar matutino. [ 72 ] 

La producción normal de melatonina es aproximadamente 30  μg (0,03  mg) por día/noche. [ 73 ] En adultos en zonas templadas, el inicio de la secreción de melatonina es alrededor de las 21:00 a 22:00  h, el pico es alrededor de las 02:00 a 04:00  h, y el final es alrededor de las 07:00 a 09:00  h. [ 44 ] Hay una marcada variabilidad (por ejemplo, 10 veces) en la secreción y los niveles de melatonina entre individuos. [ 74 ] [ 73 ] Los niveles de melatonina pueden disminuir con la edad. [ 44 ] [ 75 ] Se ha demostrado que dosis de melatonina incluso superiores a 300  μg (0,3  mg) producen niveles suprafisiológicos de melatonina. [ 76 ] Las dosis habituales de melatonina exógena de 1 a 12  mg producen concentraciones circulantes de melatonina que son de 10 a 100  veces superiores a los niveles máximos endógenos, que permanecen elevados durante 4 a 8  horas. [ 9 ] [ 10 ] Los niveles de melatonina con Circadin, un fármaco farmacéutico de liberación controlada aprobado de 4 mg , también son suprafisiológicos. [ 77 ] Los estudios clínicos han encontrado que la melatonina tiene la máxima eficacia y los menores efectos secundarios con una dosis nocturna de 0,3 mg. [ 76 ] [ 78 ] [ 79 ] En personas mayores, esta dosis produjo picos de melatonina similares en magnitud y duración a los que ocurren en personas jóvenes sanas. [ 76 ] 

Se ha observado que los niveles suprafisiológicos de melatonina desensibilizan e internalizan de forma rápida y robusta los receptores de melatonina, mientras que las concentraciones fisiológicas muestran efectos reducidos o incluso nulos en este sentido. [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] Esto podría resultar en que las dosis suprafisiológicas de melatonina sean contraproducentes y menos efectivas que las dosis bajas o fisiológicas. [ 80 ]

Farmacocinética

Absorción

La biodisponibilidad oral de la melatonina varía entre el 2,5 % y el 50 %. [ 9 ] [ 10 ] En un estudio, la biodisponibilidad de la melatonina varió entre el 10 % y el 56 % entre diferentes individuos, con un promedio del 33 %. [ 9 ] Una revisión sistemática encontró que la biodisponibilidad de la melatonina era aproximadamente del 15 %, con un rango entre estudios del 9 % al 33 %. [ 8 ]

La melatonina se absorbe y distribuye rápidamente , alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a los 60  minutos de su administración, y luego se elimina . [ 9 ] Una dosis única de 0,5  mg de melatonina alcanzó niveles máximos de melatonina que oscilaron entre 2 y 395  nmol/L en diferentes individuos. [ 9 ]

Distribución

La unión de la melatonina a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 60%. [ 11 ] [ 10 ] Se une principalmente a la albúmina , la α 1 -glicoproteína ácida y la lipoproteína de alta densidad . [ 11 ]

Las proteínas de transporte de membrana que mueven la melatonina a través de una membrana incluyen, pero no se limitan a, los transportadores de glucosa , incluido GLUT1 , y los transportadores de oligopéptidos impulsados ​​por protones PEPT1 y PEPT2 . [ 83 ] [ 84 ]

Metabolismo

La melatonina se metaboliza en el hígado por la enzima citocromo P450 CYP1A2 a 6-hidroximelatonina . Los metabolitos se conjugan con ácido sulfúrico o ácido glucurónico para su excreción en la orina . Algunos de los metabolitos formados por la reacción de la melatonina con un radical libre incluyen la 3-hidroximelatonina cíclica , la N1-acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK) y la N1-acetil-5-metoxiquinuramina (AMK). [ 83 ] [ 84 ]

Eliminación

En humanos, el 90% de la melatonina exógena administrada por vía oral se elimina en un solo paso por el hígado, una pequeña cantidad se excreta en la orina y otra pequeña cantidad se encuentra en la saliva. [ 16 ] La melatonina se excreta en la orina entre un 2 y un 5% como fármaco inalterado. [ 9 ] [ 11 ]

La melatonina tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 20 a 60 minutos. [ 24 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ] La vida media de la melatonina de liberación prolongada (Circadin) es de 3,5 a 4  horas. [ 14 ] [ 11 ]

Química

La melatonina, también conocida como N -acetil-5-metoxitriptamina, es una triptamina sustituida y un derivado de la serotonina (5-hidroxitriptamina). Está estructuralmente relacionada con la N-acetilserotonina (normelatonina; N -acetil-5-hidroxitriptamina), que es el intermediario químico entre la serotonina y la melatonina en el organismo. Los agonistas sintéticos de los receptores de melatonina utilizados en medicina, como ramelteón , tasimelteón , agomelatina y piromelatina (aún en ensayos clínicos), son análogos de la melatonina.

Síntesis

Se ha descrito la síntesis química de la melatonina. [ 5 ]

Historia

La primera patente para su uso en trastornos del ritmo circadiano fue otorgada en 1987 a Roger V. Short y Stuart Armstrong en la Universidad de Monash , [ 85 ] y la primera patente para su uso como ayuda para dormir en dosis bajas fue otorgada a Richard Wurtman en el MIT en 1995. [ 86 ] Casi al mismo tiempo, la hormona recibió mucha atención mediática como posible tratamiento para muchas enfermedades. [ 87 ] El New England Journal of Medicine editorializó en 2000: "Con estas recientes observaciones cuidadosas y precisas en personas ciegas, el verdadero potencial de la melatonina se está haciendo evidente, y la importancia del momento del tratamiento se está haciendo clara". [ 88 ]

Fue aprobado para uso médico en la Unión Europea en 2007. [ 11 ]

Sociedad y cultura

La melatonina es clasificada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como un suplemento dietético y se vende sin receta tanto en los Estados Unidos como en Canadá. [ 16 ] Las regulaciones de la FDA que se aplican a los medicamentos no se aplican a la melatonina, [ 89 ] aunque la FDA ha encontrado falsas las afirmaciones de que cura el cáncer. [ 90 ] Como la melatonina puede causar daño en combinación con ciertos medicamentos o en el caso de ciertos trastornos, se debe consultar a un médico o farmacéutico antes de tomar la decisión de tomar melatonina. [ 37 ] En muchos países, la melatonina se reconoce como una neurohormona y no se puede vender sin receta. [ 91 ] Según Harriet Hall , se aconseja precaución, ya que el control de calidad es un problema documentado, particularmente con respecto a las discrepancias entre la dosis real y la indicada en la etiqueta. [ 92 ] : 30 Para empeorar las cosas, en un estudio, 8 de 31 productos estaban contaminados con el neurotransmisor serotonina . [ 93 ] [ 94 ]

Anteriormente, la melatonina se obtenía del tejido pineal animal (por ejemplo, bovino). Ahora es sintética, lo que limita los riesgos de contaminación y de transmisión de material infeccioso. [ 89 ] [ 95 ]

La melatonina es el remedio para dormir de venta libre más popular en los Estados Unidos, con ventas que superaron los 400 millones de dólares en 2017. [ 96 ] En 2022, fue el 217.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 1  millón de recetas. [ 97 ] [ 29 ]

En mayo de 2011, se vendían bebidas y refrigerios que contenían melatonina en supermercados, tiendas de conveniencia y clubes. [ 98 ] La FDA consideró si estos productos alimenticios podían seguir vendiéndose con la etiqueta de "suplementos dietéticos". El 13 de enero de 2010, emitió una carta de advertencia a Innovative Beverage, creadores de varios de estos productos, indicando que la melatonina, si bien es legal como suplemento dietético, no está aprobada como aditivo alimentario . [ 99 ] Bebida Beverage Company recibió una carta de advertencia en 2015 por vender una bebida que contenía melatonina. [ 100 ]

Investigación

Algunas investigaciones respaldan un efecto antidepresivo y ansiolítico de la melatonina. [ 101 ] [ 102 ] También se ha utilizado para ayudar en el tratamiento de episodios maníacos en el trastorno bipolar , aunque la evidencia de su eficacia aún es inconsistente. [ 103 ]

Otros estudios han demostrado que la melatonina puede ayudar a reducir algunos tipos de dolores de cabeza, dolor epigástrico y acidez estomacal . [ 104 ] [ 105 ] [ 106 ] También se han realizado estudios para probar la efectividad de la melatonina en relación con la epilepsia , la dismenorrea , el delirio y el tinnitus , pero se ha encontrado poco o ningún beneficio. [ 107 ] [ 108 ] [ 109 ] [ 110 ] La melatonina también se ha probado como tratamiento para el cáncer, pero el Instituto Nacional del Cáncer no encontró evidencia suficiente. Sin embargo, investigaciones posteriores encontraron que mejora ligeramente la supervivencia de los pacientes y alivia los efectos secundarios relacionados con la quimioterapia. [ 111 ] [ 112 ] [ 54 ] [ 113 ]

Se ha descubierto que la melatonina posee efectos antiinflamatorios. [ 114 ] Se ha observado que reduce los niveles de varias citocinas proinflamatorias en estudios clínicos , con efectos de gran magnitud . [ 114 ] La melatonina podría ser útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios . [ 114 ]

Referencias

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